Первичный миелофиброз (ПМФ) - это редкий рак крови костного мозга . [1] Он классифицируется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как тип миелопролиферативного новообразования , группа раковых заболеваний, при которых наблюдается рост аномальных клеток в костном мозге . Чаще всего это связано с соматической мутацией в маркерах генов JAK2 , CALR или MPL . При PMF здоровый костный мозг заменяется рубцовой тканью ( фиброзом ), что приводит к недостатку производства нормальных клеток крови. Симптомы включают анемию, усиление инфекции и увеличение селезенки ( спленомегалию ).
Первичный миелофиброз | |
---|---|
Другие названия | PMF, явный PMF, миелофиброз |
Специальность | Онкология и гематология |
В 2016 году префибротический первичный миелофиброз был официально классифицирован как отдельное состояние, которое прогрессирует до явного PMF у многих пациентов, причем основным диагностическим отличием является степень фиброза . [2]
Признаки и симптомы
Основным признаком первичного миелофиброза является фиброз костного мозга [3], но он часто сопровождается:
- Полнота живота, связанная с увеличением селезенки (спленомегалия).
- Боль в костях
- Синяки и легкое кровотечение из-за недостаточного количества тромбоцитов
- Кахексия (потеря аппетита, потеря веса и утомляемость)
- Увеличение как печени, так и селезенки
- Усталость
- Подагра и высокий уровень мочевой кислоты
- Повышенная восприимчивость к инфекциям, например пневмонии.
- Бледность и одышка из-за анемии
- В более редких случаях повышенный объем эритроцитов.
- Кожный миелофиброз - это редкое кожное заболевание, характеризующееся кожными и подкожными узелками . [4] : 746
Причины
Основная причина PMF неизвестна ( идиопатическое заболевание ). [5] Существует связь между мутациями в JAK2 , CALR или MPL гена и миелофиброз. [6] Примерно 90% людей с миелофиброзом имеют одну из этих мутаций, а 10% не имеют ни одной из этих мутаций. Эти мутации неспецифичны для миелофиброза и связаны с другими миелопролиферативными новообразованиями, в частности истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией . [3]
Мутация V617F в белке JAK2 обнаруживается примерно у половины людей с первичным миелофиброзом. [7] Мутация V617F представляет собой замену валина на фенилаланин в положении 617. Киназы Януса (JAK) представляют собой нерецепторные тирозинкиназы, необходимые для активации передачи сигналов, опосредованной рецепторами цитокинов, лишенных каталитической активности. К ним относятся рецепторы эритропоэтина , тромбопоэтина , большинства интерлейкинов и интерферона . [7] Мутации JAK2 важны, потому что JAK2 играет роль в контроле производства клеток крови из гемопоэтических стволовых клеток . Мутация V617F, по-видимому, делает гемопоэтические клетки более чувствительными к факторам роста, которые нуждаются в JAK2 для передачи сигнала , включая эритропоэтин и тромбопоэтин . [8]
Ген MPL кодирует белок, который действует как рецептор тромбопоэтина. Мутация в этом гене, известная как мутация W515, приводит к выработке аномального рецепторного белка тромбопоэтина, что приводит к перепроизводству аномальных мегакариоцитов . Аномальные мегакариоциты стимулируют другие клетки, фибробласты, производить коллаген в костном мозге [9] , секретируя PDGF и TGF-β1 . [10]
Механизм
Миелофиброз - клональное неопластическое нарушение кроветворения , образования клеточных компонентов крови. Это одно из миелопролиферативных заболеваний , заболеваний костного мозга, при которых на определенном этапе вырабатываются избыточные клетки. Производство цитокинов, таких как фактор роста фибробластов , аномальным клоном кроветворных клеток (особенно мегакариоцитами ) [11] приводит к замене кроветворной ткани костного мозга соединительной тканью посредством фиброза коллагена . Уменьшение кроветворной ткани ухудшает способность пациента генерировать новые клетки крови, что приводит к прогрессирующей панцитопении , нехватке всех типов клеток крови. Однако разрастание фибробластов и отложение коллагена является вторичным явлением, и сами фибробласты не являются частью клона аномальных клеток. [ необходима цитата ]
При первичном миелофиброзе происходит прогрессирующее рубцевание или фиброз костного мозга по причинам, изложенным выше. Результатом является экстрамедуллярный гематопоэз , то есть образование клеток крови, происходящее не в костном мозге, а в других местах, поскольку гемопоэтические клетки вынуждены мигрировать в другие области, особенно в печень и селезенку . Это вызывает увеличение этих органов. В печени аномальный размер называется гепатомегалией . Увеличение селезенки называется спленомегалией , которая также способствует возникновению панцитопении, особенно тромбоцитопении и анемии . Еще одно осложнение экстрамедуллярного кроветворения - пойкилоцитоз или наличие эритроцитов неправильной формы . [ необходима цитата ]
Миелофиброз может быть поздним осложнением других миелопролиферативных заболеваний, таких как истинная полицитемия и, реже, эссенциальной тромбоцитемии . В этих случаях миелофиброз возникает в результате соматической эволюции аномального клона гемопоэтических стволовых клеток, вызвавшего исходное заболевание. В некоторых случаях развитие миелофиброза после этих нарушений может быть ускорено пероральным химиотерапевтическим препаратом гидроксимочевиной . [12]
Сайты кроветворения
Основным местом экстрамедуллярного кроветворения при миелофиброзе является селезенка , которая обычно значительно увеличена, иногда ее вес достигает 4000 г. В результате массивного увеличения селезенки в селезенке часто возникают множественные субкапсулярные инфаркты , что означает, что из-за прерывания подачи кислорода в селезенку происходит частичная или полная гибель ткани. На клеточном уровне селезенка содержит предшественников красных кровяных телец, предшественников гранулоцитов и мегакариоцитов , причем мегакариоциты выделяются по своему количеству и имеют причудливую форму. Полагают, что мегакариоциты участвуют в возникновении вторичного фиброза, наблюдаемого при этом состоянии, как описано выше в разделе «Механизм». Иногда наблюдается необычная активность эритроцитов , лейкоцитов или тромбоцитов. Печень часто умеренно увеличена, с очагами экстрамедуллярного кроветворения. Микроскопически лимфатические узлы также содержат очаги кроветворения, но их недостаточно, чтобы вызвать увеличение. [ необходима цитата ]
Есть также сообщения о кроветворении в легких . Эти случаи связаны с гипертонией в легочных артериях . [13]
Костный мозг в типичном случае является гиперклеточным и диффузно фиброзным . Как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания мегакариоциты часто видны и обычно диспластичны .
Диагностика
Эпидемиологически заболевание обычно развивается медленно и в основном наблюдается у людей старше 50 лет [14].
Диагноз ставится на основании биопсии костного мозга . Фиброз 2 или 3 степени определяет явную PMF, тогда как степень 0 или 1 определяет префибротический первичный миелофиброз .
Физический осмотр брюшной полости может выявить увеличение селезенки , печени или и того , и другого . [3]
Анализы крови также используются в диагностике. Первичный миелофиброз может начаться с картины крови, аналогичной той, которая обнаруживается при истинной полицитемии или хроническом миелолейкозе. Большинство людей с миелофиброзом страдают анемией от умеренной до тяжелой. Со временем развивается тромбоцитопения , уменьшение количества тромбоцитов в крови . При просмотре под микроскопом мазок крови будет выглядеть явно ненормальным с проявлением панцитопении , то есть уменьшения количества всех типов клеток крови: эритроцитов , лейкоцитов и тромбоцитов. Эритроциты могут иметь аномалии, в том числе причудливые формы , такие как клетки каплевидной формы , а в мазке крови могут появиться ядросодержащие предшественники красных кровяных телец (лейкоэритробластическая реакция). Обычно зрелые эритроциты у взрослых не имеют клеточного ядра, а наличие ядерных эритроцитов предполагает, что незрелые клетки попадают в кровоток в ответ на очень высокую потребность костного мозга в производстве новых эритроцитов. . Незрелые лейкоциты и тромбоциты (большие мегакариоциты ) также обнаруживаются в образцах крови, а количество базофилов увеличивается. На поздних стадиях прогрессирования заболевания делается попытка взять образец костного мозга путем аспирации , это может привести к сухому отбору. Это означает, что там, где игла обычно может отсосать образец полужидкого костного мозга, она не дает образца, потому что костный мозг заменен коллагеновыми волокнами. Биопсия костного мозга покажет фиброз коллагена , заменяющий костный мозг, который обычно занимает это пространство. [ необходима цитата ]
Уход
Одним из известных лечебных методов лечения является трансплантация аллогенных стволовых клеток , но этот подход сопряжен со значительными рисками. [15] Другие варианты лечения в значительной степени являются поддерживающими и не изменяют течение заболевания (за возможным исключением руксолитиниба , как обсуждается ниже). [16] Эти опции могут включать в себя регулярную фолиевую кислоту , [17] аллопуринол [18] или переливание крови . [19] Дексаметазон , альфа- интерферон и гидроксимочевина (также известная как гидроксикарбамид) могут иметь значение. [20] [21] [22]
При его лечении можно использовать леналидомид и талидомид , хотя периферическая невропатия является частым неприятным побочным эффектом. [22]
Также могут потребоваться частые переливания крови . [19] Если пациент страдает диабетом и принимает сульфонилмочевину , прием следует периодически прекращать, чтобы исключить лекарственную тромбоцитопению . [ необходима цитата ]
Спленэктомия иногда рассматривается как вариант лечения пациентов с миелофиброзом, у которых массивная спленомегалия способствует анемии из-за гиперспленизма , особенно если они очень нуждаются в переливании крови . Однако спленэктомия при массивной спленомегалии является процедурой с высоким риском, при этом в некоторых исследованиях риск смертности достигает 3%. [23]
В ноябре 2011 года FDA одобрило руксолитиниб (Jakafi) для лечения миелофиброза среднего или высокого риска. [24] [25] Руксолитиниб является ингибитором JAK 1 и 2. Медицинский журнал Новой Англии (NEJM) опубликовал результаты двух исследований фазы III руксолитиниба. Эти данные показали, что лечение значительно уменьшило объем селезенки, улучшило симптомы миелофиброза и было связано со значительным улучшением общей выживаемости по сравнению с плацебо. [26] [27] Однако положительное влияние руксолитиниба на выживаемость недавно было поставлено под сомнение. [28]
В августе 2019 года FDA одобрило федратиниб для лечения взрослых с первичным или вторичным ( постполицитемия истинная или пост-эссенциальная тромбоцитемия) миелофиброзом (МФ) среднего уровня 2 или высокого риска. [29]
История
Миелофиброз был впервые описан в 1879 году Густавом Хеук . [30] [31] эпонимы для заболевания являются болезнью Heuck-Ассман или болезнь ASSMANN, за Herbert Assmann , [32] , который опубликовал описание под термином «остеосклероз» в 1907 г. [33]
В 1951 году Уильям Дамешек охарактеризовал его как миелопролиферативное состояние . [34] [35]
Заболевание также было известно как миелофиброз с миелоидной метаплазией и агногенной миелоидной метаплазией [36] . Всемирная организация здравоохранения использовала название хронический идиопатический миелофиброз до 2008 года, когда она приняла название первичный миелофиброз .
В 2016 году ВОЗ пересмотрела свою классификацию миелопролиферативных новообразований, чтобы определить префибротический первичный миелофиброз как отдельную клиническую единицу от явной PMF. [2]
Рекомендации
- ^ «Факты о миелофиброзе» (PDF) . Общество лейкемии и лимфомы . Проверено 5 октября 2014 года .
- ^ а б Финацци, Гвидо; Vannucchi, Alessandro M .; Барбуи, Тициано (7 ноября 2018 г.). «Префибротический миелофиброз: алгоритм лечения 2018» . Журнал рака крови . 8 (11): 104. DOI : 10.1038 / s41408-018-0142-г . ISSN 2044-5385 . PMC 6221891 . PMID 30405096 .
- ^ а б в Теффери, Аялев (2014). «Первичный миелофиброз: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении 2014 г.» . Американский журнал гематологии . 89 (9): 915–925. DOI : 10.1002 / ajh.23703 . ISSN 0361-8609 . PMID 25124313 . S2CID 26059182 .
- ^ Джеймс, Уильям Д .; Бергер, Тимоти Дж .; и другие. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6.
- ^ «Первичный миелофиброз» . NORD (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 20 июля 2020 .
- ^ Теффери, А; Лашо, TL; Финке, CM; Knudson, RA; Ketterling, R; Hanson, CH; Maffioli, M; Карамазза, Д; Passamonti, F; Парданани, А (2014). «CALR против JAK2 против MPL-мутированного или тройного отрицательного миелофиброза: клинические, цитогенетические и молекулярные сравнения». Лейкоз . 28 (7): 1472–1477. DOI : 10.1038 / leu.2014.3 . ISSN 0887-6924 . PMID 24402162 . S2CID 52852665 .
- ^ а б Стерк, Джудит; Константинеску, Стефан Н. (2014). «Путь JAK-STAT и гемопоэтические стволовые клетки с точки зрения JAK2 V617F» . JAK-STAT . 1 (3): 184–190. DOI : 10,4161 / jkst.22071 . ISSN 2162-3996 . PMC 3670242 . PMID 24058768 .
- ^ Их, Николь Си Си; Кралович, Роберт (2013). «Генетическая основа MPN: помимо JAK2-V617F». Текущие гематологические отчеты о злокачественных новообразованиях . 8 (4): 299–306. DOI : 10.1007 / s11899-013-0184-Z . ISSN 1558-8211 . PMID 24190690 . S2CID 31976721 .
- ^ Теффери, А (2010). «Новые мутации и их функциональное и клиническое значение при миелопролиферативных новообразованиях: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH и IKZF1» . Лейкоз . 24 (6): 1128–1138. DOI : 10.1038 / leu.2010.69 . ISSN 0887-6924 . PMC 3035972 . PMID 20428194 .
- Перейти ↑ Schmitz, B., Thiele, J., Witte, O., Kaufmann, R., Wickenhauser, C., & Fischer, R. (1995). Влияние цитокинов (IL-1α, IL-3, IL-11, GM-CSF) на взаимодействия мегакариоцитов с фибробластами в нормальном костном мозге человека. Европейский журнал гематологии, 55 (1), 24-32.
- ^ Chou JM, et al. (2003). «Иммуногистохимические исследования костного мозга ангиогенных цитокинов и их рецепторов при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Исследование лейкемии . 27 (6): 499–504. DOI : 10.1016 / S0145-2126 (02) 00268-0 . PMID 12648509 .
- ^ Наджан Y, Рейн JD (1997). «Лечение истинной полицитемии: применение гидроксимочевины и пипробромана у 292 пациентов в возрасте до 65 лет» . Кровь . 90 (9): 3370–7. DOI : 10.1182 / blood.V90.9.3370 . PMID 9345019 .
- ^ Троу, ТЗ; и другие. (2010). «71-летняя женщина с миелофиброзом, гипоксемией и легочной гипертензией». Сундук . 138 (6): 1506–10. DOI : 10.1378 / chest.10-0973 . PMID 21138888 .
- ^ Первичный миелофиброз , Merck.
- ^ Сервантес Ф (март 2005 г.). «Современное лечение миелофиброза» . Br. J. Haematol . 128 (5): 583–92. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2004.05301.x . PMID 15725078 . S2CID 32940012 .
- ^ Крегер Н., Меса, РА (март 2008 г.). «Выбор между терапией стволовыми клетками и препаратами при миелофиброзе» . Лейкоз . 22 (3): 474–86. DOI : 10.1038 / sj.leu.2405080 . PMID 18185525 .
- ^ Венер, К; Новембрино, C; Catena, FB; Fracchiolla, NS; Gianelli, U; Сави, Ф; Радаэлли, Ф; Фермо, Е; Cortelezzi, A; Лонати, S; Menegatti, M; Deliliers, GL (ноябрь 2010 г.). «Окислительный стресс увеличивается при первичном и постполицитемическом миелофиброзе». Экспериментальная гематология . 38 (11): 1058–65. DOI : 10.1016 / j.exphem.2010.07.005 . PMID 20655352 .
- ^ Шринивасайя, N; Зия, МК; Мураликришнан, V (декабрь 2010 г.). «Перитонит при миелофиброзе: поучительная история» . Международная организация по заболеваниям печени и желчевыводящих путей и поджелудочной железы . 9 (6): 651–3. PMID 21134837 .
- ^ а б Теффери, А; Сирагуса, S; Хусейн, К; Швагер, С. М.; Хэнсон, Калифорния; Парданани, А; Сервантес, Ф; Пассамонти, Ф (январь 2010 г.). «Зависимость от переливания крови при поступлении и ее приобретение в первый год постановки диагноза одинаково вредны для выживания при первичном миелофиброзе - прогностическая значимость не зависит от IPSS или кариотипа» . Американский журнал гематологии . 85 (1): 14–7. DOI : 10.1002 / ajh.21574 . PMID 20029953 .
- ^ Барози, Джованни (2011). «Традиционная и исследовательская терапия первичного миелофиброза». Миелопролиферативные новообразования . С. 117–138. DOI : 10.1007 / 978-1-60761-266-7_6 . ISBN 978-1-60761-265-0.
- ^ Спивак, JL; Hasselbalch, H (март 2011 г.). «Гидроксикарбамид: руководство пользователя при хронических миелопролиферативных заболеваниях». Экспертный обзор противоопухолевой терапии . 11 (3): 403–14. DOI : 10,1586 / era.11.10 . PMID 21417854 . S2CID 22568536 .
- ^ а б Лейси, MQ; Теффери, А. (апрель 2011 г.). «Терапия помалидомидом при множественной миеломе и миелофиброзе: обновленная информация». Лейкемия и лимфома . 52 (4): 560–6. DOI : 10.3109 / 10428194.2011.552139 . PMID 21338284 . S2CID 7011964 .
- ^ Barugola G, et al. (2010). «Роль спленэктомии при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Minerva Chirurgica . 65 (6): 619–25. PMID 21224796 .
- ^ «FDA одобряет препарат Incyte Jakafi ™ (руксолитиниб) для пациентов с миелофиброзом» (пресс-релиз). Инцит . Проверено 2 января 2012 года .
- ^ Маккалистер Э., Усдин С. (5 декабря 2011 г.). «ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ испытание». BioCentury .
- ^ Харрисон, К; Киладжян, JJ; Аль-Али, Гонконг; Gisslinger, H; Вальцман, Р. Стальбовская, В; Маккуитти, М; Хантер, DS; Леви, Р; Knoops, L; Сервантес, Ф; Vannucchi, AM; Барбуи, Т; Барози, Г. (1 марта 2012 г.). «Ингибирование JAK руксолитинибом по сравнению с наилучшей доступной терапией миелофиброза». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (9): 787–98. DOI : 10.1056 / NEJMoa1110556 . ЛВП : 2158/605459 . PMID 22375970 .
- ^ Верстовсек, С; Меса, РА; Готлиб, Дж; и другие. (1 марта 2012 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание руксолитиниба при миелофиброзе» . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (9): 799–807. DOI : 10.1056 / NEJMoa1110557 . PMC 4822164 . PMID 22375971 .
- ^ Сервантес, Франсиско; Перейра, Артуро (16 февраля 2017 г.). «Продлевает ли руксолитиниб выживаемость пациентов с миелофиброзом?» . Кровь . 129 (7): 832–837. DOI : 10,1182 / кровь 2016-11-731604 . ISSN 0006-4971 . PMID 28031182 .
- ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (16 августа 2019 г.). «FDA одобряет федратиниб при миелофиброзе» . FDA .
- ^ Лихтман М.А. (июль 2005 г.). «Это хронический идиопатический миелофиброз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический мегакариоцитарно-гранулоцитарный миелоз или хронический мегакариоцитарный лейкоз? Дальнейшие размышления о нозологии клональных миелоидных нарушений» . Лейкоз . 19 (7): 1139–41. DOI : 10.1038 / sj.leu.2403804 . PMID 15902283 . S2CID 20399830 .
- ^ Heuck, G (1879). «Zwei Fälle von Leukämie mit eigenthümlichem Blut - соответственно Knochenmarksbefund». Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für Klinische Medicin . 78 (3): 475–496. DOI : 10.1007 / BF01878089 . S2CID 32911188 .
- ^ синд / 2799 в Кто это назвал? ,
- ^ Анселл, Стивен М. (1 января 2008 г.). Редкие гематологические злокачественные новообразования . Springer Science + Business Media, LLC. С. 28–. ISBN 978-0-387-73744-7.
- ^ Джудит Э. Карп (2007). Острый миелолейкоз . Humana Press. С. 385–. ISBN 978-1-58829-621-4. Проверено 13 ноября 2010 года .
- ^ Дамешек В. (апрель 1951 г.). «Некоторые размышления о миелопролиферативных синдромах» . Кровь . 6 (4): 372–5. DOI : 10.1182 / blood.V6.4.372.372 . PMID 14820991 .
- ^ Теффери, Аялев (2003). «Забытое миелопролиферативное заболевание: миелоидная метаплазия». Онколог . 8 (3): 225–231. DOI : 10.1634 / теонколог.8-3-225 . ISSN 1549-490X . PMID 12773744 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|