Митохондрии являются динамическими органеллами с возможностью предохранителя и делением ( деление ), образуя постоянно меняются трубчатые сети в большинстве эукариотических клеток. Эта митохондриальная динамика, впервые наблюдаемая более ста лет назад [1] , важна для здоровья клетки, а дефекты в динамике приводят к генетическим нарушениям . Благодаря слиянию митохондрии могут преодолеть опасные последствия генетической неисправности. [2] Процесс митохондриального слияния включает в себя множество белков, которые помогают клетке на протяжении серии событий, формирующих этот процесс.
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/9/90/HeLa_mtGFP.tif/lossy-page1-440px-HeLa_mtGFP.tif.jpg)
Обзор процесса
Когда клетки испытывают метаболический стресс или стресс от окружающей среды , слияние и деление митохондрий работают для поддержания функциональных митохондрий. Увеличение активности слияния приводит к удлинению митохондрий, тогда как увеличение активности деления приводит к фрагментации митохондрий. [3] Компоненты этого процесса могут влиять на запрограммированную гибель клеток и приводить к нейродегенеративным нарушениям, таким как болезнь Паркинсона . Такая гибель клеток может быть вызвана сбоями в процессе слияния или деления. [4]
Формы митохондрий в клетках постоянно меняются за счет комбинации деления, слияния и подвижности. В частности, слияние помогает в изменении стресса путем интеграции содержимого слегка поврежденных митохондрий в качестве формы комплементации. Обеспечивая генетическую комплементацию , слияние митохондрий позволяет двум митохондриальным геномам с разными дефектами в одной органелле индивидуально кодировать то, чего не хватает другому. При этом эти митохондриальные геномы генерируют все необходимые компоненты для функциональной митохондрии. [2]
С делением митохондрий
Комбинированные эффекты непрерывного слияния и деления приводят к возникновению митохондриальных сетей. Механизмы слияния и деления митохондрий регулируются протеолизом и посттрансляционными модификациями. Действия деления, слияния и подвижности вызывают постоянное изменение формы этих связанных с двойной мембраной субклеточных органелл, которые мы знаем как митохондрии.
Изменения баланса между скоростью деления и слияния митохондрий напрямую влияют на широкий диапазон длин митохондрий, который можно наблюдать в разных типах клеток. Было показано, что быстрое деление и слияние митохондрий в культивируемых фибробластах способствует перераспределению митохондриального зеленого флуоресцентного белка (GFP) от одной митохондрии ко всем другим митохондриям. Этот процесс может происходить в ячейке в течение всего часа. [4]
Значение деления и слияния митохондрий различно для непролиферирующих нейронов, которые не могут выжить без деления митохондрий. Такие непролиферирующие нейроны вызывают у человека два заболевания, известных как доминантная атрофия зрительного нерва и болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2А, которые оба вызваны дефектами слияния. Хотя важность этих процессов очевидна, все еще неясно, почему деление и слияние митохондрий необходимы для непролиферирующих клеток.
Регулирование
Были идентифицированы многие генные продукты, которые контролируют слияние митохондрий, и их можно свести к трем основным группам, которые также контролируют деление митохондрий. Эти группы белков включают митофузины, OPA1 / Mgm1 и Drp1 / Dnm1 . Все эти молекулы являются белками, гидролизующими GTP ( GTPases ), которые принадлежат к семейству динаминов . Митохондриальная динамика в разных клетках понимается по тому, как эти белки регулируют и связываются друг с другом. [2] Эти ГТФазы, контролирующие слияние митохондрий, хорошо сохраняются у млекопитающих, мух и дрожжей. Медиаторы слияния митохондрий различаются между внешней и внутренней мембранами митохондрий. Специфические заякоренные в мембране члены семейства динаминов опосредуют слияние между внешними мембранами митохондрий, известными как Mfn1 и Mfn2 . Эти два белка представляют собой митофузин, содержащийся в организме человека, который может изменять морфологию пораженных митохондрий в условиях чрезмерной экспрессии. Однако один член семейства динаминов, известный как OPA1 у млекопитающих, обеспечивает слияние между внутренними мембранами митохондрий. Эти регулирующие белки митохондриального слияния зависят от организма; следовательно, у дрозофилы (дрозофилы) и дрожжей этот процесс контролируется митохондриальной трансмембранной GTPase, Fzo. У дрозофилы Fzo обнаруживается в постмейотических сперматидах, и дисфункция этого белка приводит к мужскому бесплодию. Однако делеция Fzo1 у почкующихся дрожжей приводит к уменьшению сферических митохондрий из-за отсутствия митохондриальной ДНК (мтДНК).
Апоптоз
Баланс между слиянием и делением митохондрий в клетках диктуется повышающей и понижающей регуляцией митофузинов, OPA1 / Mgm1 и Drp1 / Dnm1. Апоптоз , или запрограммированная смерть клеток , начинается с распада митохондрий на более мелкие части. Этот процесс является результатом повышающей регуляции Drp1 / Dnm1 и понижающей регуляции митофузинов. Позже в цикле апоптоза происходит изменение активности OPA1 / Mgm1 внутри внутренней митохондриальной мембраны. Роль белка OPA1 заключается в защите клеток от апоптоза путем ингибирования высвобождения цитохрома c . Как только этот белок изменяется, происходит изменение структуры крист, высвобождение цитохрома с и активация деструктивных ферментов каспазы. Эти результирующие изменения указывают на то, что структура внутренней митохондриальной мембраны связана с регуляторными путями, влияющими на жизнь и смерть клетки. OPA1 играет как генетическую, так и молекулярную роль в слиянии митохондрий и ремоделировании крист во время апоптоза. [5] OPA1 существует в двух формах; первая из них растворима и находится в межмембранном пространстве, а вторая в виде единой внутренней мембранной формы работает вместе, реструктурируя и формируя кристы во время и после апоптоза. OPA1 блокирует внутримитохондриальное перераспределение цитохрома c, которое вызывает ремоделирование крист. OPA1 защищает клетки с митохондриальной дисфункцией из-за дефицита Mfn, вдвойне для тех, у кого отсутствуют Mfn1 и Mfn2, но он играет большую роль в клетках с дефицитом только Mfn1, чем с дефицитом Mfn2. Следовательно, поддерживается, что функция OPA1 зависит от количества Mfn1, присутствующего в клетке, чтобы способствовать удлинению митохондрий. [6]
У млекопитающих
Оба белка, Mfn1 и Mfn2, могут действовать вместе или по отдельности во время слияния митохондрий. Mfn1 и Mfn2 на 81% похожи друг на друга и примерно на 51% похожи на белок Fzo дрозофилы . Опубликованные результаты исследования по определению влияния слияния на структуру митохондрий показали, что при наблюдении клетки с дефицитом Mfn демонстрировали либо удлиненные клетки (большинство), либо маленькие сферические клетки.
Белок Mfn имеет три различных метода действия: гомотипные олигомеры Mfn1, гомотипические олигомеры Mfn2 и гетеротипные олигомеры Mfn1-Mfn2. Было высказано предположение, что тип клетки определяет метод действия, но еще предстоит сделать вывод, выполняют ли Mfn1 и Mfn2 одну и ту же функцию в процессе или они являются отдельными. Клетки, в которых отсутствует этот белок, подвержены серьезным клеточным дефектам, таким как плохой рост клеток, неоднородность потенциала митохондриальной мембраны и снижение клеточного дыхания . [7]
Слияние митохондрий играет важную роль в процессе эмбрионального развития , как показано с помощью белков Mfn1 и Mfn2. Использование Mfn1 и Mfn2 нокаут- мышей, которые умирают в утробе матери в середине беременности из - за плацентарной недостаточности, митохондриальная слияние было показано , не является существенным для выживания клеток в пробирке, но необходимы для эмбрионального развития и выживаемости клеток на протяжении более поздних стадиях развития. Mfn1 Mfn2 мышей с двойным нокаутом, которые умирают еще раньше в развитии, отличались от мышей с «одиночным» нокаутом. Фибробласты мышиных эмбрионов (MEF) произошли от мышей с двойным нокаутом, которые выживают в культуре даже при полном отсутствии слияния, но части их митохондрий демонстрируют уменьшенное количество копий митохондриальной ДНК ( мтДНК ) и теряют мембранный потенциал. Эта серия событий вызывает проблемы с синтезом аденозинтрифосфата (АТФ).
Семейство митохондриального слияния внутренней / внешней мембраны (MMF)
Семейство митохондриального слияния внутренней / внешней мембраны (MMF) ( TC # 9.B.25 ) - это семейство белков, которые играют роль в событиях слияния митохондрий. Это семейство принадлежит к большему суперсемейству митохондриальных носителей (MC) . Динамический характер митохондрий имеет решающее значение для функционирования. Чен и Чан (2010) обсудили молекулярные основы митохондриального слияния, его защитную роль в нейродегенерации и важность для клеточной функции. [8] Митофузины млекопитающих Mfn1 и Mfn2, GTPases, локализованные на внешней мембране, опосредуют слияние внешней мембраны. OPA1, GTPase, связанная с внутренней мембраной, опосредует последующее слияние внутренней мембраны. Мутации в Mfn2 или OPA1 вызывают нейродегенеративные заболевания. Слияние митохондрий позволяет смешивать содержимое митохондриальной популяции, тем самым предотвращая безвозвратную потерю основных компонентов. Клетки с пониженным слиянием митохондрий обнаруживают субпопуляцию митохондрий, в которой отсутствуют нуклеоиды мтДНК. Такие дефекты мтДНК приводят к митохондриям с дефицитом дыхания, а их накопление в нейронах приводит к нарушению роста клеточных процессов и, как следствие, к нейродегенерации.
Члены семьи
Репрезентативный список белков, принадлежащих к семейству MMF, доступен в базе данных классификации транспортеров .
- 9.B.25.1.1 - Комплекс слияния внутренней и внешней мембран митохондрий, Fzo / Mgm1 / Ugo1. Только белок Ugo1 является членом суперсемейства MC.
- 9.B.25.2.1 - Комплекс слияния митохондриальных мембран млекопитающих, комплекс митофузин 1 (Mfn1) / Mfn2 / белок оптической атрофии 1 (OPA1). Это подсемейство включает митофузины 1 и 2.
Митофузины: Mfn1 и Mfn2
Mfn1 и Mfn2 ( КИ # 9.B.25.2.1 ; Q8IWA4 и O95140 , соответственно), в клетки млекопитающих необходимы для слияния митохондрий, Mfn1 и Mfn2 обладают функциональными различиями. Например, образование связанных структур in vitro происходит легче, когда митохондрии изолированы от клеток, сверхэкспрессирующих Mfn1, чем Mfn2. [9] Кроме того, было показано, что Mfn2 специфически связывается с Bax и Bak (семейство Bcl-2, TC # 1.A.21 ), что приводит к изменению активности Mfn2, что указывает на то, что митофузины обладают уникальными функциональными характеристиками. Липидные дыры могут открываться на противоположных бислоях в качестве промежуточных продуктов, а слияние в сердечных миоцитах сочетается с дестабилизацией внешней митохондриальной мембраны, что условно используется во время перехода митохондриальной проницаемости. [10]
Мутации в Mfn2 (но не в Mfn1) приводят к неврологическому расстройству, синдрому Шарко-Мари-Тута . Эти мутации могут дополняться образованием гетероолигомеров Mfn1 – Mfn2 CMT2A, но не гомоолигомеров Mfn2 + –Mfn2 CMT2A . [11] Это указывает на то, что внутри гетероолигомерного комплекса Mfn1-Mfn2 каждая молекула функционально отличается. Это предполагает, что контроль уровней экспрессии каждого белка, вероятно, представляет собой самую основную форму регуляции для изменения митохондриальной динамики в тканях млекопитающих. В самом деле, уровни экспрессии Mfn1 и Mfn2 варьируются в зависимости от типа клетки или ткани, как и морфология митохондрий. [12]
Гибридные митохондриальные белки дрожжей
В дрожжах три белка необходимы для слияния митохондрий. Fzo1 ( P38297 ) и Mgm1 ( P32266 ) представляют собой консервативные гуанозинтрифосфатазы, которые находятся на внешней и внутренней мембранах соответственно. На каждой мембране эти консервативные белки необходимы для различных этапов связывания мембран и смешения липидов. Третий важный компонент - это Ugo1, белок внешней мембраны с областью, гомологичной, но отдаленно связанной с областью семейства митохондриальных носителей (MC). Hoppins et al. , 2009 показали, что Ugo1 является модифицированным членом этого семейства, содержащим три трансмембранных домена и существующим как димер, структура, которая является критической для функции слияния Ugo1. [13] Их анализ Ugo1 показывает, что он необходим для слияния как внешней, так и внутренней мембраны после прикрепления мембраны, указывая тем самым, что он действует на стадии смешения липидов слияния. Эта роль отличается от слитых белков, связанных с динамином, и, таким образом, демонстрирует, что на каждой мембране одного слитого белка недостаточно для управления этапом смешения липидов. Вместо этого на этом этапе требуется более сложная сборка белков. Образование поры плавления еще не продемонстрировано. [13] [14] Белок Ugo1 является членом суперсемейства MC .
Смотрите также
- Деление митохондрий
- Митохондриальные носители
- MFN1
- MFN2
- OPA1
- DNM1
- База данных классификации транспортеров
Рекомендации
- ^ Льюис, Маргарет (1915). «Митохондрии (и другие цитопламические структуры) в тканевых культурах» (PDF) . Американский журнал анатомии . 17 (3): 339–401. DOI : 10.1002 / aja.1000170304 .
- ^ а б в Хейлз, Карен Г. (2010). «Слияние и деление митохондрий» . Природное образование . 3 (9): 12 . Проверено 23 ноября 2014 года .
- ^ Чан, округ Колумбия (2006). «Митохондриальное слияние и деление у млекопитающих» (PDF) . Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 22 : 79–99. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.22.010305.104638 . PMID 16704336 .
- ^ а б Юл, Ричард Дж. (31 августа 2012 г.). «Митохондриальное деление, слияние и стресс» . Научный журнал . 337 (6098): 1062–1065. Bibcode : 2012Sci ... 337.1062Y . DOI : 10.1126 / science.1219855 . PMC 4762028 . PMID 22936770 .
- ^ Frezza, C; Циполат, S; Мартинс; де Брито, О; Micaroni, M; Бензноусенко, Г.В. Рудка, Т; Бартоли, Д; Полищук, РС; Даниал, штат Нью-Йорк; Де Строопер, B; Скоррано, Л. (2006). «OPA1 контролирует апоптотическое ремоделирование крист независимо от митохондриального слияния». Cell . 126 (1): 177–189. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.06.025 . PMID 16839885 . S2CID 11569831 .
- ^ Циполат, S; Мартинс; де Брито, О; Даль Зилио, B; Скоррано, L (2004). «OPA1 требует митофузина 1, чтобы способствовать слиянию митохондрий» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (45): 15927–15932. Bibcode : 2004PNAS..10115927C . DOI : 10.1073 / pnas.0407043101 . PMC 528769 . PMID 15509649 .
- ^ Чен, Н; Чомын, А; Чан, округ Колумбия (2005). «Нарушение слияния приводит к гетерогенности и дисфункции митохондрий» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26185–26192. DOI : 10.1074 / jbc.M503062200 . PMID 15899901 .
- ^ Чен, Сючэн; Чан, Дэвид С. (01.07.2010). «Физиологические функции митохондриального слияния» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1201 (1): 21–25. Bibcode : 2010NYASA1201 ... 21C . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05615.x . ISSN 1749-6632 . PMID 20649534 . S2CID 3072156 .
- ^ Исихара, Наотада; Юра, Юка; Михара, Кацуёси (2004-12-15). «Митофузин 1 и 2 играют разные роли в реакциях слияния митохондрий через активность ГТФазы» . Журнал клеточной науки . 117 (Pt 26): 6535–6546. DOI : 10,1242 / jcs.01565 . ISSN 0021-9533 . PMID 15572413 .
- ^ Papanicolaou, Kyriakos N .; Филиппо, Мэтью М .; Уолш, Кеннет (01.08.2012). «Митофузины и переход митохондриальной проницаемости: потенциальная обратная сторона митохондриального слияния» . Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 303 (3): H243–255. DOI : 10.1152 / ajpheart.00185.2012 . ISSN 1522-1539 . PMC 3423162 . PMID 22636681 .
- ^ Детмер, Скотт А .; Чан, Дэвид К. (12 февраля 2007 г.). «Комплементация между Mfn1 и Mfn2 мыши защищает дефекты слияния митохондрий, вызванные мутациями болезни CMT2A» . Журнал клеточной биологии . 176 (4): 405–414. DOI : 10,1083 / jcb.200611080 . ISSN 0021-9525 . PMC 2063976 . PMID 17296794 .
- ^ Юра, Юка; Исихара, Наотада; Ёкота, Садаки; Михара, Кацуёси (01.09.2003). «Два митофузиновых белка, гомолога FZO млекопитающих, с разными функциями, оба необходимы для митохондриального слияния». Журнал биохимии . 134 (3): 333–344. DOI : 10.1093 / Jb / mvg150 . ISSN 0021-924X . PMID 14561718 .
- ^ а б Хоппинс, Сюзанна; Нуннари, Джоди (01.01.2009). «Молекулярный механизм митохондриального слияния». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1793 (1): 20–26. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2008.07.005 . ISSN 0006-3002 . PMID 18691613 .
- ^ Хоппинс, Сюзанна; Хорнер, Дженнифер; Песня, Ченг; Маккаффери, Дж. Майкл; Нуннари, Джоди (23 февраля 2009 г.). «Слияние митохондриальной внешней и внутренней мембран требует модифицированного белка-носителя» . Журнал клеточной биологии . 184 (4): 569–581. DOI : 10,1083 / jcb.200809099 . ISSN 1540-8140 . PMC 2654124 . PMID 19237599 .