Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с Митомицина )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Химическая структура митомицина С

В митомицинах представляют собой семейство азиридина -содержащего натуральные продукты , выделенные из Streptomyces caespitosus или Streptomyces lavendulae . [1] [2] Они включают в себя митомицин A , митомицин B , и митомицин С . Когда имя митомицин происходит в одиночку, как правило , относится к митомицина, его международное непатентованное название . Митомицин С используется в качестве лекарства для лечения различных заболеваний, связанных с ростом и распространением клеток.

Биосинтез [ править ]

В общем, биосинтез всех митомицинов происходит посредством комбинации 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты (AHBA), D-глюкозамина и карбамоилфосфата с образованием митозанового ядра с последующими конкретными этапами адаптации. [3] Ключевой промежуточный продукт, AHBA, является обычным предшественником других противоопухолевых препаратов, таких как рифамицин и ансамицин.

В частности, биосинтез начинается с добавления фосфоенолпирувата (PEP) к эритрозо-4-фосфату (E4P) с еще не обнаруженным ферментом, который затем аммонизирован с образованием 4-амино-3-дезокси- D- арабиногептулозоновой кислоты-7- фосфат (аминоDHAP). Затем ДГК-синтаза катализирует замыкание кольца с образованием 4-амино-3-дегидрохината (амино-ДГК), который затем подвергается двойному окислению через амино-ДГК-дегидратазу с образованием 4-амино-дегидрошикимата (амино-ДГС). Ключевой промежуточный продукт, 3-амино-5-гидроксибензойная кислота (AHBA), образуется путем ароматизации с помощью AHBA-синтазы.

Митомицин c AHBA.svg

Синтез ключевого промежуточного соединения, 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты.

Митозановое ядро ​​синтезируется, как показано ниже, путем конденсации AHBA и D- глюкозамина , хотя не было охарактеризовано ни одного конкретного фермента, который опосредует это преобразование. Как только эта конденсация произошла, митозановое ядро ​​настраивается с помощью различных ферментов. Как последовательность, так и идентичность этих шагов еще предстоит определить.

  • Полное восстановление C-6 - Вероятно, через F420-зависимую тетрагидрометаноптерин (H4MPT) редуктазу и H4MPT: CoM-метилтрансферазу
  • Гидроксилирование C-5, C-7 (с последующим переаминированием) и C-9a. - Вероятно, через монооксигеназу цитохрома P450 или бензоатгидроксилазу
  • О-метилирование по C-9a - вероятно, через SAM-зависимую метилтрансферазу
  • Окисление на C-5 и C8 - неизвестно
  • Внутримолекулярное аминирование с образованием азиридина - неизвестно
  • Карбамоилирование по C-10 - Карбамоилтрансфераза с карбамоилфосфатом (C4P), полученным из L-цитруллина или L-аргинина

Митомицин c tailoring.svg

Биологические эффекты [ править ]

В бактерии легионеллы , митомицин С индуцирует компетентность для трансформации . [4] Естественная трансформация - это процесс передачи ДНК между клетками, который рассматривается как форма полового взаимодействия бактерий. У плодовой мухи Drosophila melanogaster воздействие митомицина С увеличивает рекомбинацию во время мейоза, ключевой стадии полового цикла. [5] В растении Arabidopsis thaliana мутантные штаммы, дефектные по генам, необходимым для рекомбинации во время мейоза и митоза, гиперчувствительны к уничтожению митомицином C. [6]

Лекарственное использование и исследования [ править ]

Было показано, что митомицин С проявляет активность против персистеров стационарной фазы, вызываемых Borrelia burgdorferi , фактором болезни Лайма . [7] [8] Митомицин С используется для лечения симптомов рака поджелудочной железы и рака желудка , [9] и находится в стадии клинических исследований из- за его способности лечить стриктуры желудочно-кишечного тракта , [10] заживление ран после операции по поводу глаукомы , [11] эксимерный лазер роговицы. хирургия [12] и эндоскопическая дакриоцисториностомия . [13]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Clokie, Марта RJ ; Кропинский, Эндрю М. (Эндрю Мейтленд Болеслав) (2009). Бактериофаги: методы и протоколы . Humana Press. ISBN 9781603271646. OCLC  297169927 .
  2. ^ Danshiitsoodol N де Pinho CA, Матоба Y, Кумагай T, Сугияма M (2006). «Связывающий митомицин С (ММС) белок из микроорганизмов, продуцирующих ММС, защищает от летального действия блеомицина: кристаллографический анализ для выяснения способа связывания антибиотика с белком». J Mol Biol . 360 (2): 398–408. DOI : 10.1016 / j.jmb.2006.05.017 . PMID 16756991 . 
  3. ^ Mao Y .; Вароглу М .; Шерман Д.Х. (апрель 1999 г.). «Молекулярная характеристика и анализ кластера биосинтетических генов противоопухолевого антибиотика митомицина С из Streptomyces Iavendulae NRRL 2564» . Химия и биология . 6 (4): 251–263. DOI : 10.1016 / S1074-5521 (99) 80040-4 . PMID 10099135 . 
  4. Перейти ↑ Charpentier X, Kay E, Schneider D, Shuman HA (март 2011 г.). «Антибиотики и УФ-излучение способствуют естественной трансформации Legionella pneumophila» . J. Bacteriol . 193 (5): 1114–21. DOI : 10.1128 / JB.01146-10 . PMC 3067580 . PMID 21169481 .  
  5. ^ Шеве MJ, Suzuki DT, Erasmus U (июль 1971). «Генетические эффекты митомицина C в Drosophila melanogaster. II. Индуцированная мейотическая рекомбинация». Мутат. Res . 12 (3): 269–79. DOI : 10.1016 / 0027-5107 (71) 90015-7 . PMID 5563942 . 
  6. ^ Bleuyard JY, Гальего ME, Савиньи F, Белый CI (февраль 2005). «Различные требования к паралогам Arabidopsis Rad51 в мейозе и репарации ДНК» . Завод Дж . 41 (4): 533–45. DOI : 10.1111 / j.1365-313X.2004.02318.x . PMID 15686518 . 
  7. ^ Фэн, Цзе; Ши, Ванлян; Чжан, Шо; Чжан, Ин (3 июня 2015 г.). «Идентификация новых соединений с высокой активностью против стационарной фазы Borrelia burgdorferi из коллекции соединений NCI» . Новые микробы и инфекции . 4 (5): e31. DOI : 10.1038 / emi.2015.31 . PMC 5176177 . PMID 26954881 .  
  8. ^ Шарма, Биджая; Коричневый, Осень V .; Matluck, Nicole E .; Hu, Linden T .; Льюис, Ким (26 мая 2015 г.). «Borrelia burgdorferi, возбудитель болезни Лайма, образует устойчивые к лекарствам клетки-персистеры» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 59 (8): AAC.00864–15. DOI : 10,1128 / AAC.00864-15 . PMC 4505243 . PMID 26014929 .  
  9. ^ «Митомицин» . Drugs.com. 2017 . Проверено 11 ноября 2017 года .
  10. ^ Рустаги, Т; Асланян, Х. Р.; Лайне, L (2015). «Лечение рефрактерных стриктур желудочно-кишечного тракта с помощью митомицина C: систематический обзор». Журнал клинической гастроэнтерологии . 49 (10): 837–47. DOI : 10,1097 / MCG.0000000000000295 . PMID 25626632 . S2CID 5867992 .  
  11. ^ Кабурн, E; Кларк, Дж. С; Schlottmann, P.G; Эванс, Дж. Р. (2015). «Митомицин C против 5-фторурацила для заживления ран в хирургии глаукомы» (PDF) . Кокрановская база данных систематических обзоров (11): CD006259. DOI : 10.1002 / 14651858.CD006259.pub2 . PMID 26545176 .  
  12. ^ Маджмудар, Параг А; Форстот, С. Ланс; Деннис, Ричард Ф; Nirankari, Verinder S; Дамиано, Ричард Э; Бренарт, Роберт; Эпштейн, Рэнди Дж (январь 2000 г.). «Актуальный Митомицин-С для лечения субэпителиального фиброза после рефракционной хирургии роговицы». Офтальмология . 107 (1): 89–94. DOI : 10.1016 / s0161-6420 (99) 00019-6 . ISSN 0161-6420 . PMID 10647725 .  
  13. ^ Cheng, S. M; Feng, Y. F; Сюй, L; Ли, У; Хуанг, Дж. Х (2013). «Эффективность Митомицина С при эндоскопической дакриоцисториностомии: систематический обзор и метаанализ» . PLOS ONE . 8 (5): e62737. Bibcode : 2013PLoSO ... 862737C . DOI : 10.1371 / journal.pone.0062737 . PMC 3652813 . PMID 23675423 .