Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с другими метилтираминами .
N- метилтирамин
Methyltyramine.svg
N-Methyltyramine.png
Имена
Название ИЮПАК
4- [2- (метиламино) этил] фенол
Другие имена
Метил-4-тирамин; 4-гидрокси- N- метилфенэтиламин; п - (2-Метиламиноэтил) фенол
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.006.120 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
  • InChI = 1S / C9H13NO / c1-10-7-6-8-2-4-9 (11) 5-3-8 / h2-5,10-11H, 6-7H2,1H3 проверитьY
    Ключ: AXVZFRBSCNEKPQ-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C9H13NO / c1-10-7-6-8-2-4-9 (11) 5-3-8 / h2-5,10-11H, 6-7H2,1H3
    Ключ: AXVZFRBSCNEKPQ-UHFFFAOYAV
  • Oc1ccc (cc1) CCNC
Характеристики
C 9 H 13 N O
Молярная масса151,209  г · моль -1
Внешностьбесцветное кристаллическое твердое вещество
Плотность1,03 г / мл
Температура плавления От 130 до 131 ° C (от 266 до 268 ° F, от 403 до 404 K)
Точка кипения 271 ° C (520 ° F; 544 K) (183-185 ° C при 9 мм; 135 ° C при 0,05 мм)
умеренно растворим в воде
Опасности
точка возгорания 120 ° С (248 ° F, 393 К)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

N- Метилтирамин ( NMT ), также известный как 4-гидрокси- N- метилфенэтиламин , является следовым амином [1] [2] человека и природным алкалоидом фенэтиламина, обнаруженным в различных растениях. [3] Как следует из названия, это N-метиловый аналог тирамина , который является хорошо известным биогенным следовым амином, с которым NMT имеет много общих фармакологических свойств. Биосинтетически NMT продуцируется N- метилированием тирамина под действием фермента фенилэтаноламин N -метилтрансферазы у человека [1][2] и тирамин- N- метилтрансфераза в растениях. [4]

Происшествие [ править ]

N-метилтирамин, по-видимому, довольно широко распространен в растениях. [3] [5]

NMT был впервые выделен как натуральный продукт из прорастающих корней ячменя Кирквудом и Мэрион в 1950 году. Эти химики обнаружили, что 600 г ячменя после прорастания и 10-дневного роста дали 168 мг N-метилтирамина. [6] Поскольку ячмень, благодаря его превращению в солод , широко используется в производстве пива , пиво и солод были исследованы несколькими группами исследователей на предмет наличия NMT. Ссылаясь на исследование Макфарлейна 1965 года, [7] Пучароен сообщил, что пиво содержит ~ 5-8 мг / л NMT. [8]Содержание NMT в различных солодах и фракциях солода было тщательно изучено самим Poocharoen, который также предоставил хороший обзор соответствующей литературы вплоть до 1983 года. Этот исследователь обнаружил среднюю концентрацию NMT в сыром ячмене [9] ~ 5 мкг / г; в зеленом солоде (т. е. ячмень, который вымачивали в воде в течение 2 дней, а затем проращивали в течение 4 дней), средняя концентрация составляла ~ 21 мкг / г, а в обожженных в печи солодах (т.е. 2 дня) средняя концентрация составила ~ 27 мкг / г. Когда были исследованы только зеленые корни солода, их среднее содержание не более 1530 мкг / г, тогда как средний уровень в обожженных в печи корнях солода был ~ 1960 мкг / г. [8]

Исследования видов Acacia показали наличие значительных уровней NMT в их листьях: ~ 240-1240 частей на миллион (или мкг / г) у A. rigidula [10] и ~ 190-750 частей на миллион у A. berlandieri . [11] Семена A. schweinfurthii дали 440 мкг / г НМТ. [12]

NMT содержится в горьком апельсине , Citrus aurantium , и сообщалось о концентрации ~ 180 мкг / г в экстракте, полученном из спелых фруктов, хотя метод, с помощью которого был получен этот экстракт, не очень четко описан. [13]

Химия [ править ]

Синтез [ править ]

NMT был синтезирован несколькими способами. Одним из самых ранних синтезов является синтез, описанный Уолполом, который осуществил его с помощью следующей последовательности стадий: (i) ацетилирование 4-метоксифенэтиламина уксусным ангидридом; (ii) метилирование амида с использованием Na / метилиодид; (iii) расщепление метилового эфира до фенола с использованием HI; (iv) гидролиз N-ацетильной группы водной HCl. Уолпол также описал альтернативную, но аналогичную последовательность реакций, приводящих к NMT, начиная с превращения 4-метоксифенэтиламина в его бензолсульфонамид, который затем N-метилировали и снимали защиту. [15]

Другой метод получения NMT был предложен Корти, который получил его термическим декарбоксилированием N-метилтирозина (ратанхина) путем нагревания аминокислоты во флуорене при 250 ° C. Хотя N-метилтирозин встречается в природе, он был получен путем метилирования тирозина с использованием диметилсульфата. [16]

NMT был также получен Кирквудом и Марион, исходя из 4-метоксифенэтиламина, но сначала он был преобразован в имин бензальдегидом с последующим метилированием диметилсульфатом ; продукт превращали в N-метил-4-метоксифенэтиламин и, наконец, де-O-метилировали HBr с получением N-метилтирамина. [6]

Обычная соль [ править ]

N-метилтирамина гидрохлорид, C 9 H 13 NO.HCl: т.пл. 148,5 ° C; хорошо растворим в воде и этаноле. [15]

Гидрооксалат N-метилтирамина, C 9 H 13 NO.C 2 H 2 O 4 : т.пл. 250 ° C; очень плохо растворяется в воде. [15]

Основность [ править ]

Очевидные (см. Оригинальную статью для обсуждения) pK a s для протонированного N-метилтирамина составляют 9,76 (фенольный H) и 10,71 (аммоний H). [17]

Фармакология [ править ]

NMT - это прессор с эффективностью 1/140 × адреналина . [18] На основе экспериментов на собаках Хьорт описал NMT как «очень хороший прессорный агент»: повышение артериального давления на> 130 мм и продолжительность ~ 5 минут было произведено инъекцией 1-2,5 мкМ растворов HCl соли собакам весом ~ 10 кг. [19] Кэмп сообщил о прессорной реакции, которая подавлялась предварительной обработкой резерпином , на введение NMT козам. [20]

Подкожное введение 10 мг / кг HCl-соли NMT мышам увеличивало высвобождение норэпинефрина (NE) из сердца на 36% по сравнению с контролем, измеренным через 2 часа. Для сравнения, такая же доза гидрохлорида тирамина вызвала высвобождение NE на 50% по сравнению с контролем в этом анализе. [21] Качественно подобное снижение содержания NE в сердце крысы после обработки NMT наблюдал Кэмп. [20]

Не вдаваясь в подробности экспериментов, Evans et al. сообщили, что NMT повышает кровяное давление у крыс, ингибирует электрически индуцированные сокращения подвздошной кишки морской свинки, расслабляет стимулируемый ацетилхолином тон изолированной трахеальной мышцы морской свинки и увеличивает скорость и сократительную силу изолированного предсердия морской свинки. Эффект на кровяное давление конкурентно антагонизировал гуанетидином , в то время как действие на изолированное предсердие ингибировалось дезипрамином . Хотя дозы не вводились, NMT был описан как эквивалентный тирамину во всех тканях. Также было отмечено, что обработка NMT вызвала мигрень у одного из исследователей. [12]

Было обнаружено, что NMT является мощным стимулятором высвобождения гастрина у крыс с [[ED 50 ]] ~ 10 мкг / кг. [22] Эти исследователи использовали процедуру выделения на основе биологических анализов, чтобы показать, что NMT является составной частью пива, которая отвечает за усиленное высвобождение гастрина, что, в свою очередь, увеличивает секрецию желудочной кислоты . В целях сравнения они также протестировали тирамин и N, N-диметилтирамин ( горденин ) в своем анализе, обнаружив, что 83 нМ / кг (что соответствует 12,5 мкг / кг NMT) каждого соединения увеличивают высвобождение гастрина на ~ 58% для NMT, ~ 24% для тирамина и ~ 60% для горденина.

Для того , чтобы проверить показания из ранних исследований , которые, как тирамин сам, NMT производства большинство его фармакологических эффектов, стимулируя норэпинефрина (NE) релиз, Koda и соавторы исследовали действие NMT на альфа 2 -адренорецепторов , которые участвуют в регулирование NE. Эти исследователи обнаружили, что NMT конкурирует со связыванием [ 3 H] - p-аминоклонидина с рецепторами α 2 из мозга крысы с IC 50 ~ 5,5 x 10 -6 М. Как и другие антагонисты α 2 , NMT, при ip. дозы 20 или 100 мг / кг, также было обнаружено, что они ингибируют гипермобильность, индуцированную у мышей (-) -скополамин в зависимости от дозы. Те же дозы NMT в отсутствие скополамина не оказали значительного влияния на двигательную активность мышей. [23]

Поскольку NMT является одним из компонентов горького апельсина, Citrus aurantium , Mercader и соавторы изучили его влияние на липолиз и обнаружили, что он ингибирует липолиз у крыс. NMT (вместе с тирамином) также не стимулировал липолиз в адипоцитах человека при концентрации 10 мкг / мл (т.е. ~ 66 мкМ / л); даже при ≥ 100 мкг / мл NMT и тирамин индуцировали только 20% липолиза, производимого эталонным стандартным лекарственным средством, изопреналином . [24]

NMT является конкурентным субстратом для МАО . [25]

Известно, что он является стимулятором секреции поджелудочной железы у крыс. [26]

НМТ было показано, что агонист из TAAR1 , подобно его исходного соединения тирамина . [27] ЕС 50 NMT на рецепторе TAAR1 человека составлял ~ 2 мкМ по сравнению с ~ 1 мкМ для тирамина . [28]

Фармакокинетика [ править ]

Фармакокинетика NMT были изучены у кроликов и мышей с использованием препарата , которые были радиоактивно меченных с тритием по С-3 и С-5 в бензольном кольце. Концентрации в плазме измеряли у кроликов, тогда как распределение, метаболизм и экскрецию определяли у мышей. После в / в введения кроликам Т 1/2 α-фазы составлял 0,3 минуты, а Т 1/2 β-фазы составлял 5,6 минуты. Эти цифры свидетельствуют о быстром распределении из крови в ткань и очень коротком периоде полужизни в плазме. В течение 2 минут после инъекции значительный уровень радиоактивностибыли обнаружены во всех исследованных тканях, при этом наибольшие количества были обнаружены в почках и печени. Через 30 минут в плазме не осталось обнаруживаемой радиоактивности. Некоторое количество NMT было обнаружено в мозге мышей, получавших препарат, что указывает на то, что небольшое количество действительно преодолело гематоэнцефалический барьер . ~ 80% введенной дозы выделялось с мочой мышей в течение 1 часа. [29]

Токсикология [ править ]

LD 50 HCl соли NMT (мышь; ip) = 227 мг / кг. [18] Другое исследование острой токсичности NMT (под кодом компании Sterling-Winthrop "WIN 5582") показало, что LD 50 = 275 мг / кг после внутривенного введения мышам. [30]

См. Также [ править ]

  • Тирамин
  • Октопамин
  • Эпинин
  • N-метилфенэтиламин
  • Горденин
  • Candicine

Ссылки [ править ]

  1. ↑ a b c d Broadley KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID  19948186 .
  2. ^ a b c d Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Направления фармакологических наук . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . 
  3. ^ а б Т. А. Смит (1977). «Фенэтиламин и родственные соединения в растениях». Фитохимия 16 9 - 18.
  4. ^ Метаболизм тирозина - Контрольный путь , Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG)
  5. ^ Т. А. Стюарт и И. Стюарт (1970) Ллойдия 33 244-254.
  6. ^ a b С. Кирквуд и Л. Марион (1950) J. Am. Chem. Soc. 72 2522-2524.
  7. ↑ WD McFarlane (1965). «Производные тирозина амины и фенолы в сусле и пиве». Proc. Europ. Заварить. Конв. 387.
  8. ^ a b Б. Пучароен (1983), докторская диссертация, Университет штата Орегон. http://ir.library.oregonstate.edu/xmlui/handle/1957/27227
  9. ^ Уровень NMT в непроросшем ячмене обычно незначителен, но повышается по мере прорастания (первая часть процесса «соложения»).
  10. Перейти ↑ BA Clement, CM Goff and TDA Forbes (1998). «Токсичные амины и алкалоиды из Acacia Rigidula ». Фитохимия 49 1377-1380.
  11. ^ Б. А. Климент, CM Гофф и TDA Forbes (1997) фитохимии 46 249-254.
  12. ^ а б К. С. Эванс, Э. А. Белл и Э. С. Джонсон (1979) Phytochemistry 18 2022-2023.
  13. ^ BC Nelson et al. (2007) J. Agric. Fd. Chem. 55 9769-9775.
  14. Перейти ↑ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты мозга CYP2D». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 . 
  15. ^ a b c Г. С. Уолпол (1910) J. Chem. Soc., Trans. 97 941-999.
  16. ^ UA Corti (1949) Helv. Чим. Acta 32 681-686.
  17. ^ Т. Каппе и М.Д. Армстронг (1965) J. Med. Chem. 8 368-374.
  18. ^ a b W. H. Hartung (1945) Ind. Eng. Chem. 37 126-137.
  19. ^ AJ Hjort (1934) J. Pharmacol. Exp. Ther. 101-112.
  20. ^ а б Б. Дж. Кэмп (1970) Am. J. Vet. Res. 31 755-762.
  21. ^ JW Daly, CR Creveling и B. Witkop (1966) J. Med. Chem. 9 273-280.
  22. ^ Y. Yokoo et al. (1999) Алкоголь и алкоголизм 34 161-168. http://alcalc.oxfordjournals.org/content/34/2/161.full.pdf+html
  23. ^ Х. Кода и др. (1999) Jpn. J. Pharmacol. 81 313-315.
  24. ^ Дж. Меркадер, Э. Ванек, Дж. Чен и К. Карпен (2011) J. Physiol. Biochem. 67 443-452.
  25. ^ W. Kemmerling (1996) Z. Naturforsch. С 51 59-64.
  26. ^ Цуцуми, E .; Kanai, S .; Охта, М .; Suwa, Y .; Миясака, К., Эри; Канаи, Сэцуко; Охта, Минору; Сува, Ёсихидэ; Миясака, Киоко (2010). «Стимулирующее действие N-метилтирамина, родственного пива, на секрецию поджелудочной железы у крыс, находящихся в сознании». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 34 (Дополнение 1): S14 – S17. DOI : 10.1111 / j.1530-0277.2009.00893.x . PMID 19298333 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  27. ^ Lindemann, L .; Hoener, MC (2005). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Направления фармакологических наук . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . 
  28. ^ Л. Линдеманн и др. (2005) Геномика 85 372-385.
  29. ^ Х. Хай, З.-Г. Го и Ж.-М. Ван (1989) Чжугго Яо Ли Сюэ Бао (Acta Pharmacologica Sinica) 10 41-45. http://www.chinaphar.com/1671-4083/10/41.pdf
  30. ↑ AM Lands и JI Grant (1952). «Вазопрессорное действие и токсичность производных циклогексилэтиламина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 341-345.