Нозигептид классифицируется, наряду с некоторыми другими, как тиопептид серии e, характеризующийся азотсодержащим 6-членным гетероциклом в 2,3,5,6-замещенном виде, центральным для нескольких азолов (или азолинов) и дегидроаминокислот , наряду с макроциклическим основной. Нозигептид построен исключительно из протеиногенных аминокислот и имеет рибосомное происхождение, что делает его членом рибосомно синтезированного и посттрансляционно модифицированного семейства пептидов натуральных продуктов. [1] [2] [4] [5] Тиопептиды, такие как нозигептид, обладают мощной активностью против различных бактериальных патогенов , прежде всегограмположительные , включая метициллин-резистентный Staphylococcus aureus , пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae и ванкомицин-резистентные энтерококки . [2] [6]
Нозигептид состоит из 5 тиазольных колец, центрального тетразамещенного пиридинового фрагмента и бициклического макроцикла , включающего модифицированную аминокислоту (из триптофана ), внешнюю по отношению к исходному пептиду, транслированную с кодирующего его гена. [1] [2] [3] [4] [5] [7] Он используется в качестве кормовой добавки при выращивании домашней птицы и свиней для улучшения роста и общего состояния здоровья, хотя он не применялся в медицине из-за низкая растворимость в воде и плохая резорбция из желудочно-кишечного тракта . [3] [5] Механизм действия нозигептида и других тиопептидовпроисходит из-за прочного связывания 50S рибосомной субъединицы и ингибирования активности факторов элонгации, предотвращая синтез белка . [3] [8]
Было показано, что все фрагменты пептидильного остова нозигептида происходят исключительно из протеиногенных аминокислот. Структурные мотивы включают дегидроаминокислоты из остатков серина или треонина , претерпевающие антиэлиминирование воды , тиазолы из остатков цистеина с циклодегидратацией с последующей деоксигенацией и центральный гидроксипиридин, полученный циклизацией между двумя дегидроаланиновыми кислотами с включением соседней карбонильной группы. [2]
Биосинтез нозигептида начинается с трансляции пептида-предшественника из 50 аминокислот, состоящего из лидерного пептида из 37 аминокислот, слитого со структурным пептидом из 13 аминокислот (SCTTCECCCSCSS), соответствующего основной цепи нозигептида, за исключением С-концевого остатка серина, который частично расщепляется в созревание конечного продукта. [2] [4] [7] Затем происходит циклизация между 5 остатками цистеина в структурной последовательности и предыдущим карбонилом соседней аминокислоты с образованием тиазольных колец после окисления. [4] [6]Затем несколько аминокислотных остатков подвергаются удалению воды с образованием дегидроаминокислот, и первый макроцикл строится путем циклизации двух из этих остатков дегидроаминокислот. Эта циклизация включает реакцию типа Дильса-Альдера , дегидратацию и отщепление лидерного пептида. [1] [4] Фрагмент индоловой кислоты, модифицированный из L-триптофана, затем лигируют с немодифицированным цистеиновым остатком через тиоэфирную связь. После метилирования и окисления индола образуется второй макроцикл в результате реакции гидроксильной группы индола со свободной карбоксильной группой соседнего остатка глутамата . Теперь слитый бициклический пептид подвергается нескольким окислениям и частичному расщеплению С -конца.остаток дегидроаланина с получением зрелого нозигептида. [2] [9]
Трансляцию и модификацию пептида-предшественника осуществляют несколько ферментов , закодированных в локализованном кластере генов , содержащем 14 структурных генов и 1 регуляторный ген. [2] Один из этих генов кодирует пептид, а остальные отвечают за посттрансляционные модификации. [ нужна ссылка ]