Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с N-ацетилглутаматсинтазы )
Перейти к навигации Перейти к поиску
N- ацетилглутаматсинтаза
4kzt.jpg
N- ацетилглутаматсинтаза / тетрамер киназы, Maricaulis maris
Идентификаторы
СимволКлячи
Ген NCBI162417
HGNC17996
OMIM608300
RefSeqNM_153006
UniProtQ8N159
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.1
LocusChr. 17 q21.31
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

N- ацетилглутаматсинтаза ( NAGS ) - это фермент, который катализирует производство N- ацетилглутамата (NAG) из глутамата и ацетил-КоА .

Проще говоря, NAGS катализирует следующую реакцию:

ацетил-КоА + L- глутамат → КоА + N- ацетил- L- глутамат

NAGS, член семейства ферментов N- ацетилтрансфераз , присутствует как у прокариот, так и у эукариот , хотя его роль и структура сильно различаются в зависимости от вида. NAG может быть использован в производстве орнитин и аргинина , два важных аминокислот , или в качестве аллостерического кофактора для карбамоил фосфат синтазы (CPS1). У млекопитающих NAGS экспрессируется главным образом в печени и тонком кишечнике и локализуется в митохондриальном матриксе. [1]

Общая схема реакции синтеза N- ацетилглутамата (NAG) через N- ацетилглутаматсинтазу (NAGS)

Биологическая функция [ править ]

Большинство прокариот ( бактерий ) и низших эукариот ( грибы , зеленые водоросли , растения и т. Д.) Продуцируют НАГ через орнитин ацетилтрансферазу (ОАТ), которая является частью «циклического» пути производства орнитина. Поэтому NAGS используется в вспомогательной роли, пополняя резервы NAG по мере необходимости. Однако у некоторых растений и бактерий NAGS катализирует первый этап «линейного» пути производства аргинина. [2]

Белковые последовательности NAGS между прокариотами, низшими эукариотами и высшими эукариотами показали заметное отсутствие сходства. Идентичность последовательностей между прокариотическими и эукариотическими NAGS составляет в основном <30% [3], в то время как идентичность последовательностей между низшими и высшими эукариотами составляет ~ 20%. [4]

Ферментативная активность NAGS модулируется L- аргинином , который действует как ингибитор в растительных и бактериальных NAGS, но как эффектор у позвоночных . [5] [6] Хотя роль аргинина как ингибитора NAG в синтезе орнитина и аргинина хорошо известна, существуют некоторые разногласия относительно роли NAG в цикле мочевины . [7] [8] В настоящее время принятая роль NAG у позвоночных - это важный аллостерический кофактор для CPS1, и, следовательно, он действует как первичный регулятор потока через цикл мочевины. В этой роли регуляция обратной связи от аргинина будет действовать, чтобы сигнализировать о том, что NAGSВ клетке много аммиака , и его необходимо удалить, что ускоряет функцию NAGS. В настоящее время эволюционный путь NAGS от незаменимого синтетического фермента до регулятора первичного цикла мочевины еще предстоит полностью понять. [9]

Механизм [ править ]

Упрощенный механизм реакции для N- ацетилглутаматсинтазы (NAGS)

Были предложены два механизма для функции N- ацетилтрансферазы: двухступенчатый механизм пинг-понга, включающий перенос соответствующей ацетильной группы на активированный остаток цистеина [10], и одностадийный механизм через прямую атаку аминного азота на карбонильная группа. [11] Исследования, проведенные с использованием NAGS, полученного из Neisseria gonorrhoeae, предполагают, что NAGS протекает по ранее описанному одноэтапному механизму. [12]В этом предложении карбонильная группа ацетил-КоА атакуется непосредственно α-аминоазотом глутамата. Этот механизм поддерживается активацией карбонила через поляризацию водородной связи , а также отсутствием подходящего цистеина в активном центре, который мог бы действовать как промежуточный акцептор ацетильной группы. [13] [14]

Клиническое значение [ править ]

Бездействие NAGS приводит к дефициту N- ацетилглутаматсинтазы , форме гипераммониемии . [15] У многих позвоночных N- ацетилглутамат является важным аллостерическим кофактором CPS1, фермента, который катализирует первую стадию цикла мочевины. [16] Без стимуляции NAG CPS1 не может преобразовать аммиак в карбамоилфосфат , что приводит к накоплению токсичного аммиака. [17] Карбамоилглутамат оказался многообещающим средством лечения дефицита NAGS. [15] Предполагается, что это является результатом структурного сходства между NAG и карабамоилглутаматом, что позволяет карбамоилглутамату действовать как эффективныйагонист CPS1. [14]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Мейера AJ, Lof C, Ramos IC, Верховен AJ (апрель 1985). «Контроль уреогенеза». Европейский журнал биохимии . 148 (1): 189–96. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1985.tb08824.x . PMID  3979393 .
  2. ^ Cunin R, Гленсдорф Н, Pierard А, В Сталоне (сентябрь 1986). «Биосинтез и метаболизм аргинина в бактериях» . Микробиологические обзоры . 50 (3): 314–52. DOI : 10.1128 / MMBR.50.3.314-352.1986 . PMC 373073 . PMID 3534538 .  
  3. ↑ Yu YG, Turner GE, Weiss RL (ноябрь 1996 г.). «Ацетилглутаматсинтаза из Neurospora crassa : структура и регуляция экспрессии». Молекулярная микробиология . 22 (3): 545–54. DOI : 10.1046 / j.1365-2958.1996.1321494.x . PMID 8939437 . S2CID 38149253 .  
  4. ^ Caldovic л, Ах Mew Н, Ши Д, Morizono Н, Yudkoff М, Такман М (2010). « N- Ацетилглутаматсинтаза: структура, функции и дефекты» . Молекулярная генетика и метаболизм . 100 (Дополнение 1): S13–9. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2010.02.018 . PMC 2876818 . PMID 20303810 .  
  5. ^ Cybis Дж, Дэвис RH (июль 1975). «Организация и контроль пути биосинтеза аргинина Neurospora » . Журнал бактериологии . 123 (1): 196–202. DOI : 10.1128 / JB.123.1.196-202.1975 . PMC 235707 . PMID 166979 .  
  6. ^ Sonoda T, Tatibana M (август 1983). «Очистка N- ацетил- L- глутамат синтетазы из митохондрий печени крысы и субстратная и активаторная специфичность фермента». Журнал биологической химии . 258 (16): 9839–44. PMID 6885773 . 
  7. ^ Мейера AJ, Верховен AJ (октябрь 1984). « N- Ацетилглутамат и синтез мочевины» . Биохимический журнал . 223 (2): 559–60. DOI : 10.1042 / bj2230559 . PMC 1144333 . PMID 6497864 .  
  8. Перейти ↑ Lund P, Wiggins D (март 1984). «Является ли N- ацетилглутамат кратковременным регулятором синтеза мочевины?» . Биохимический журнал . 218 (3): 991–4. DOI : 10.1042 / bj2180991 . PMC 1153434 . PMID 6721845 .  
  9. ^ Caldovic L, M Tuchman (июнь 2003). « N- ацетилглутамат и его меняющаяся роль в процессе эволюции» . Биохимический журнал . 372 (Pt 2): 279–90. DOI : 10.1042 / BJ20030002 . PMC 1223426 . PMID 12633501 .  
  10. ↑ Wong LJ, Wong SS (сентябрь 1983 г.). «Кинетический механизм реакции, катализируемой ядерной гистонацетилтрансферазой тимуса теленка». Биохимия . 22 (20): 4637–41. DOI : 10.1021 / bi00289a004 . PMID 6626521 . 
  11. ^ Dyda F, Klein DC, Hickman AB (2000). «GCN5-связанные N- ацетилтрансферазы: структурный обзор» . Ежегодный обзор биофизики и структуры биомолекул . 29 : 81–103. DOI : 10.1146 / annurev.biophys.29.1.81 . PMC 4782277 . PMID 10940244 .  
  12. ^ Ши Д, Сагар В, Джин Z, Ю. Х, Caldovic л, Morizono Н, Allewell Н.М., Такман М (март 2008 г.). «Кристаллическая структура N- ацетил-L-глутаматсинтазы из Neisseria gonorrhoeae дает представление о механизмах катализа и регуляции» . Журнал биологической химии . 283 (11): 7176–84. DOI : 10.1074 / jbc.M707678200 . PMC 4099063 . PMID 18184660 .  
  13. ^ Min L, Jin Z, Caldovic L, Morizono H, Allewell Н.М., Tuchman М, Ши D (февраль 2009). «Механизм аллостерического ингибирования N- ацетил-L-глутаматсинтазы L-аргинином» . Журнал биологической химии . 284 (8): 4873–80. DOI : 10.1074 / jbc.M805348200 . PMC 2643497 . PMID 19095660 .  
  14. ^ a b Morizono H, Caldovic L, Shi D, Tuchman M (апрель 2004 г.). « N- ацетилглутаматсинтаза млекопитающих » . Молекулярная генетика и метаболизм . 81 Дополнение 1: S4–11. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2003.10.017 . PMC 3031861 . PMID 15050968 .  
  15. ^ а б Калдович Л., Моризоно Х., Панглао М.Г., Ченг С.Ф., Пакман С., Тучман М. (апрель 2003 г.). «Нулевые мутации в гене N- ацетилглутаматсинтазы, связанные с острым неонатальным заболеванием и гипераммониемией». Генетика человека . 112 (4): 364–8. DOI : 10.1007 / s00439-003-0909-5 . PMID 12594532 . S2CID 27479847 .  
  16. ^ McCudden CR, Пауэрс-Ли SG (июль 1996). «Требуемый аллостерический эффекторный сайт для N- ацетилглутамата на карбамоилфосфатсинтетазе I» . Журнал биологической химии . 271 (30): 18285–94. DOI : 10.1074 / jbc.271.30.18285 . PMID 8663466 . 
  17. ^ Caldovic L, Morizono H, Daikhin Y, Нисим I, Маккартер RJ, Yudkoff M, Tuchman M (октябрь 2004). «Восстановление ureagenesis в N -acetylglutamate дефицита синтазы с помощью N -carbamylglutamate». Журнал педиатрии . 145 (4): 552–4. DOI : 10.1016 / j.jpeds.2004.06.047 . PMID 15480384 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись об обзоре нарушений цикла мочевины
  • N-ацетилглутамат + синтаза в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)