Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Янтарная кислота
Bernsteinsäure2.svg
Шарик из молекул янтарной кислоты из xtal.png
Образец янтарной кислоты.jpg
Имена
Предпочтительное название IUPAC
Бутандиовая кислота [1]
Другие имена
Янтарная кислота [1]
1,4-бутандиовая кислота
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.003.402 Отредактируйте это в Викиданных
Номер EE363 (антиоксиданты, ...)
UNII
  • InChI = 1S / C4H6O4 / c5-3 (6) 1-2-4 (7) 8 / h1-2H2, (H, 5,6) (H, 7,8) проверитьY
    Ключ: KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C4H6O4 / c5-3 (6) 1-2-4 (7) 8 / h1-2H2, (H, 5,6) (H, 7,8)
    Ключ: KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYAC
  • С (СС (= О) О) С (= О) О
Характеристики
С 4 Н 6 О 4
Молярная масса118,088  г · моль -1
Плотность1,56 г / см 3 [2]
Температура плавления184–190 ° C (363–374 ° F, 457–463 K) [2] [4]
Точка кипения235 ° С (455 ° F, 508 К) [2]
58 г / л (20 ° C) [2] или 100 мг / мл [3]
Растворимость в метаноле158 мг / мл [3]
Растворимость в этаноле54 мг / мл [3]
Растворимость в ацетоне27 мг / мл [3]
Растворимость в глицерине50 мг / мл [3]
Растворимость в эфире8,8 мг / мл [3]
Кислотность (p K a )p K a1 = 4,2
p K a2 = 5,6
Магнитная восприимчивость (χ)
-57,9 · 10 −6 см 3 / моль
Опасности
точка возгорания206 ° С (403 ° F, 479 К) [2]
Родственные соединения
Другие анионы
сукцинат натрия
Родственные карбоновые кислоты
пропионовая кислота
малоновая кислота
масляная кислота
яблочная кислота
винная кислота
фумаровая кислота
валериановая кислота
глутаровая кислота
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Янтарная кислота ( / ы ə к ы ɪ п ɪ к / ) представляет собой дикарбоновую кислоту с химической формулой (СН 2 ) 2 (СО 2 Н) 2 . [5] Название происходит от латинского succinum , что означает янтарь . В живых организмах янтарная кислота принимает форму аниона , сукцината, который выполняет множество биологических ролей в качестве промежуточного продукта метаболизма , превращаясь в фумарат.ферментом сукцинатдегидрогеназой в комплексе 2 цепи переноса электронов, который участвует в производстве АТФ, и как сигнальная молекула, отражающая состояние клеточного метаболизма. [6] Он продается как пищевая добавка E363 . Сукцинат вырабатывается в митохондриях через цикл трикарбоновых кислот (TCA) . Сукцинат может выходить из митохондриального матрикса и функционировать в цитоплазме, а также во внеклеточном пространстве, изменяя паттерны экспрессии генов, модулируя эпигенетический ландшафт или демонстрируя гормоноподобную передачу сигналов. [6] Таким образом, сукцинат связывает клеточный метаболизм., особенно образование АТФ, для регуляции клеточной функции. Дисрегуляция сукцината синтеза, и , следовательно , синтез АТФ, происходит в некоторых генетических митохондриальных заболеваниях, такие как синдром Ли , и синдром Melas , и деградация может привести к патологическим состояниям, такие как злокачественная трансформация, воспаление и повреждение ткани. [6] [7] [8]

Физические свойства [ править ]

Янтарная кислота - белое твердое вещество без запаха с очень кислым вкусом. [5] В водном растворе , янтарная кислота легко ионизирует с образованием сопряженного с ней основания, сукцинат ( / с ʌ к с ɪ п eɪ т / ). Как дипротонная кислота , янтарная кислота претерпевает две последовательные реакции депротонирования:

(CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 → (CH 2 ) 2 (CO 2 H) (CO 2 ) - + H +
(CH 2 ) 2 (CO 2 H) (CO 2 ) - → (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 2- + H +

PK a этих процессов равны 4,3 и 5,6 соответственно. Оба аниона бесцветны и могут быть выделены в виде солей, например, Na (CH 2 ) 2 (CO 2 H) (CO 2 ) и Na 2 (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 . В живых организмах содержится в первую очередь сукцинат, а не янтарная кислота. [5]

В качестве радикальной группы она называется сукцинила ( / с ʌ к с ɪ п əl / ) группы. [9]

Как и большинство простых одно- и дикарбоновых кислот, он не вреден, но может вызывать раздражение кожи и глаз. [5]

Производство и общие реакции [ править ]

Коммерческое производство [ править ]

Исторически янтарная кислота была получена из янтаря путем дистилляции и поэтому была известна как спирт янтаря. Обычные промышленные способы включают гидрирование из малеиновой кислоты , окисление 1,4-бутандиол и карбонилирование из этиленгликоля . Сукцинат также получают из бутана через малеиновый ангидрид . [10] Мировое производство оценивается от 16 000 до 30 000 тонн в год с ежегодным темпом роста 10%. [11]

Генетически модифицированные Escherichia coli и Saccharomyces cerevisiae предлагаются для промышленного производства путем ферментации глюкозы . [12] [13]

Химические реакции [ править ]

Янтарную кислоту можно дегидрировать до фумаровой кислоты или превратить в диэфиры, такие как диэтилсукцинат (CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 ) 2 . Этот диэтиловый эфир является субстратом при конденсации Стоббе . Дегидратация янтарной кислоты дает янтарный ангидрид . [14] Сукцинат может быть использован для получения 1,4-бутандиола, малеинового ангидрида, сукцинимида, 2-пирролидинона и тетрагидрофурана . [12]

Приложения [ править ]

В 2004 году сукцинат был помещен в список 12 основных химических веществ, получаемых из биомассы, Министерства энергетики США. [15]

Прекурсор полимеров, смол и растворителей [ править ]

Янтарная кислота является предшественником некоторых полиэфиров и компонентом некоторых алкидных смол . [10] 1,4-Бутандиол (BDO) можно синтезировать с использованием янтарной кислоты в качестве предшественника. [16] Автомобильная и электронная промышленность в значительной степени полагаются на BDO в производстве соединителей, изоляторов, колпаков для колес, ручек переключения передач и усиливающих балок. [17] Янтарная кислота также служит основой некоторых биоразлагаемых полимеров, которые представляют интерес для применения в тканевой инженерии. [18]

Ацилирование янтарной кислотой называется сукцинированием . Чрезмерная сукцинация происходит, когда к субстрату добавляется более одного сукцината. [ необходима цитата ]

Пища и диетические добавки [ править ]

В качестве пищевой и диетической добавки янтарная кислота обычно признана безопасной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . [19] Янтарная кислота используется в основном в качестве регулятора кислотности [20] в пищевой промышленности и производстве напитков. Он также доступен в качестве ароматизатора, вносящего несколько кислый и вяжущий компонент во вкус умами. [12] В качестве наполнителя в фармацевтических продуктах он также используется для регулирования кислотности [21] или как противоион. [12] Препараты , включающие сукцинат , включают метопролол сукцинат , суматриптан сукцинат, Сукцинат доксиламина или сукцинат солифенацина . [ необходима цитата ]

Биосинтез [ править ]

Цикл трикарбоновой кислоты (TCA) [ править ]

См. Также: цикл трикарбоновых кислот и сукцинатдегидрогеназа

Сукцинат является ключевым промежуточным звеном в цикле трикарбоновых кислот , первичном метаболическом пути, используемом для производства химической энергии в присутствии O 2 . Сукцинат образуется из сукцинил-КоА ферментом сукцинил-КоА-синтетазой на стадии производства GTP / ATP : [22] : Раздел 17.1

Сукцинил-КоА + NDP + Pi → Сукцинат + CoA + NTP

Катализируемый ферментом сукцинатдегидрогеназой (SDH), сукцинат впоследствии окисляется до фумарата : [22] : Раздел 17.1

Сукцинат + FAD → Фумарат + FADH 2

SDH также участвует в митохондриальной цепи транспорта электронов , где он известен как респираторный комплекс II . Этот ферментный комплекс представляет собой 4-субъединичный мембраносвязанный липопротеин, который связывает окисление сукцината с восстановлением убихинона через промежуточные переносчики электронов FAD и три кластера 2Fe-2S. Таким образом, сукцинат служит прямым донором электронов в цепи переноса электронов и сам превращается в фумарат. [23]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно отредактировать на WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

Редуктивная ветвь цикла TCA [ править ]

Смотрите также: ферментация янтарной кислоты

Альтернативно сукцинат может образовываться за счет обратной активности SDH. В анаэробных условиях некоторые бактерии, такие как A. succinogenes , A. succiniciproducens и M. succiniciproducens , запускают цикл TCA в обратном порядке и превращают глюкозу в сукцинат через промежуточные соединения оксалоацетата , малата и фумарата . [24] Этот путь используется в метаболической инженерии для получения сукцината для использования человеком. [24] Кроме того, янтарная кислота, образующаяся во время ферментации сахара, придает ферментированным спиртам сочетание солености, горечи и кислотности. [25]

Накопление фумарата может стимулировать обратную активность СДГ, тем самым увеличивая образование сукцината. В патологических и физиологических условиях челнок малат-аспартат или челнок пуриновых нуклеотидов могут увеличивать митохондриальный фумарат, который затем легко превращается в сукцинат. [26]

Цикл глиоксилата [ править ]

Смотрите также: Глиоксилатный цикл

Сукцинат также является продуктом глиоксилатного цикла , который превращает два двухуглеродных ацетильных звена в четырехуглеродный сукцинат. Глиоксилатный цикл используется многими бактериями, растениями и грибами и позволяет этим организмам существовать за счет соединений, дающих ацетат или ацетил-КоА. Этот путь позволяет избежать этапов декарбоксилирования цикла TCA через фермент изоцитратлиаза, который расщепляет изоцитрат на сукцинат и глиоксилат . Произведенный сукцинат затем доступен для производства энергии или биосинтеза. [22] : Раздел 17.4

ГАМК шунт [ править ]

Сукцинат является точкой повторного входа шунта гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в цикл ТСА, замкнутый цикл, который синтезирует и перерабатывает ГАМК. [27] Шунт GABA служит альтернативным путем для преобразования альфа-кетоглутарата в сукцинат, минуя промежуточный сукцинил-CoA цикла TCA и вместо этого продуцируя промежуточный GABA. Трансаминирование и последующее декарбоксилирование альфа-кетоглутарата приводит к образованию ГАМК. Затем ГАМК метаболизируется ГАМК трансаминазой до янтарного полуальдегида . Наконец, янтарный полуальдегид окисляется янтарным полуальдегиддегидрогеназой.(SSADH) для образования сукцината, повторного входа в цикл TCA и закрытия цикла. Ферменты, необходимые для шунта ГАМК, экспрессируются в нейронах, глиальных клетках, макрофагах и клетках поджелудочной железы. [27]

Биологические роли сукцината. Внутри митохондрий сукцинат служит промежуточным звеном в нескольких метаболических путях и способствует образованию АФК. Вне митохондрий сукцинат функционирует как внутриклеточная, так и как внеклеточная сигнальная молекула. OOA = оксалоацетат; a-KG = альфа-кетоглутарат; GLUT = глутамат; ГАМК = гамма-аминомасляная кислота; SSA = янтарный полуальдегид; PHD = пролилгидроксилаза; HIF-1a = фактор, индуцируемый гипоксией 1a; TET = Ten-Eleven Translocation Enzymes; JMJD3 = гистоновая деметилаза Jumonji D3

Клеточный метаболизм [ править ]

Метаболический промежуточный [ править ]

Сукцинат вырабатывается и концентрируется в митохондриях, и его основная биологическая функция - это промежуточное звено метаболизма . [6] [22] : Раздел 17.1. Все метаболические пути, которые связаны с циклом TCA, включая метаболизм углеводов, аминокислот, жирных кислот, холестерина и гема, зависят от временного образования сукцината. [6] Промежуточный продукт становится доступным для процессов биосинтеза через несколько путей, включая восстановительную ветвь цикла TCA или цикл глиоксилата, которые способны управлять чистым производством сукцината. [24] [27] У грызунов митохондриальные концентрации составляют примерно ~ 0,5 мМ [6]в то время как концентрация в плазме составляет всего 2–20 мкМ. [28]

Производство ROS [ править ]

Смотрите также: Реактивные виды кислорода

Активность сукцинатдегидрогеназы (SDH), которая взаимно превращает сукцинат в фумарат, участвует в производстве митохондриальных активных форм кислорода (ROS), направляя поток электронов в цепи переноса электронов. [6] [23] В условиях накопления сукцината быстрое окисление сукцината SDH может вызвать обратный транспорт электронов (RET). [29] Если митохондриальный респираторный комплекс III неспособен принять избыточные электроны, поступающие в результате окисления сукцината, он заставляет электроны двигаться в обратном направлении по цепи переноса электронов. RET в митохондриальном респираторном комплексе 1, комплекс, обычно предшествующий SDH в цепи переноса электронов, приводит к продукции ROS и создает прооксидантное микроокружение. [29]

Дополнительные биологические функции [ править ]

В дополнение к своей метаболической роли сукцинат служит внутриклеточной и внеклеточной сигнальной молекулой. [6] [26] Экстра-митохондриальный сукцинат изменяет эпигенетический ландшафт, ингибируя семейство 2-оксоглютерат-зависимых диоксигеназ . [26] Альтернативно сукцинат может выделяться во внеклеточную среду и кровоток, где он распознается рецепторами-мишенями. [30] В общем, утечка из митохондрий требует перепроизводства или недостаточного потребления сукцината и происходит из-за сниженной, обратной или полностью отсутствующей активности SDH или альтернативных изменений в метаболическом состоянии. Мутации в СДГ, гипоксияили энергетический дисбаланс связаны с изменением потока через цикл TCA и накоплением сукцината. [6] [26] [31] При выходе из митохондрий сукцинат служит сигналом метаболического состояния, сообщая соседним клеткам, насколько метаболически активна популяция исходных клеток. [26] Таким образом, сукцинат связывает дисфункцию цикла TCA или метаболические изменения с межклеточной связью и с ответами, связанными с окислительным стрессом.

Транспортеры сукцината [ править ]

Сукцинат требует определенных переносчиков для движения через митохондриальную и плазматическую мембрану. Сукцинат выходит из митохондриального матрикса и проходит через внутреннюю митохондриальную мембрану через транспортеры дикарбоксилата , в первую очередь SLC25A10, транспортер сукцинат-фумарат / малат. [30] На втором этапе митохондриального экспорта сукцинат легко пересекает внешнюю митохондриальную мембрану через порины , неспецифические белковые каналы, которые способствуют диффузии молекул менее 1,5 кДа. [30] Транспорт через плазматическую мембрану, вероятно, тканеспецифичен. Ключевым кандидатом на транспортировку является INDY.(Я еще не умер), натрий-независимый анионообменник, который перемещает дикарбоксилат и цитрат в кровоток. [30]

Аминокислотная последовательность GPR91. Сукцинат связывается с GPR91, 7-трансмембранным рецептором, сопряженным с G-белком, расположенным на различных типах клеток. Красные аминокислоты представляют собой те, которые участвуют в связывании сукцината. Все остальные аминокислоты окрашены в соответствии с их химическими свойствами (серый = неполярный, голубой = отрицательный заряд, темно-синий = положительный заряд, зеленый = ароматический, темно-фиолетовый = полярный и незаряженный, оранжевый / светло-фиолетовый = особые случаи).

Внеклеточная передача сигналов [ править ]

Внеклеточный сукцинат может действовать как сигнальная молекула с гормоноподобной функцией, воздействуя на различные ткани, такие как клетки крови, жировую ткань, иммунные клетки, печень, сердце, сетчатку и, прежде всего, почки. [30] G-белком рецептор , GPR91 также известный как SUCNR1 , служит в качестве детектора внеклеточного сукцината. [32] Arg 99 , His 103 , Arg 252 и Arg 281 рядом с центром рецептора создают положительно заряженный сайт связывания сукцината. [32]Специфичность лиганда GPR91 была тщательно протестирована с использованием 800 фармакологически активных соединений и 200 соединений карбоновых кислот и сукцинатоподобных соединений, все из которых продемонстрировали значительно более низкую аффинность связывания. [32] В целом ЕС 50 для сукцината-GPR91 находится в диапазоне 20–50 мкМ. [30] В зависимости от типа клетки, GPR91 может взаимодействовать с множеством G-белков, включая G s , G i и G q , и обеспечивать множество исходов передачи сигналов. [30]

Влияние на адипоциты [ править ]

В адипоцитах сигнальный каскад GPR91, активируемый сукцинатом, ингибирует липолиз . [30]

Влияние на печень и сетчатку [ править ]

Передача сигналов сукцината часто происходит в ответ на состояние гипоксии. В печени сукцинат служит паракринным сигналом, выделяемым бескислородными гепатоцитами , и воздействует на звездчатые клетки через GPR91. [30] Это приводит к активации звездчатых клеток и фиброгенезу. Таким образом, считается, что сукцинат играет роль в гомеостазе печени . В сетчатке сукцинат накапливается в ганглиозных клетках сетчатки в ответ на ишемические условия. Передача сигналов аутокринного сукцината способствует неоваскуляризации сетчатки , вызывая активацию ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия (VEGF). [30] [32]

Влияние на сердце [ править ]

Внеклеточный сукцинат регулирует жизнеспособность кардиомиоцитов посредством активации GPR91; длительное воздействие сукцината приводит к патологической гипертрофии кардиомиоцитов . [30] Стимуляция GPR91 запускает по меньшей мере два сигнальных пути в сердце: путь MEK1 / 2 и ERK1 / 2, который активирует экспрессию гипертрофических генов, и путь фосфолипазы C, который изменяет характер поглощения и распределения Ca 2+ и запускает CaM - зависимая активация гипертрофических генов. [30]

Влияние на иммунные клетки [ править ]

SUCNR1 сильно экспрессируется на незрелых дендритных клетках , где связывание сукцината стимулирует хемотаксис . [32] Кроме того, SUCNR1 действует синергетически с толл-подобными рецепторами, увеличивая выработку провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа и интерлейкин-1-бета . [7] [32] Сукцинат может усиливать адаптивный иммунитет , вызывая активность антигенпрезентирующих клеток, которые, в свою очередь, активируют Т-клетки . [7]

Влияние на тромбоциты [ править ]

SUCNR1 является одним из наиболее экспрессируемых рецепторов, связанных с G-белком, на тромбоцитах человека, присутствует на уровнях, аналогичных P2Y 12 , хотя роль передачи сигналов сукцината в агрегации тромбоцитов обсуждается. Многочисленные исследования продемонстрировали агрегацию, вызванную сукцинатом, но этот эффект имеет высокую индивидуальную вариабельность. [28]

Влияние на почки [ править ]

Сукцинат служит модулятором артериального давления, стимулируя высвобождение ренина в клетках плотного макулы и юкстагломерулярного аппарата через GPR91. [33] В настоящее время исследуются методы лечения сукцинатом для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и гипертонии. [28]

Внутриклеточная передача сигналов [ править ]

Также: Диоксигеназа
Накопленный сукцинат ингибирует диоксигеназы, такие как гистоновые и ДНК-деметилазы или пролилгидроксилазы, путем конкурентного ингибирования. Таким образом, сукцинат изменяет эпигенный ландшафт и регулирует экспрессию генов.

Накопление фумарата или сукцината снижает активность 2-оксоглютерат-зависимых диоксигеназ , включая гистоновые и ДНК- деметилазы , пролил-гидроксилазы и пролил-4-гидроксиальзы коллагена, посредством конкурентного ингибирования . [34] 2-оксоглутарат-зависимым диоксигеназам требуется кофактор железа для катализирования гидроксилирования, десатурации и замыкания цикла. [35] Одновременно с окислением субстрата они превращают 2-оксглутарат , также известный как альфа-кетоглутарат, в сукцинат и CO 2 . 2-оксоглутарат-зависимые диоксигеназы связывают субстраты последовательным, упорядоченным образом . [35]Во-первых, 2-оксоглутарат координируется с ионом Fe (II), связанным с консервативной 2-гистидинил – 1-аспартил / глутамил триадой остатков, присутствующих в ферментативном центре. Затем первичный субстрат попадает в связывающий карман, и, наконец, диоксид кислорода связывается с комплексом фермент-субстрат. Затем в результате окислительного декарбоксилирования образуется промежуточный феррил, координированный с сукцинатом, который служит для окисления связанного первичного субстрата. [35] Сукцинат может мешать ферментативному процессу, сначала присоединяясь к центру Fe (II), запрещая связывание 2-оксоглутарата. Таким образом, посредством ферментативного ингибирования повышенная нагрузка сукцината может привести к изменениям активности фактора транскрипции и изменениям в метилировании гистонов и ДНК по всему геному.

Эпигенетические эффекты [ править ]

Сукцинат и фумарат ингибируют семейство TET (ten-eleven translocation) ферментов, модифицирующих ДНК 5-метилцитозина, и гистонолизиндеметилазу, содержащую домен JmjC (KDM). [36] Патологически повышенные уровни сукцината приводят к гиперметилированию, эпигенетическому подавлению и изменениям нейроэндокринной дифференцировки, потенциально способствуя образованию рака. [36] [37]

Генная регуляция [ править ]

Сукцинат ингибирование пролилгидроксилазы гидроксилазы (PhDs) стабилизирует транскрипционный фактор индуцируемый гипоксией фактор (HIF) 1 & alpha . [6] [26] [38] PHD гидроксилируют пролин параллельно с окислительным декарбоксилированием 2-оксиглутарата до сукцината и CO 2 . У человека три пролил-4-гидроксилазы HIF регулируют стабильность HIF. [38] Гидроксилирование двух пролильных остатков в HIF1α облегчает лигирование убиквитина, тем самым маркируя его для протеолитического разрушения убиквитином / протеасомой.путь. Поскольку PDH абсолютно необходимы для молекулярного кислорода, этот процесс подавляется при гипоксии, позволяя HIF1α избежать разрушения. Высокие концентрации сукцината будут имитировать состояние гипоксии, подавляя PHD, [37], таким образом, стабилизируя HIF1α и индуцируя транскрипцию HIF1-зависимых генов даже в нормальных кислородных условиях. Известно, что HIF1 индуцирует транскрипцию более 60 генов, включая гены, участвующие в васкуляризации и ангиогенезе , энергетическом метаболизме , выживании клеток и инвазии опухолей. [6] [38]

Роль в здоровье человека [ править ]

Воспаление [ править ]

Метаболическая передача сигналов с участием сукцината может участвовать в воспалении посредством стабилизации передачи сигналов HIF1-альфа или GPR91 в клетках врожденного иммунитета. Было показано, что посредством этих механизмов накопление сукцината регулирует выработку воспалительных цитокинов . [7] Для дендритных клеток сукцинат действует как хемоаттрактант и увеличивает их антигенпредставляющую функцию за счет продукции цитокинов, стимулированной рецептором. [32] В воспалительных макрофагах сукцинат-индуцированная стабильность HIF1 приводит к усилению транскрипции HIF1-зависимых генов, включая провоспалительный цитокин интерлейкин-1β . [39]Другие воспалительные цитокины, продуцируемые активированными макрофагами, такие как фактор некроза опухоли или интерлейкин 6 , напрямую не зависят от сукцината и HIF1. [7] Механизм накопления сукцината в иммунных клетках до конца не изучен. [7] Активация воспалительных макрофагов через толл-подобные рецепторы вызывает метаболический сдвиг в сторону гликолиза. [40] Несмотря на общее подавление цикла TCA в этих условиях, концентрация сукцината увеличивается. Однако липополисахариды, участвующие в активации макрофагов, увеличивают переносчики глутамина и ГАМК . [7]Таким образом, сукцинат может производиться в результате усиленного метаболизма глутамина через альфа-кетоглутарат или шунт ГАМК. [ необходима цитата ]

Онкогенез [ править ]

Сукцинат является одним из трех онкометаболитов, промежуточных продуктов метаболизма, накопление которых вызывает метаболическую и неметаболическую дисрегуляцию, связанную с онкогенезом . [37] [41] Мутации с потерей функции в генах, кодирующих сукцинатдегидрогеназу , часто обнаруживаемые при наследственной параганглиоме и феохромоцитоме , вызывают патологическое повышение уровня сукцината. [31] мутация SDH также была идентифицирована в желудочно - кишечных стромальных опухолях , опухолях почек , опухоли щитовидной железы , семенники семином и нейробластоме . [37]Считается, что онкогенный механизм, вызванный мутировавшими SHD, связан со способностью сукцината ингибировать 2-оксоглютерат-зависимые диоксигеназы . Ингибирование KDM и TET-гидроксилаз приводит к эпигенетической дисрегуляции и гиперметилированию, затрагивающим гены, участвующие в дифференцировке клеток . [36] Кроме того, активация HIF-1α, стимулированная сукцинатом, вызывает псевдогипоксическое состояние, которое может способствовать развитию опухолевых заболеваний путем активации транскрипции генов, участвующих в пролиферации, метаболизме и ангиогенезе. [42] Два других онкометаболита, фумарат и 2-гидроксиглутарат, имеют структуру, аналогичную сукцинату, и действуют посредством параллельных онкогенных механизмов, индуцирующих HIF. [41]

Ишемическое реперфузионное повреждение [ править ]

Накопление сукцината в условиях гипоксии было вовлечено в реперфузионное повреждение из- за увеличения продукции ROS. [8] [29] Во время ишемии сукцинат накапливается. После реперфузии сукцинат быстро окисляется, что приводит к резкому и обширному образованию ROS. [8] АФК затем запускают аппарат клеточного апоптоза или вызывают окислительное повреждение белков, мембран, органелл и т. Д. В моделях на животных фармакологическое ингибирование ишемического накопления сукцината улучшает ишемическое реперфузионное повреждение. [29] По состоянию на 2016 г. ингибирование сукцинат-опосредованной продукции АФК исследовалось как терапевтическая мишень . [29]

См. Также [ править ]

  • Огнестойкий [43]
  • Масло янтаря , добываемое нагреванием янтарной кислоты
  • Цикл трикарбоновых кислот
  • Метаболит

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «ГЛАВА P-6. Приложения к определенным классам соединений». Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 (Синяя книга) . Кембридж: Королевское химическое общество . 2014. с. 747. DOI : 10.1039 / 9781849733069-00648 . ISBN 978-0-85404-182-4.
  2. ^ a b c d e Запись в базе данных веществ GESTIS Института безопасности и гигиены труда
  3. ^ a b c d e f "Информационный листок о продукте: янтарная кислота" (PDF) . Сигма Олдрич . Дата обращения 7 ноября 2015 .
  4. ^ Чихалия, В .; Forbes, RT; Стори, РА; Тайхерст, М. (январь 2006 г.). «Влияние морфологии кристаллов и типа мельницы на разупорядочение кристаллов, вызванное измельчением». Европейский журнал фармацевтических наук . 27 (1): 19–26. DOI : 10.1016 / j.ejps.2005.08.013 . ISSN 0928-0987 . PMID 16246535 .  
  5. ^ a b c d «Янтарная кислота» . База данных HSDB Национальной медицинской библиотеки Toxnet. 2005-01-31 . Дата обращения 28 мая 2017 .
  6. ^ Б с д е е г ч я J K Tretter, Laszlo; Паточ, Аттила; Чинопулос, Христос (01.08.2016). «Сукцинат, промежуточное звено в метаболизме, передаче сигналов, ROS, гипоксии и туморогенезе» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . EBEC 2016: 19-я Европейская конференция по биоэнергетике. 1857 (8): 1086–1101. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2016.03.012 . PMID 26971832 . 
  7. ^ a b c d e f g Миллс, Эванна; О'Нил, Люк AJ (май 2014 г.). «Сукцинат: метаболический сигнал при воспалении». Тенденции в клеточной биологии . 24 (5): 313–320. DOI : 10.1016 / j.tcb.2013.11.008 . ЛВП : 2262/67833 . PMID 24361092 . 
  8. ^ a b c Чучани, штат Восток; Пелл, ВР; Gaude, E; Аксентиевич, Д; Sundier, SY; Робб, ЭЛ; Логан, А; Надточий С.М.; Ord, EN; Смит, AC; Eyassu, F; Ширли, Р. Hu, CH; Dare, AJ; Джеймс, AM; Рогатти, S; Хартли, RC; Eaton, S; Costa, AS; Брукс, PS; Дэвидсон, С.М.; Duchen, MR; Саеб-Парсы, К; Шатток, MJ; Робинсон, AJ; Работа, лм; Frezza, C; Krieg, T; Мерфи, депутат (20 ноября 2014 г.). «Ишемическое накопление сукцината контролирует реперфузионное повреждение через митохондриальные АФК» . Природа . 515 (7527): 431–5. Bibcode : 2014Natur.515..431C . DOI : 10,1038 / природа13909 . PMC 4255242 . PMID  25383517 .
  9. ^ «Определение СУЧЦИНИЛА» . www.merriam-webster.com . Проверено 9 марта 2017 .
  10. ^ a b Бой Корнилс; Питер Лаппе. «Дикарбоновые кислоты алифатические». Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайнхайм: Wiley-VCH. DOI : 10.1002 / 14356007.a08_523 .
  11. ^ «Информационный бюллетень NNFCC по возобновляемым химическим веществам: янтарная кислота» . 3 февраля 2010 года Архивировано из оригинала 20 июля 2011 года.
  12. ^ a b c d Таккер, Чандреш; Мартинес, Ирен; Сан, Ка-Ю; Беннетт, Джордж Н. (2017-03-07). «Производство сукцината в кишечной палочке» . Биотехнологический журнал . 7 (2): 213–224. DOI : 10.1002 / biot.201100061 . PMC 3517001 . PMID 21932253 .  
  13. ↑ Отеро, Хосе Мануэль; Чимини, Донателла; Патил, Киран Р .; Poulsen, Simon G .; Олссон, Лизбет; Нильсен, Йенс (21 января 2013 г.). «Промышленная системная биология Saccharomyces cerevisiae позволяет создать новую фабрику клеток янтарной кислоты» . PLOS ONE . 8 (1): e54144. Bibcode : 2013PLoSO ... 854144O . DOI : 10.1371 / journal.pone.0054144 . ISSN 1932-6203 . PMC 3549990 . PMID 23349810 .   
  14. ^ Fieser, Луи Ф .; Мартин, Э.Л. (1932). «Янтарный ангидрид». Органический синтез . 12 : 66. DOI : 10,15227 / orgsyn.012.0066 .
  15. ^ "Химические вещества с наибольшей добавленной стоимостью из биомассы, Том 1: Результаты скрининга потенциальных кандидатов из сахаров и синтез-газа" (PDF) . Министерство энергетики США. 1 ноября 2004 . Проверено 12 ноября 2013 .
  16. ^ Словарь промышленных химикатов Эшфорда (3-е изд.), 2011, стр. 1517, ISBN 978-0-9522674-3-0
  17. ^ «Анализ рынка 1,4-бутандиола (BDO) по применению (тетрагидрофуран, полибутилентерефталат, гамма-бутиролактон и полиуретаны) и прогнозы сегментов до 2020 года» . Grand View Research . Сентябрь 2015 . Проверено 18 ноября 2015 .
  18. ^ Барретт, Девин G .; Юсаф, Мухаммад Н. (2009-10-12). «Дизайн и применение биоразлагаемых полиэфирных тканевых каркасов на основе эндогенных мономеров, обнаруженных в человеческом метаболизме» . Молекулы . 14 (10): 4022–4050. DOI : 10,3390 / молекулы14104022 . PMC 6255442 . PMID 19924045 .  
  19. ^ «Янтарная кислота в базе данных FDA SCOGS» . База данных FDA GRAS . 31 октября 2015 г.
  20. ^ Зейкус, JG; Jain, MK; Еланкован, П. (1999). «Биотехнология производства янтарной кислоты и рынки производных промышленных продуктов». Прикладная микробиология и биотехнология . 51 (5): 545. DOI : 10.1007 / s002530051431 . S2CID 38868987 . 
  21. ^ «Обзор фармацевтических вспомогательных веществ, используемых в таблетках и капсулах» . Сеть современной медицины. 24 октября 2008 года Архивировано из оригинала 19 февраля 2012 года . Дата обращения 7 ноября 2015 .
  22. ^ а б в г Берг, JM; Тимочко, JL; Страйер, L (2002). Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman.
  23. ^ a b Dröse, Стефан (01.05.2013). «Дифференциальные эффекты комплекса II на продукцию митохондриальных АФК и их связь с кардиопротекторным пре- и посткондиционированием» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . Респираторный комплекс II: роль в клеточной физиологии и болезни. 1827 (5): 578–587. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2013.01.004 . PMID 23333272 . 
  24. ^ a b c Ченг, Ке-Кэ; Ван, Ген-Ю; Цзэн, Цзин; Чжан, Цзянь-Ань (18.04.2013). «Улучшенное производство сукцината с помощью метаболической инженерии» . BioMed Research International . 2013 : 538790. дои : 10,1155 / 2013/538790 . ISSN 2314-6133 . PMC 3652112 . PMID 23691505 .   
  25. ^ Пейно, Эмиль (1984). Знать и делать вино .
  26. ^ a b c d e f Хаас, Роберт; Куччи, Данило; Смит, Джоанн; Пучино, Валентина; Макдугалл, Клэр Элизабет; Мауро, Клаудио (2016). «Промежуточные звенья метаболизма: от очевидцев к сигнальным молекулам» . Направления биохимических наук . 41 (5): 460–471. DOI : 10.1016 / j.tibs.2016.02.003 . PMID 26935843 . 
  27. ^ a b c Олсен, Ричард В; ДеЛори, Тимоти М (1999). «Синтез, поглощение и высвобождение ГАМК» . В Сигеле, Г.Дж.; Agranoff, BW; Альберс, RW; и другие. (ред.). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен.
  28. ^ a b c Ариза, Ана Каролина; Дин, Питер MT; Роббен, Джорис Хубертус (01.01.2012). «Рецептор сукцината как новая терапевтическая мишень для состояний, связанных с окислительным и метаболическим стрессом» . Границы эндокринологии . 3 : 22. DOI : 10,3389 / fendo.2012.00022 . PMC 3355999 . PMID 22649411 .  
  29. ^ a b c d e Pell, Victoria R .; Чучани, Эдвард Т .; Фрезза, Кристиан; Мерфи, Майкл П .; Криг, Томас (2016-07-15). «Метаболизм сукцината: новая терапевтическая мишень для реперфузионного повреждения миокарда» . Сердечно-сосудистые исследования . 111 (2): 134–141. DOI : 10.1093 / CVR / cvw100 . PMID 27194563 . 
  30. ^ Б с д е е г ч я J K L де Кастро Фонсека, Матеус; Aguiar, Carla J .; да Роша Франко, Жоао Антониу; Gingold, Rafael N .; Лейте, М. Фатима (01.01.2016). «GPR91: расширяя границы промежуточных звеньев цикла Кребса» . Сотовая связь и сигнализация . 14 : 3. DOI : 10,1186 / s12964-016-0126-1 . PMC 4709936 . PMID 26759054 .  
  31. ^ a b Барделла, Кьяра; Поллард, Патрик Дж .; Томлинсон, Ян (01.11.2011). «Мутации SDH при раке» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1807 (11): 1432–1443. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2011.07.003 . PMID 21771581 . 
  32. ^ a b c d e f g Гилиссен, Джули; Журе, Франсуа; Пиротт, Бернар; Хэнсон, Жюльен (2016-03-01). «Понимание структуры и функций SUCNR1 (GPR91)» . Фармакология и терапия . 159 : 56–65. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2016.01.008 . PMID 26808164 . 
  33. ^ Пети-Peterdi, Янош; Геворгян, Айкануш; Лам, Лиза; Рикье-Брисон, Энн (23.06.2012). «Метаболический контроль секреции ренина» . Pflügers Archiv: Европейский журнал физиологии . 465 (1): 53–58. DOI : 10.1007 / s00424-012-1130-у . ISSN 0031-6768 . PMC 4574624 . PMID 22729752 .   
  34. ^ Сяо, Мэнтао; Ян, Хуэй; Сюй, Вэй; Ма, Шэнхун; Линь, Хуайпэн; Чжу, Хунгуан; Лю, Ликсия; Лю, Инь; Ян, Чен (2012-06-15). «Ингибирование α-KG-зависимых гистонов и ДНК-деметилаз фумаратом и сукцинатом, которые накапливаются при мутациях супрессоров опухолей FH и SDH» . Гены и развитие . 26 (12): 1326–1338. DOI : 10,1101 / gad.191056.112 . ISSN 0890-9369 . PMC 3387660 . PMID 22677546 .   
  35. ^ a b c Хьюитсон, KS; Гранатино, Н .; Велфорд, RWD; Макдонау, Массачусетс; Шофилд, CJ (2005-04-15). «Окисление 2-оксоглутарат оксигеназ: негемные системы железа в катализе и передаче сигналов». Философские труды Лондонского королевского общества A: математические, физические и инженерные науки . 363 (1829): 807–828. Bibcode : 2005RSPTA.363..807H . DOI : 10,1098 / rsta.2004.1540 . PMID 15901537 . S2CID 8568103 .  
  36. ^ a b c Ян, Мин; Поллард, Патрик Дж. (10 июня 2013 г.). «Сукцинат: новый эпигенетический хакер» . Раковая клетка . 23 (6): 709–711. DOI : 10.1016 / j.ccr.2013.05.015 . PMID 23763995 . 
  37. ^ а б в г Ян, Мин; Сога, Томоёси; Поллард, Патрик Дж. (03.09.2013). «Онкометаболиты: связь измененного метаболизма с раком» . Журнал клинических исследований . 123 (9): 3652–8. DOI : 10.1172 / JCI67228 . ISSN 0021-9738 . PMC 3754247 . PMID 23999438 .   
  38. ^ a b c Koivunen, P; Hirsilä, M; Ремес, AM; Hassinen, IE; Кивирикко, К.И.; Myllyharju, J (16 февраля 2007 г.). «Ингибирование гидроксилаз индуцируемого гипоксией фактора (HIF) промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты: возможные связи между клеточным метаболизмом и стабилизацией HIF» . Журнал биологической химии . 282 (7): 4524–32. DOI : 10.1074 / jbc.M610415200 . PMID 17182618 . 
  39. ^ Таннахилл, GM; Кертис, AM; Адамик, Дж; Палссон-Макдермотт, EM; МакГеттрик, AF; Гоэль, G; Frezza, C; Бернард, штат Нью-Джерси; Келли, B (2013-04-11). «Сукцинат представляет собой опасный сигнал, который индуцирует IL-1β через HIF-1α» . Природа . 496 (7444): 238–242. DOI : 10.1038 / nature11986 . ISSN 0028-0836 . PMC 4031686 . PMID 23535595 .   
  40. ^ Келли, Бет; О'Нил, Люк Эй Джей (01.07.2015). «Метаболическое перепрограммирование в макрофагах и дендритных клетках при врожденном иммунитете» . Клеточные исследования . 25 (7): 771–784. DOI : 10.1038 / cr.2015.68 . ISSN 1001-0602 . PMC 4493277 . PMID 26045163 .   
  41. ^ a b Sciacovelli, Марко; Фрезза, Кристиан (2017-03-06). «Онкометаболиты: нетрадиционные триггеры онкогенных сигнальных каскадов» . Свободная радикальная биология и медицина . 100 : 175–181. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.04.025 . ISSN 0891-5849 . PMC 5145802 . PMID 27117029 .   
  42. ^ Король, A .; Селак, Массачусетс; Готтлиб, Э. (01.01.2006). «Сукцинатдегидрогеназа и фумаратгидратаза: связь митохондриальной дисфункции и рака» . Онкоген . 25 (34): 4675–4682. DOI : 10.1038 / sj.onc.1209594 . ISSN 0950-9232 . PMID 16892081 .  
  43. ^ Огнестойкая отделка хлопчатобумажной флисовой ткани: Часть IV-Бифункциональные карбоновые кислоты

Внешние ссылки [ править ]

  • FDA
  • Янтарная кислота
  • Калькулятор: активность воды и растворенных веществ в водном растворе янтарной кислоты
vте Путь метаболизма цикла лимонной кислоты

Ацетил-КоА

+ H
2О

Оксалоацетат

НАДН + Н +
НАД +

Малат

 
H 2 O

Фумарат

FADH 2
FAD

Сукцинат

КоА + АТФ (ГТФ)
P i + ADP (ВВП)

Сукцинил-КоА

НАДН + Н + + СО
2
CoAНАД +

Цитрат

 
ЧАС
2О

цис- Аконитат

ЧАС
2О
 

Изоцитрат

НАД (P) +
НАД (Ф) Н +  Н +

Оксалосукцинат

 
CO
2

2-оксоглутарат