Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой
Другие именаНейродегенерация с накоплением железа в мозге 1
Pantetheine structure.png
Пантетеин
СпециальностьНеврология
СимптомыДистония, паркинсонизм, деменция
Обычное началоДо 10 лет (классический), Более 10 лет (нетипичный)
ТипыКлассический, нетипичный
ПричиныМутация PANK2
Частота1–3 на 1 млн человек

Пантотената киназа-ассоциированная нейродегенерация (PKAN), ранее называемый синдромом Hallervorden-Шпатец , [1] является генетическим дегенеративным заболеванием в головном мозге , что может привести к паркинсонизму , дистония , деменции , и в конечном итоге смерти. Нейродегенерация при PKAN сопровождается избытком железа, которое постепенно накапливается в головном мозге.

Признаки и симптомы [ править ]

Симптомы обычно начинаются в детстве и прогрессируют, часто приводя к смерти в раннем взрослом возрасте. Симптомы PKAN проявляются до среднего возраста и чаще всего замечаются до 10 лет. Симптомы включают: [ необходима ссылка ]

25% людей испытывают нехарактерную форму PKAN, которая развивается после 10 лет и имеет более медленные, более постепенные темпы ухудшения, чем у лиц до 10 лет. Эти люди сталкиваются со значительным дефицитом речи, а также с психическими и поведенческими расстройствами. [ необходима цитата ]

Будучи прогрессирующим дегенеративным нервным заболеванием, PKAN приводит к ранней неподвижности и часто к смерти в раннем взрослом возрасте. Смерть наступает преждевременно из-за таких инфекций, как пневмония, и болезнь сама по себе технически не ограничивает жизнь. [ необходима цитата ]

Генетика [ править ]

PKAN - аутосомно- рецессивное заболевание. Оба родителя больного ребенка должны быть гетерозиготными носителями болезни и, следовательно, должны нести один мутантный аллель . Поскольку это аутосомное заболевание, у гетерозиготных по заболеванию лиц могут не проявляться какие-либо атипичные характеристики, которые могут указывать на это расстройство, однако были зарегистрированы случаи сложной гетерозиготности, при которых у гетерозиготных людей действительно развивается классическая форма заболевания. [2] [3]

Заболевание вызвано мутантным геном PANK2 , расположенным в хромосомном локусе : 20p13-p12.3. PANK2 отвечает за кодирование протеина пантотенаткиназы 2. PANK2 кодирует фермент пантотенаткиназу, и мутации в гене приводят к врожденной ошибке метаболизма витамина B5 (пантотената). Витамин B5 необходим для производства кофермента А в клетках. Нарушение этого фермента влияет на энергетический и липидный обмен и может привести к накоплению потенциально вредных соединений в мозгу, включая железо. [ необходима цитата ]

PANK2 кодирует транскрипт размером 1,85 КБ, который происходит из семи экзонов, покрывающих общее расстояние примерно 3,5 МБ геномной ДНК. Ген PANK2 также кодирует 50,5-кДа белок , который является функциональным пантотенат киназа , существенный регуляторный фермент в кофермента А (КоА) биосинтеза, а также катализировать фосфорилирование пантотенат ( витамин В 5 ), N-pantothenoyl-цистеин и pantetheine ( OMIM).

Белки, кодируемые мутантным геном PANK2, часто вызываются нулевыми или миссенс-мутациями, в первую очередь делецией 7bp в кодирующей последовательности гена PANK2 . [ необходима цитата ]

Об этом расстройстве сообщалось в определенных сообществах, основанных на внутриобщинных браках, где оба родителя ребенка являются носителями одной и той же мутации. Одним из сообщаемых сообществ является сообщество Агравал (Agarwal), в основном базирующееся в северной части Индии. Известной мутацией в сообществе Agarwal является патогенная мутация 1c.215_216insA в гене PANK2. В некоторых лабораториях это также кодируется как chr20: 3870292-3870293insA. Это приводит к сдвигу рамки считывания и преждевременному усечению белка из 47 аминокислот ниже кодона 183 (p.Arg183GlufsTer47; ENST00000316562). [4] [5]

Диагноз [ править ]

МРТ показывает отложения железа в базальных ганглиях, так называемый знак тигрового глаза (последовательность T2w GRASE).

Неврологическое обследование покажет признаки ригидности мышц; слабое место; и ненормальные позы, движения и тремор. Если пострадали и другие члены семьи, это может помочь в определении диагноза. Генетические тесты могут подтвердить аномальный ген, вызывающий заболевание. Однако этот тест еще не получил широкого распространения. Необходимо исключить другие двигательные нарушения и заболевания. Людей, проявляющих какие-либо из перечисленных выше симптомов, часто проверяют с помощью МРТ (магнитно-резонансной томографии) для выявления ряда нейро-связанных расстройств. МРТ обычно показывает отложения железа в базальных ганглиях . Разработка диагностических критериев продолжается в надежде на дальнейшее отделение PKAN от других форм нейродегенеративных заболеваний с участием NBIA. [ необходима цитата ]

Невропатология [ править ]

Микроскопическая черта PKAN включает высокие уровни железа в бледном шаре и Рагз геисиЫы из черной субстанции , очевидно , в качестве характеристики ржавчины-коричневого цвета [6] в виде рисунка называется знаком глаз из-за-тигра; [7] липофусцин и нейромеланин, сконцентрированные в областях накопления железа; овальные безъядерные структуры, представляющие набухшие аксоны, цитоплазма которых набухает вакуолями , называемые сфероидами , схолленами аксонов или нейроаксональной дистрофией ; и тельца Леви . [6]

Лечение [ править ]

Было показано, что фосфопантотенат лечит PKAN у человека, а также на мышиной модели заболевания. Пантетин (предшественник пантетеина ) был изучен и показал его эффективность на мышах и на модели заболевания плодовой мухи . [8] [9] [10] [11]

Прогноз [ править ]

Показатели выживаемости для тех, у кого был диагностирован типичный PKAN и которые не получали лечения, составляют 11,18 лет со стандартным отклонением 7,8 года. Было проведено исследование, сообщающее о хороших результатах у одного пациента с поздним началом PKAN. [10]

Эпидемиология [ править ]

Данные о распространенности этого расстройства остаются неполными, однако предполагается, что от 1 из 1000000 до 3 из 1000000 человек страдают этим расстройством (на основе наблюдаемых случаев в популяции), но, опять же, это только приблизительная оценка заболевания. настолько редок, что его сложно точно установить статистически. [ необходима цитата ]

История [ править ]

PKAN был впервые описан Hallervorden и Spatz (1922). Их открытие было вызвано диагнозом, который был поставлен семье из 12 человек, в которой пять сестер страдали прогрессирующим слабоумием и дизартрией. Вскрытие выявило коричневые пятна в различных областях мозга (особенно интересными были области бледного шара и черного вещества). Дальнейшее исследование и описание было проведено Мейером (1958), который диагностировал 30 отдельных случаев ПКАН. Meyer (1958) последовали Elejalde et al. (1978), которые описали 5 пораженных членов семьи и выдвинули гипотезу о том, что заболевание возникло в Центральной Европе., подтверждая свою гипотезу клиническим и генетическим анализом. Дальнейшие исследования и идеи были предоставлены Malmstrom-Groth и Kristensson (1982) [12] и Jankovic et al. (1985). [13]

Диагностика PKAN стала важной вехой с появлением МРТ, а также подробным описанием этих МРТ, предоставленным Littrup и Gebarski (1985), [14] Tanfani et al. (1987), [15] Sethi et al. (1988), [16] Angelini et al. (1992), [17] Casteels et al. (1994), [18] и Malandrini et al. (1995). [19] Ген был локализован на хромосоме 20p Taylor et al. (1996) [20], которые предположили, что это расстройство следует называть нейродегенерацией с накоплением железа в мозге (NBIA1), чтобы избежать нежелательного эпонима [21].Hallervorden-Spatz. Заболевание было переименовано в «нейродегенерацию, связанную с пантотенаткиназой» или PKAN Zhou et al. (2001) [2], которые предложили название, чтобы избежать неправильного толкования и лучше отразить истинную природу расстройства. Совсем недавно Pellecchia et al. (2005) опубликовали отчет о 16 пациентах, страдающих PKAN, подтвержденный генетическим анализом. [22]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Харпер, Питер S (1996). «Определение синдромов и неэтичных действий: случай Hallervorden и Spatz». Ланцет . 348 (9036): 1224–1225. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (96) 05222-1 . ISSN  0140-6736 .
  2. ^ а б Чжоу Б., Вестэвей СК, Левинсон Б., Джонсон М.А., Гитшиер Дж., Хейфлик С.Дж. (2001). «Новый ген пантотенаткиназы (PANK2) дефектен при синдроме Халлервордена-Шпатца». Nat. Genet . 28 (4): 345–9. DOI : 10.1038 / ng572 . PMID 11479594 . 
  3. ^ Бей-ша, Тан; и другие. (2005). «Новые сложные гетерозиготные мутации в гене PANK2 у китайского пациента с атипичной нейродегенерацией, связанной с пантотенаткиназой» . Расстройства движения . 20 (7): 819–21. DOI : 10.1002 / mds.20408 . PMC 2105744 . PMID 15747360 .  
  4. ^ "PANK2_Agarwal" .
  5. ^ http://www.britannica.com/bps/additionalcontent/18/27764296/Founder-mutation-in-the-PANK-gene-of-Agrawal-children-with-Neurodegeneration-with-Brain-Iron-accumulation-NBIA
  6. ^ а б Ханна, Филип А. «Пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация (PKAN)» . Medscape . Дата обращения 6 марта 2020 .
  7. ^ "Пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация" . Домашний справочник по генетике . Национальные институты здравоохранения Национальная медицинская библиотека . Дата обращения 6 марта 2020 .
  8. ^ Брунетти D, Дуси S, Джордано С, Ламперти С, Morbin М, Fugnanesi В, Marchet S, Fagiolari G, Сибон О, Moggio М, д Амати G, Tiranti В (2014). «Лечение пантетином эффективно в восстановлении фенотипа заболевания, вызванного кетогенной диетой на мышиной модели нейродегенерации, связанной с пантотенаткиназой» . Мозг . 137 (Pt 1): 57–68. DOI : 10,1093 / мозг / awt325 . PMC 3891449 . PMID 24316510 .  
  9. ^ Рана А, Сейнэн Е, Siudeja К, Р Muntendam, Сринивазан В, ван дер Хочу JJ, Хейфлик S, Reijngoud ди - джей, Кайзер О, Сибон OC (2010). «Пантетин спасает модель дрозофилы от нейродегенерации, связанной с пантотенаткиназой» . Proc Natl Acad Sci USA . 107 (15): 6988–93. Bibcode : 2010PNAS..107.6988R . DOI : 10.1073 / pnas.0912105107 . PMC 2872433 . PMID 20351285 .  
  10. ^ a b Christou YP, Tanteles GA, Kkolou E, Ormiston A, Konstantopoulos K, Beconi M, Marshall RD, Plotkin H, Kleopa KA (2017). «Открытый Фосметпантотенат, заместительная терапия фосфопантотенатом у одного пациента с атипичным PKAN» . Case Rep Neurol Med . 2017 : 3247034. дои : 10,1155 / 2017/3247034 . PMC 5439260 . PMID 28567317 .  
  11. ^ Зано С.П., Паштет С, Франк М, Рок СО, Яцковского S (2015). «Коррекция генетического дефицита пантотенаткиназы 1 с помощью заместительной терапии фосфопантотенатом» . Mol Genet Metab . 116 (4): 281–8. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2015.10.011 . PMC 4764103 . PMID 26549575 .  
  12. ^ Malmström-Грот AG, Kristensson K (1982). «Нейроаксональная дистрофия в детстве. Сообщение о двух троюродных братьях с PKAN и о случае болезни Зейтельбергера». Acta Paediatrica Scandinavica . 71 (6): 1045–9. DOI : 10.1111 / j.1651-2227.1982.tb09574.x . PMID 7158329 . 
  13. Перейти ↑ Jankovic J, Kirkpatrick JB, Blomquist KA, Langlais PJ, Bird ED (февраль 1985 г.). «Поздняя болезнь Халлервордена-Шпатца, проявляющаяся как семейный паркинсонизм». Неврология . 35 (2): 227–34. DOI : 10.1159 / 000153550 . PMID 3969211 . 
  14. Перейти ↑ Jankovic J, Kirkpatrick JB, Blomquist KA, Langlais PJ, Bird ED (1985). «Поздняя болезнь Халлервордена-Шпатца, проявляющаяся как семейный паркинсонизм». Неврология . 35 (2): 227–34. DOI : 10.1159 / 000153550 . PMID 3969211 . 
  15. ^ Tanfani G, Mascalchi М, Даль Поццо ОЕ, Taverni Н, Saia А, Тревисано С (1987). «МРТ в случае болезни Халлервордена-Шпатца». Журнал компьютерной томографии . 11 (6): 1057–8. DOI : 10.1097 / 00004728-198711000-00027 . PMID 3680689 . 
  16. ^ Сетхи К.Д., Адамс RJ, Лоринг DW, эл Гаммаль Т (1988). «Синдром Халлервордена-Шпатца: клиническая и магнитно-резонансная корреляция». Анна. Neurol . 24 (5): 692–4. DOI : 10.1002 / ana.410240519 . PMID 3202617 . 
  17. ^ Анджелини л, Nardocci Н, Руй В, Zorzi С, Strada л, Savoiardo М (1992). «Болезнь Халлервордена-Шпатца: клиническое и магнитно-резонансное исследование 11 случаев, диагностированных при жизни». J. Neurol . 239 (8): 417–25. DOI : 10.1007 / BF00856805 . PMID 1447570 . 
  18. ^ Casteels я, Spileers Вт, Свиннен Т, и др. (1994). «Атрофия зрительного нерва как признак синдрома Халлервордена-Шпатца». Нейропедиатрия . 25 (5): 265–7. DOI : 10,1055 / с-2008-1073034 . PMID 7885538 . 
  19. ^ Malandrini А, Bonuccelli U, Parrotta Е, Ceravolo R, G Берти, Guazzi GC (1995). «Миопатическое вовлечение в двух случаях болезни Халлервордена-Шпатца». Brain Dev . 17 (4): 286–90. DOI : 10.1016 / 0387-7604 (95) 00039-E . PMID 7503394 . 
  20. ^ Тэйлор ТД, Litt М, Крамер Р, Pandolfo М, Анджелини л, Nardocci Н, Дэвис S, Пинеда М, Хаттори Н, Флетт PJ, Cilio МР, Бертини Е, Хейфлик SJ (1996). «Картирование гомозиготности синдрома Халлервордена-Спатца на хромосоме 20p12.3-p13». Nat. Genet . 14 (4): 479–81. DOI : 10.1038 / ng1296-479 . PMID 8944032 . 
  21. ^ Джулиус Холлервордна и Уго Spatz был членами нацистской партии и использовал казнен политические заключенные в медицинских исследованиях
  22. ^ Pellecchia MT, Valente EM, Cif L, et al. (2005). «Разнообразный фенотип и генотип нейродегенерации, связанной с пантотенаткиназой». Неврология . 64 (10): 1810–2. DOI : 10.1212 / 01.WNL.0000161843.52641.EC . PMID 15911822 . 

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : G23.0
  • МКБ - 9-СМ : 333,0
  • OMIM : 234200
  • MeSH : D006211
  • ЗаболеванияDB : 29462
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001225
  • eMedicine : нейро / 151
  • GeneReviews : нейродегенерация, связанная с пантотенаткиназой
  • 02041 в CHORUS
  • синд / 1082 в Who Named It?
  • nbia в NINDS