Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Подофиллотоксин
Подофиллотоксин2DCSD.svg
Клинические данные
Торговые наименованияCondylox, Wartec, другие
Другие имена(5 R , 5a R , 8a R , 9 R ) -9-гидрокси-5- (3,4,5-триметоксифенил) -5,8,8a, 9-тетрагидрофуро [3 ', 4': 6,7] нафто [2,3- d ] [1,3] диоксол-6 (5a H ) -он
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa684055

Категория беременности
  • C
Код УВД
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспадаОт 1,0 до 4,5 часов.
Идентификаторы
  • (10 R 11 R 15 R 16 R ) -16-гидрокси-10- (3,4,5-триметоксифенил) -4,6,13-trioxatetracyclo [7.7.0.0 3,7 .0 11,15 ] гексадека-1,3 (7), 8-триен-12-он
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.007.502 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаС 22 Н 22 О 8
Молярная масса414,410  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавленияОт 183,3 до 184 ° C (от 361,9 до 363,2 ° F)
  • COc1cc (cc (c1OC) OC) [C @@ H] 2c3cc4c (cc3 [C @@ H] ([C @@ H] 5 [C @@ H] 2C (= O) OC5) O) OCO4
  • InChI = 1S / C22H22O8 / c1-25-16-4-10 (5-17 (26-2) 21 (16) 27-3) 18-11-6-14-15 (30-9-29-14) 7-12 (11) 20 (23) 13-8-28-22 (24) 19 (13) 18 / ч 4-7,13,18-20,23H, 8-9H2,1-3H3 / t13-, 18 +, 19-, 20- / м0 / с1 проверитьY
  • Ключ: YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Подофиллотоксин ( PPT ) является активным ингредиентом Podofilox , медицинского крема, который используется для лечения генитальных бородавок и контагиозного моллюска . [1] Не рекомендуется при инфекциях HPV без внешних бородавок. [1] Его может применять врач или сам человек. [1]

Это не- алкалоид токсин лигнана извлекается из корней и корневищ из Podophyllum видов. [2] Менее очищенная форма, известная как смола подофилла, также доступна, но имеет более сильные побочные эффекты. [3] [4]

Подофиллотоксин был выделен в 1880 г. [5]

Медицинское использование [ править ]

Подофиллотоксин имеет большое количество медицинских применений, так как он способен останавливать репликацию как клеточной, так и вирусной ДНК путем связывания необходимых ферментов . Он может дополнительно дестабилизировать микротрубочки и предотвратить деление клеток . Из-за этих взаимодействий он считается антимитотическим препаратом. Подофиллотоксин и его производные используются в качестве слабительного , слабительного , противовирусного , пузырчатого , противоглистного и противоопухолевого средства. Противоопухолевые средства на основе подофиллотоксина включают этопозид и тенипозид . [6] [7]Эти препараты успешно используются в терапии многих видов рака, включая рак яичек, груди, поджелудочной железы, легких, желудка и яичников. [8]

Производные подофиллотоксина, которые были разработаны с учетом их способности бороться с опухолями. [9]

Крем с подофиллотоксином обычно назначают как сильнодействующее противовирусное средство для местного применения. [10] Он используется для лечения инфекций ВПЧ с наружными бородавками, а также инфекций контагиозного моллюска. [11] 0,5% крем PPT назначают дважды в день в течение 3 дней, а затем 4 дня без применения, этот недельный цикл повторяется в течение 4 недель. [12] Его также можно прописать в виде геля, а не крема. PPT также продается под названиями condyline и warticon. [13]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частые побочные эффекты крема подофиллотоксина обычно ограничиваются раздражением тканей, окружающих место нанесения, включая жжение, покраснение, боль, зуд, отек. [14] После применения может сразу возникнуть жжение или зуд. Также могут возникнуть небольшие язвы, зуд и шелушение кожи, по этим причинам рекомендуется наносить так, чтобы ограничить контакт с окружающей неинфицированной тканью [15]

Ни смола подофиллина, ни лосьоны или гели подофиллотоксина не используются во время беременности, потому что было показано, что эти лекарства являются эмбройтоксичными как для мышей, так и для крыс. Кроме того, антимитотические средства обычно не рекомендуются во время беременности. [16] Кроме того, не было установлено, может ли подофиллотоксин проникать в грудное молоко при местном применении, и поэтому он не рекомендуется кормящим женщинам. [17]

Крем Podophyllotoxin безопасен для местного применения; однако при попадании внутрь он может вызвать угнетение ЦНС, а также энтерит . Podophyllum смолы , из которого получают подофиллотоксин имеет тот же эффект. [18]

Механизм действия [ править ]

Подофиллотоксин дестабилизирует микротрубочки, связывая тубулин и тем самым предотвращая деление клеток. [19] [20] Напротив, некоторые из его производных проявляют связывающую активность с ферментом топоизомеразой II (Topo II) на поздней S и ранней стадии G2. Например, этопозид связывает и стабилизирует временный разрыв ДНК, вызванный ферментом, нарушает репарацию разрыва, через который проходит двухцепочечная ДНК , и, следовательно, останавливает раскручивание и репликацию ДНК. [21] Мутанты, устойчивые либо к подофиллотоксину, либо к его производным, ингибирующим топоизомеразу II, таким как этопозид (VP-16), были описаны в клетках китайского хомячка. [22] [23]Взаимоисключающие паттерны перекрестной резистентности этих мутантов обеспечивают высокоспецифичные средства для различения двух видов производных подофиллотоксина. [23] [24] клетка хомяка Мутант китайского устойчивая к подофиллотоксину затронута в белке P1 , который затем был идентифицирован как млекопитающих HSP60 или шаперонины белки. [25] [26] [27] Кроме того, подофиллотоксин классифицируется как лигнан аритетралин из-за его способности связывать и дезактивировать ДНК. [28]Он и его производные связывают Topo II и препятствуют его способности катализировать воссоединение ДНК, которая была нарушена для репликации. Наконец, экспериментальные данные показали, что эти лигнаны аритетралина могут взаимодействовать с клеточными факторами, создавая химические аддукты ДНК , тем самым дополнительно дезактивируя ДНК. [28]

Химия [ править ]

Структурная характеристика [ править ]

Структура подофиллотоксина была впервые выяснена в 1930-х годах. [29] Подофиллотоксин имеет четыре последовательных хиральных центра, обозначенных на следующем изображении с C-1 по C-4. В молекуле также есть четыре почти плоских конденсированных кольца. Молекула подофиллотоксина включает ряд кислородсодержащих функциональных групп: спирт , лактон , три метоксигруппы и ацеталь . [30]

Производные подофиллотоксина синтезируются, поскольку свойства колец и углерода с 1 по 4 разнообразны. Например, кольцо A не является существенным для антимитотической активности. Ароматизация кольца C приводит к потере активности, возможно, из-за того, что кольцо E больше не находится в аксиальном положении. Кроме того, стереохимия в C-2 и C-3 конфигурирует транс-лактон, который обладает большей активностью, чем цис-аналог. Хиральность в C-1 также важна, поскольку она подразумевает осевое положение кольца E. [30]

Биосинтез [ править ]

Биосинтетический путь подофиллотоксина не был полностью изучен в течение многих лет; тем не менее, в сентябре 2015 г. впервые было сообщено об идентичности шести недостающих ферментов в биосинтезе подофиллотоксина. [31] Несколько предыдущих исследований предложили общий путь, начиная с превращения кониферилового спирта в (+) - пинорезинол в присутствии одноэлектронного окислителя [6] через димеризацию стереоспецифического радикального промежуточного соединения. Пинорезинол впоследствии снижается в присутствии кофактора НАДФН.сначала к ларицирезинолу и, наконец, к секоизоларицирезинолу. Лактонизация секоизоларицирезинола приводит к образованию матайрезинола. Предполагается, что секоизоларицирезинол превращается в ятеин через соответствующие промежуточные соединения хинометана [6], что приводит к подофиллотоксину.

Сообщается, что последовательность задействованных ферментов представляет собой диригентный белок (DIR), который превращает конифериловый спирт в (+) - пинокрезол , который преобразуется пинокрезолларицирезинолредуктазой (PLR) в (-) - секоизоларицирезинол , который превращается серикоизоларицирезинолом дегидрогеназа (SDH) в (-) - матирезинол , который превращается CYP719A23 в (-) - плювиатолид , который, вероятно, превращается Phex13114 ( OMT1 ) в (-) - ятеин , который превращается Phex30848 ( 2-ODD ) в (-) -дезоксиподофиллотоксин . [31] Хотя и не проходя через последний этап производства самого подофиллотоксина, комбинация шести генов из майского яблока позволила выработать этопозид агликон в растениях табака . [31]

Химический синтез [ править ]

Подофиллотоксин был успешно синтезирован в лаборатории; однако механизмы синтеза требуют многих стадий, что приводит к низкому общему выходу. Следовательно, более эффективным остается получение подофиллотоксина из природных источников. [8]

Четыре пути были использованы для синтеза подофиллотоксина с переменным успехом: путь сложного оксоэфира , [32] лактонизация дигидроксикислоты, [33] циклизация продукта присоединения конъюгата, [34] и реакция Дильса-Альдера . [35]

Природное изобилие [ править ]

Podophyllotoxin присутствует в концентрациях от 0,3% до 1,0% по массе в корневище от американского mayapple ( Подофилл peltatum ). [21] [36] Другой распространенный источник - корневище Sinopodophyllum hexandrum Royle ( Berberidaceae ).

Он биосинтезируется из двух молекул кониферилового спирта путем фенольного окислительного связывания и ряда окислений , восстановлений и метилирований . [21]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c «Подофилокс» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 8 декабря 2016 .
  2. Перейти ↑ Xu H, Lv M, Tian X (2009). «Обзор полусинтеза, биосинтеза, биологической активности, механизма действия и взаимосвязи структура-активность подофиллотоксинов: 2003-2007». Современная лекарственная химия . 16 (3): 327–49. DOI : 10.2174 / 092986709787002682 . PMID 19149581 . 
  3. ^ "Смола Podophyllum" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 8 декабря 2016 .
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.С., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). ВОЗ Модель фармакологические 2008 . Всемирная организация здоровья. п. 307. ЛВП : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
  5. ^ Крэгг GM, Kingston DG, Newman DJ (2011). Противораковые агенты из натуральных продуктов, второе издание (2-е изд.). CRC Press. п. 97. ISBN 9781439813836.
  6. ^ a b c Гордалиса М., Гарсия ПА, дель Корраль Дж. М., Кастро М. А., Гомес-Зурита М. А. (сентябрь 2004 г.). «Подофиллотоксин: распространение, источники, применение и новые цитотоксические производные». Токсикон . 44 (4): 441–59. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2004.05.008 . PMID 15302526 . 
  7. ^ Damayanthi Y, Лаун JW (июнь 1998). «Подофиллотоксины: текущее состояние и последние разработки». Современная лекарственная химия . 5 (3): 205–52. PMID 9562603 . 
  8. ^ a b Канель С., Мораес Р. М., Даян Ф. Е., Феррейра Д. (май 2000 г.). «Подофиллотоксин». Фитохимия . 54 (2): 115–20. DOI : 10.1016 / s0031-9422 (00) 00094-7 . PMID 10872202 . 
  9. ^ Лю YQ, Тянь - J, К Цянь, Чжао ХВ, Моррис-Natschke SL, Ян л, Нан Х, Х Тянь, Ли КН (январь 2015). «Недавний прогресс в области C-4-модифицированных аналогов подофиллотоксина в качестве сильнодействующих противоопухолевых средств» . Обзоры медицинских исследований . 35 (1): 1–62. DOI : 10.1002 / med.21319 . PMC 4337794 . PMID 24827545 .  
  10. ^ Ардалани, H; Аван, А; Гайур-Мобархан, М. (2016). «Подофиллотоксин: новый потенциальный природный противораковый агент» . Журнал Авиценны фитомедицины . 7 (4): 285–294. PMC 5580867 . PMID 28884079 .  
  11. ^ Ардалани, H; Аван, А; Гайур-Мобархан, М. (2016). «Подофиллотоксин: новый потенциальный природный противораковый агент» . Журнал Авиценны фитомедицины . 7 (4): 285–294. PMC 5580867 . PMID 28884079 .  
  12. ^ "Монография Podofilox для профессионалов - Drugs.com" . Drugs.com . Проверено 6 мая 2018 .
  13. ^ "Podophyllotoxin для аногенитальных бородавок; Podophyllotoxin info" . Patient.info . Проверено 6 мая 2018 .
  14. ^ Longstaff E, фон Крог G (апрель 2001). «Эрадикация кондиломы: самолечение 0,15-0,5% подофиллотоксина против 20-25% препаратов подофиллина - комплексная оценка безопасности». Нормативная токсикология и фармакология . 33 (2): 117–37. DOI : 10,1006 / rtph.2000.1446 . PMID 11350195 . 
  15. ^ «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ РЕШЕНИЕ WARTEC®» (PDF) . GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd . Проверено 6 января 2013 года .
  16. ^ Сундары JA (июль 1989). «Безопасен ли подофиллин во время беременности?». Архив дерматологии . 125 (7): 1000–1. DOI : 10.1001 / archderm.1989.01670190134022 . PMID 2742385 . 
  17. ^ "Подофиллотоксин | DermNet Новая Зеландия" . www.dermnetnz.org . Проверено 6 мая 2018 .
  18. ^ Мор LM, Maurer SA (август 1979). «Токсичность Podophyllum: клинический случай и обзор литературы». Журнал семейной практики . 9 (2): 237–40. PMID 458391 . 
  19. ^ Hamidreza A, Amir A, Маджид G (2017-06-01). «Подофиллотоксин: новый потенциальный природный противораковый агент». Журнал Авиценны фитомедицины . 7 (4). DOI : 10,22038 / ajp.2017.8779 . S2CID 2231369 . 
  20. ^ Gordaliza М, Кастро MA, дель Коррал JM, Фелисиано AS (декабрь 2000). «Противоопухолевые свойства подофиллотоксина и родственных ему соединений». Текущий фармацевтический дизайн . 6 (18): 1811–39. DOI : 10,2174 / 1381612003398582 . PMID 11102564 . 
  21. ^ a b c Канель С., Мораес Р. М., Даян Ф. Е., Феррейра Д. (2000). «Интересующие молекулы: подофиллотоксин». Фитохимия . 54 (2): 115–120. DOI : 10.1016 / s0031-9422 (00) 00094-7 . PMID 10872202 . 
  22. ↑ Гупта Р.С., Хо Т.К., Моффат М.Р., Гупта Р. (январь 1982 г.). «Устойчивые к подофиллотоксину мутанты клеток яичника китайского хомячка. Изменение белка, связанного с микротрубочками». Журнал биологической химии . 257 (2): 1071–8. PMID 7054166 . 
  23. ^ а б Гупта, RS (1983). «Генетические, биохимические исследования и исследования перекрестной устойчивости с мутантами клеток яичников китайского хомячка, устойчивыми к противоопухолевым препаратам VM-26 и VP16-213». Cancer Res . 43 (4): 1568–1574. PMID 6831403 . 
  24. ↑ Гупта RS (февраль 1983 г.). «Устойчивые к подофиллотоксину мутанты клеток яичника китайского хомячка: исследования перекрестной устойчивости с различными ингибиторами микротрубочек и аналогами подофиллотоксина». Исследования рака . 43 (2): 505–12. PMID 6848174 . 
  25. ^ Picketts DJ, Mayanil CS, Гупта RS (июль 1989). «Молекулярное клонирование митохондриального белка китайского хомячка, относящегося к семейству« шаперонин »бактериальных и растительных белков». Журнал биологической химии . 264 (20): 12001–8. PMID 2568357 . 
  26. ^ Джиндэл S, Dudani А.К., Сингх B, Harley CB, Гупта RS (май 1989). «Первичная структура митохондриального белка человека, гомологичного бактериальным и растительным шаперонинам и 65-килодальтонному микобактериальному антигену» . Молекулярная и клеточная биология . 9 (5): 2279–83. DOI : 10.1128 / mcb.9.5.2279 . PMC 363030 . PMID 2568584 .  
  27. ^ Тревор AJ, Katzung BG, Kruidering-зал M, Masters SB (2013). «Глава 54: Химиотерапия рака». Фармакологическая экспертиза и обзор совета (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-178923-3.
  28. ^ a b Botta B, Delle Monache G, Misiti D, Vitali A, Zappia G (сентябрь 2001 г.). «Лигнаны арилтетралина: химия, фармакология и биотрансформации». Современная лекарственная химия . 8 (11): 1363–81. DOI : 10.2174 / 0929867013372292 . PMID 11562272 . 
  29. ^ Borsche Вт, Ниманн J (1932). «Убер Подофиллин». Justus Liebigs Ann. Chem . 494 : 126–142. DOI : 10.1002 / jlac.19324940113 .
  30. ^ a b You Y (2005). "Производные подофиллотоксина: современные синтетические подходы к новым противораковым агентам". Текущий фармацевтический дизайн . 11 (13): 1695–717. DOI : 10,2174 / 1381612053764724 . PMID 15892669 . 
  31. ^ a b c Лау В., Sattely ES (сентябрь 2015 г.). «Шесть ферментов из майского яблока, которые завершают путь биосинтеза этопозид-агликона» . Наука . 349 (6253): 1224–8. DOI : 10.1126 / science.aac7202 . PMC 6861171 . PMID 26359402 .  
  32. ^ Kende AS, король ML, Каррен DP (июнь 1981). «Полный синтез (. + -.) - 4'-деметил-4-эпиподофиллотоксина путем вставки-циклизации». Журнал органической химии . 46 (13): 2826–2828. DOI : 10.1021 / jo00326a056 .
  33. Перейти ↑ Macdonald DI, Durst T (август 1988). «Высокостереоселективный синтез подофиллотоксина и аналогов на основе внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера». Журнал органической химии . 53 (16): 3663–3669. DOI : 10.1021 / jo00251a003 .
  34. ^ Ziegler FE, Schwartz JA (март 1978). «Синтетические исследования лигнановых лактонов: путь арилдитиана к (. + -.) - подоризолу и (. + -.) - изоподофиллотоксону и подходы к скелету стегана». Журнал органической химии . 43 (5): 985–991. DOI : 10.1021 / jo00399a040 .
  35. ↑ Klemm LH, Olson DR, White DV (декабрь 1971 г.). "Внутримолекулярные реакции Дильса-Альдера. VII. Электровосстановление & alpha;, & beta; -ненасыщенных сложных эфиров. I. Синтез рац-дезоксипикроподофиллина по внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера плюс транс-добавление водорода". Журнал органической химии . 36 (24): 3740–3743. DOI : 10.1021 / jo00823a017 .
  36. ^ Хартвелл JL, Шрекер AW (1951). «Компоненты подофиллина. V. Конституция подофиллотоксина». Журнал Американского химического общества . 73 (6): 2909–2916. DOI : 10.1021 / ja01150a143 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Келли М., Хартвелл JL (февраль 1954 г.). «Биологические эффекты и химический состав подофиллина: обзор». Журнал Национального института рака . 14 (4): 967–1010. PMID  13233838 .
  • Хартвелл Дж. Л., Шрекер А. В. (1951). «Компоненты подофиллина. V. Конституция подофиллотоксина». Журнал Американского химического общества . 73 (6): 2909–2916. DOI : 10.1021 / ja01150a143 .