Клетки-персистеры представляют собой субпопуляции клеток, которые сопротивляются лечению и становятся устойчивыми к противомикробным препаратам , переходя в состояние покоя или покоя. [1] [2] Персистирующие клетки в состоянии покоя не делятся. [3] Показанная толерантность клеток-персистеров отличается от устойчивости к противомикробным препаратам тем, что толерантность не передается по наследству и является обратимой. [4] Когда лечение прекращается, состояние покоя может быть обращено вспять, и клетки могут реактивироваться и размножаться. Большинство клеток-персистеров являются бактериальными, есть также грибковые клетки-персистеры [5], клетки-персистеры дрожжей и раковые клетки-персистеры, которые проявляют толерантность к противораковым препаратам.. [6]
История
Распознавание бактериальных клеток-персистеров относится к 1944 году, когда Джозеф Биггер, ирландский врач, работавший в Англии, экспериментировал с недавно открытым пенициллином . Bigger использовал пенициллин, чтобы лизировать суспензию бактерий, а затем засеять культуральную среду жидкостью, обработанной пенициллином. Колонии бактерий смогли расти после воздействия антибиотиков. Важное наблюдение, которое сделал Биггер, заключалось в том, что эта новая популяция снова может быть почти уничтожена с помощью пенициллина, за исключением небольшой остаточной популяции. Следовательно, остаточные организмы были не мутантами, устойчивыми к антибиотикам, а скорее субпопуляцией того, что он назвал «персистерами». [7] В настоящее время известно, что образование бактериальных персистеров является обычным явлением, которое может происходить в результате образования персистирующих клеток до лечения антибиотиками [8] или в ответ на различные антибиотики. [9]
Актуальность для хронических инфекций
Толерантность к противомикробным препаратам достигается за счет небольшой субпопуляции микробных клеток, называемых персистерами. [7] Персистеры не являются мутантами, а представляют собой спящие клетки, которые могут выжить при действии противомикробных препаратов, которые эффективно устраняют их гораздо большее количество. Клетки-персистеры перешли в нерастущее или крайне медленно растущее физиологическое состояние, что делает их толерантными (нечувствительными или невосприимчивыми) к действию противомикробных препаратов. Когда такие устойчивые патогенные микробы не могут быть устранены иммунной системой, они становятся резервуаром, из которого разовьется рецидив инфекции . [10] Такие нерастущие бактерии сохраняются во время заражения сальмонеллой . [11] Клетки-персистеры являются основной причиной рецидивов и хронических инфекций. [2] [5]
Было показано, что бактерии вида Listeria monocytogenes , основного возбудителя листериоза , сохраняют устойчивость во время инфекции в клетках гепатоцитов и трофобластов . Обычный активный образ жизни может измениться, и бактерии могут оставаться во внутриклеточных вакуолях, переходя в медленное нерастущее состояние персистенции, что способствует их выживанию от антибиотиков. [12]
Грибковые клетки-персистеры являются частой причиной повторяющихся инфекций из-за Candida albicans, распространенной инфекции биопленок имплантатов. [5]
Медицинское значение
Толерантность к антибиотикам представляет собой важные с медицинской точки зрения проблемы. Это в значительной степени отвечает за невозможность искоренить бактериальные инфекции с помощью лечения антибиотиками. Клетки-персистеры очень богаты биопленками , что затрудняет лечение заболеваний, связанных с биопленками. Примерами являются хронические инфекции имплантированных медицинских устройств , таких как катетеры и искусственных суставов, инфекции мочевых путей , инфекции среднего уха и смертельным заболеванием легких.
Сопротивление против толерантности
В отличие от множественной лекарственной устойчивости и устойчивости к противомикробным препаратам, толерантность к противомикробным препаратам носит временный характер и не передается по наследству. [2] [7] [10] Устойчивые к антибиотикам клетки-персистеры не являются устойчивыми к антибиотикам мутантами. Устойчивость вызывается вновь приобретенными генетическими признаками (мутациями или горизонтальным переносом генов ), которые передаются по наследству и придают способность расти при повышенных концентрациях антибиотиков. Напротив, толерантные бактерии имеют такую же минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), что и чувствительные бактерии [3], и различаются продолжительностью лечения, при которой они могут выжить. Толерантность к антибиотикам может быть вызвана обратимым физиологическим состоянием в небольшой субпопуляции генетически идентичных клеток [2] [7] [10], подобных дифференцированному типу клеток. [13] Это позволяет этой небольшой субпопуляции бактерий выжить после их полного уничтожения с помощью антибиотиков. Персистирующие клетки возобновляют рост после удаления антибиотика, и их потомство становится чувствительным к антибиотикам. [2] [7] [10]
Молекулярные механизмы
Молекулярные механизмы, лежащие в основе образования клеток-персистеров и устойчивости к противомикробным препаратам, в значительной степени неизвестны. [2] [10] Считается, что клетки-персистеры возникают спонтанно в растущей микробной популяции в результате стохастического генетического переключателя, [10] [4], хотя были описаны индуцибельные механизмы образования клеток-персистеров. [10] [14] Так , например, система токсина-антитоксин , [15] , а также ряд различных стрессовых реакций , такие как ответ SOS , [14] ответ огибающего напряжения , [16] и ответ голодном также была связана с образование клеток-персистеров в биопленках. [17] Из-за их преходящей природы и относительно низкой численности трудно выделить клетки-персистеры в достаточном количестве для экспериментальной характеристики, и на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько соответствующих генов. [2] [10] Наиболее понимается устойчивость фактором является E.coli , привет GH р ген ersistence, обычно сокращенно HIPA . [18]
Хотя толерантность широко считается пассивным состоянием, есть данные, указывающие на то, что это может быть энергетически зависимый процесс. [19] Клетки-персистеры в E. coli могут переносить внутриклеточные накопления антибиотика, используя оттокный насос TolC, требующий энергии. [20]
Постоянная субпопуляция также была продемонстрирована у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Персистеры дрожжей запускаются в небольшом подмножестве невозмущенных экспоненциально растущих клеток из-за спонтанного повреждения ДНК, что приводит к активации общей стрессовой реакции и защите от ряда агрессивных лекарств и стрессовой среды. В результате повреждения ДНК персистеры дрожжей также обогащаются случайными генетическими мутациями, которые произошли до стресса и не связаны с выживаемостью после стресса. [21]
В ответ на противогрибковые препараты грибковые клетки-персистеры активируют пути стресс-реакции, и две защищающие от стресса молекулы - гликоген и трегалоза накапливаются в больших количествах. [5]
Возможное лечение
Исследование показало, что добавление определенных метаболитов к аминогликозидам может помочь устранить бактериальные персистеры. Это исследование проводилось на нескольких видах бактерий, включая E. coli и S. aureus . [22]
Там , где это применимо, фаговая терапия полностью исключает толерантность к антибиотикам.
Смотрите также
- Эффект основателя
- Узкое место среди населения
Рекомендации
- ^ Ван ден Берг, B; Fauvart, M; Michiels, J (1 мая 2017 г.). «Формирование, физиология, экология, эволюция и клиническое значение бактериальных персистеров» . FEMS Microbiology Reviews . 41 (3): 219–251. DOI : 10.1093 / femsre / fux001 . PMID 28333307 .
- ^ Б с д е е г Льюис К. (2007). «Клетки-персистеры, покой и инфекционные заболевания». Обзоры природы микробиологии . 5 (1): 48–56. DOI : 10.1038 / nrmicro1557 . PMID 17143318 . S2CID 6670040 .
- ^ а б Браунер, А (2017). «Различение устойчивости, толерантности и стойкости к лечению антибиотиками». Обзоры природы микробиологии . 14 (5): 320–30. DOI : 10.1038 / nrmicro.2016.34 . PMID 27080241 . S2CID 8308100 .
- ^ а б Джаяраман, Р. (декабрь 2008 г.). «Бактериальная стойкость: некоторые новые взгляды на старый феномен». Журнал биологических наук . 33 (5): 795–805. DOI : 10.1007 / s12038-008-0099-3 . PMID 19179767 . S2CID 31912576 .
- ^ а б в г Wuyts, J; Ван Дейк, П; Холтаппельс, М. (октябрь 2018 г.). «Персистирующие клетки грибов: основа устойчивых инфекций?» . PLOS Патогены . 14 (10): e1007301. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1007301 . PMC 6193731 . PMID 30335865 .
- ^ Валлетт, FM (апрель 2019 г.). «Спящие, покоящиеся, толерантные и персистирующие клетки: четыре синонима для одной и той же цели при раке» (PDF) . Биохимическая фармакология . 162 : 169–176. DOI : 10.1016 / j.bcp.2018.11.004 . PMID 30414937 . S2CID 53285399 .
- ^ а б в г д Bigger JW (14 октября 1944 г.). «Лечение стафилококковых инфекций пеникллином путем периодической стерилизации» . Ланцет . 244 (6320): 497–500. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 74210-3 .
- ^ Балабан, Н.К. (2004). «Бактериальная персистенция как фенотипический переключатель». Наука . 305 (5690): 1622–5. Bibcode : 2004Sci ... 305.1622B . DOI : 10.1126 / science.1099390 . PMID 15308767 . S2CID 39698842 .
- ^ Льюис, К. (2010). «Клетки-персистеры». Ежегодный обзор микробиологии . 64 : 357–72. DOI : 10.1146 / annurev.micro.112408.134306 . PMID 20528688 .
- ^ Б с д е е г ч Гефен О., Balaban NQ (июль 2009 г.). «Важность стойкости: гетерогенность бактериальных популяций при антибиотическом стрессе» (PDF) . FEMS Microbiol. Ред . 33 (4): 704–17. DOI : 10.1111 / j.1574-6976.2008.00156.x . PMID 19207742 . Архивировано из оригинального (PDF) 22 июля 2011 года.
- ^ Хелайн, Софи (2014). «Интернализация сальмонелл макрофагами вызывает образование нерепликативных персистеров» . Наука . 343 (6167): 204–8. Bibcode : 2014Sci ... 343..204H . DOI : 10.1126 / science.1244705 . PMC 6485627 . PMID 24408438 .
- ^ Кортеби, М; Milohanic, E; Митчелл, Дж. (Ноябрь 2017 г.). «Listeria monocytogenes переходит от распространения к постоянству, принимая вакуолярный образ жизни в эпителиальных клетках» . PLOS Патогены . 13 (11): e1006734. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1006734 . PMC 5708623 . PMID 29190284 .
- ^ Лопес Д., Вламакис Х., Кольтер Р. (январь 2009 г.). «Генерация нескольких типов клеток в Bacillus subtilis » . FEMS Microbiol Rev . 33 (1): 152–63. DOI : 10.1111 / j.1574-6976.2008.00148.x . PMID 19054118 .
- ^ а б Дёрр Т., Льюис К., Вулич М. (2009). Розенберг С.М. (ред.). «Ответ SOS вызывает стойкость к фторхинолонам у Escherichia coli» . PLOS Genet . 5 (12): e1000760. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000760 . PMC 2780357 . PMID 20011100 .
- ^ Ван, Сяосюэ; Вуд, Томас К. (15 августа 2011 г.). «Токсин-антитоксиновые системы влияют на формирование биопленок и клеток-персистеров, а также на общий стресс-ответ» . Прикладная и экологическая микробиология . 77 (16): 5577–5583. DOI : 10,1128 / AEM.05068-11 . ISSN 0099-2240 . PMC 3165247 . PMID 21685157 .
- ^ Кан, Танака; Хидео, Такахаши (декабрь 1994 г.). «Клонирование, анализ и экспрессия гена гомолога rpoS из Pseudomonas aeruginosa PAO1». Джин . 150 (1): 81–85. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90862-1 . ISSN 0378-1119 . PMID 7959068 .
- ^ Фукс, Калифорния; Костертон, JW; Стюарт, PS; Стодли, П. (январь 2005 г.). «Стратегии выживания инфекционных биопленок». Тенденции в микробиологии . 13 (1): 34–40. DOI : 10.1016 / j.tim.2004.11.010 . PMID 15639630 .
- ^ Мойед Х.С., Бертран К.П. (1983). «hipA, недавно обнаруженный ген Escherichia coli K-12, который влияет на частоту сохранения после ингибирования синтеза муреина» . J. Bacteriol . 155 (2): 768–75. DOI : 10.1128 / JB.155.2.768-775.1983 . PMC 217749 . PMID 6348026 .
- ^ Хармс, Александр; Maisonneuve, Этьен; Гердес, Кенн (2016). «Механизмы устойчивости бактерий при стрессе и воздействии антибиотиков». Наука . 354 (6318): aaf4268. DOI : 10.1126 / science.aaf4268 . PMID 27980159 . S2CID 39255372 .
- ^ Pu, Y .; и другие. (2016). «Повышенная активность оттока способствует переносимости лекарств в спящих бактериальных клетках» . Mol Cell . 62 (2): 284–294. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.03.035 . PMC 4850422 . PMID 27105118 .
- ^ Яаков, Г .; Lerner, D .; Bentele, K .; Steinberger, J .; Баркай, Н. (2017). «Сочетание персистентности фенотипа с повреждением ДНК увеличивает генетическое разнообразие при тяжелом стрессе». Природа, экология и эволюция . 1 : 16. DOI : 10.1038 / s41559-016-0016 . PMID 28812556 . S2CID 15812250 .
- ^ Эллисон KR, Бринилдсен MP, Коллинз JJ (2011). «Устранение бактериальных персистеров с помощью метаболитов аминогликозидами» . Природа . 473 (7346): 216–220. Bibcode : 2011Natur.473..216A . DOI : 10,1038 / природа10069 . PMC 3145328 . PMID 21562562 .
Внешние ссылки
- «Клетки-персистеры и механизм действия HipA» . Архивировано из оригинального 28 марта 2010 года.