Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Тенофовира )
Перейти к навигации Перейти к поиску
«Тенофовир» перенаправляется сюда. Чтобы узнать о другом пролекарстве тенофовира, см. Тенофовир алафенамид .
Тенофовир дизопроксил
Тенофовир дизопроксил structure.svg
Клинические данные
Произношение/ ˌ т ə п oʊ е ə против ɪər ˌ д ɪ с ə р г ɑː к с əl /
Торговые наименованияViread, другие
Другие именаТенофовир дизопроксил фумарат, Bis (POC) PMPA
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa602018
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B3
Пути
администрирования		Внутрь ( таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность25%
Идентификаторы
  • Бис {[(изопропоксикарбонил) окси] метил} ({[(2 R ) -1- (6-амино-9 H- пурин-9-ил) -2-пропанил] окси} метил) фосфонат
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID9040132
ECHA InfoCard100,129,993
Химические и физические данные
ФормулаC 19 H 30 N 5 O 10 P
Молярная масса519,448  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • C [C @ H] (Cn1cnc2c1ncnc2N) OCP (= O) (OCOC (= O) OC (C) C) OCOC (= O) OC (C) C
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C19H30N5O10P / c1-12 (2) 33-18 (25) 28-9-31-35 (27,32-10-29-19 (26) 34-13 (3) 4) 11-30- 14 (5) 6-24-8-23-15-16 (20) 21-7-22-17 (15) 24 / ч 7-8,12-14H, 6,9-11H2,1-5H3, (H2 , 20,21,22) / t14- / м1 / с1
  • Ключ: JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N
Тенофовир
Клинические данные
Другие имена9- (2-фосфонилметоксипропили) аденин (PMPA)
MedlinePlusa602018
Пути администрированияУстно
Код УВД
  • Никто
Фармакокинетические данные
Связывание с белками<1%
Ликвидация Период полураспада17 часов
ЭкскрецияПочка
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • ({[(2 R ) -1- (6-амино-9 H- пурин-9-ил) пропан-2-ил] окси} метил) фосфоновая кислота
Количество CAS
  • 147127-20-6 проверитьY
PubChem CID
  • 464205
DrugBank
  • DB00300 проверитьY
ChemSpider
  • 408154 проверитьY
UNII
  • 99YXE507IL
КЕГГ
  • D06074 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 63625
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL483 проверитьY
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID9040132
ECHA InfoCard100,129,993
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 14 N 5 O 4 P
Молярная масса287,216  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = P (O) (O) CO [C @ H] (C) Cn1c2ncnc (c2nc1) N
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C9H14N5O4P / c1-6 (18-5-19 (15,16) 17) 2-14-4-13-7-8 (10) 11-3-12-9 (7) 14 / h3- 4,6H, 2,5H2,1H3, (H2,10,11,12) (H2,15,16,17) / t6- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N проверитьY
  (проверять)

Тенофовир дизопроксил , продаваемый, среди прочего, под торговым названием Viread , представляет собой лекарство, используемое для лечения хронического гепатита B, а также для профилактики и лечения ВИЧ / СПИДа . [1] Обычно рекомендуется для использования с другими антиретровирусными препаратами. [1] Его можно использовать для профилактики ВИЧ / СПИДа среди лиц с высоким риском до контакта, а также после укола иглой или другого потенциального контакта. [1] Он продается отдельно и вместе как эмтрицитабин / тенофовир и эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир . [1] Он не лечит ВИЧ / СПИД или гепатит B. [1] [2]Он доступен для приема внутрь в виде таблеток или порошка. [1]

Общие побочные эффекты включают тошноту, сыпь, диарею, головную боль, боль, депрессию и слабость. [1] К серьезным побочным эффектам относятся высокий уровень лактата в крови и увеличение печени . [1] Абсолютных противопоказаний нет. [1] Его часто рекомендуют во время беременности, и он кажется безопасным. [1] Это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, который снижает способность вирусов к репликации. [1]

Тенофовир был запатентован в 1996 году и одобрен для использования в США в 2001 году. [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4] С 2017 года он доступен как непатентованный препарат . [5]

Медицинское использование [ править ]

Тенофовир дизопроксил используется для лечения ВИЧ-1 инфекции и хронического гепатита B. При ВИЧ-1-инфекции тенофовир показан в сочетании с другими антиретровирусными препаратами людям в возрасте от 2 лет и старше. Пациентам с хроническим гепатитом В тенофовир показан пациентам от 12 лет и старше. [6]

Снижение риска заражения ВИЧ [ править ]

Тенофовир может использоваться для профилактики ВИЧ у людей с высоким риском заражения половым путем или путем инъекционного употребления наркотиков. В Кокрановском обзоре изучалось использование тенофовира для профилактики ВИЧ до контакта и было обнаружено, что и тенофовир отдельно, и комбинация тенофовир / эмтрицитабин снижают риск заражения ВИЧ для пациентов с высоким риском. [7] Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) также провели исследование в партнерстве с Министерством общественного здравоохранения Таиланда, чтобы убедиться в эффективности обеспечения людей, употребляющих незаконные инъекционные наркотики, ежедневными дозами тенофовира в качестве профилактической меры.. Результаты выявили снижение заболеваемости вирусом на 48,9% в группе субъектов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо . [8]

Побочные эффекты [ править ]

Тенофовир дизопроксил обычно хорошо переносится с низкой частотой прекращения приема у ВИЧ-инфицированных и пациентов с хроническим гепатитом В. [9] Противопоказаний к применению препарата нет. [6] Наиболее частыми побочными эффектами при использовании тенофовира дизопроксила были головокружение, тошнота и диарея. [9] Другие побочные эффекты включают депрессию, нарушения сна, головную боль, зуд, сыпь и лихорадку. Предупреждение на коробке в США предупреждает о возможном возникновении лактоацидоза или повреждения печени из-за использования тенофовира дизопроксила. [10]

Длительное применение тенофовира дизопроксила связано с нефротоксичностью и потерей костной массы. Проявление нефротоксичности может проявляться в виде синдрома Фанкони , острого повреждения почек или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). [11] Прекращение приема тенофовира дизопроксила может потенциально привести к обращению почечной недостаточности. Нефротоксичность может быть связана с накоплением тенофовира дизопроксила в проксимальных канальцах, что приводит к повышению концентрации в сыворотке. [9]

Взаимодействия [ править ]

Тенофовир взаимодействует с диданозином и ингибиторами протеазы ВИЧ-1. Тенофовир увеличивает концентрацию диданозина и может вызвать побочные эффекты, такие как панкреатит и невропатия . Тенофовир также взаимодействует с ингибиторами протеазы ВИЧ-1, такими как атазанавир , снижая концентрации атазанавира при одновременном увеличении концентрации тенофовира. [6] Кроме того, поскольку тенофовир выводится почками, лекарства, нарушающие функцию почек, также могут вызывать проблемы. [12]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Тенофовир дизопроксил представляет собой нуклеотидный аналог ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI). [13] Он избирательно ингибирует вирусную обратную транскриптазу , важнейший фермент ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) , при этом демонстрируя ограниченное ингибирование ферментов человека, таких как ДНК-полимеразы α, β и митохондриальная ДНК- полимераза γ. [6] [13] In vivo тенофовир дизопроксилфумарат превращается в тенофовир, ациклический аналог дезоксиаденозин-5'-монофосфата (d-AMP). В тенофовире отсутствует гидроксильная группа в положении, соответствующем 3 'атому углерода d-AMP, что предотвращает образование от 5' до 3 ' фосфодиэфира.связь, необходимая для удлинения цепи ДНК. [13] После включения в растущую цепь ДНК тенофовир вызывает преждевременное прекращение транскрипции ДНК, предотвращая репликацию вируса. [13]

Фармакокинетика [ править ]

Тенофовир дизопроксил - это пролекарство , которое быстро всасывается из кишечника и расщепляется с высвобождением тенофовира. [6] Внутри клеток тенофовир фосфорилируется до дифосфата тенофовира (который аналогичен трифосфату , поскольку сам тенофовир уже имеет один остаток фосфоната ), активное соединение, которое ингибирует обратную транскриптазу через обрыв цепи. [12] [13]

У голодных людей биодоступность составляет 25%, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через один час. [13] При приеме с жирной пищей самые высокие концентрации в плазме достигаются через два часа, а площадь под кривой увеличивается на 40%. [13] Это ингибитор цитохрома P450 1A2. [14]

Тенофовир в основном выделяется через почки, как путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции с использованием транспортных белков OAT1 , OAT3 и ABCC4 . [12]

История [ править ]

Тенофовир был первоначально синтезирован Антонином Голи в Институте органической химии и биохимии Чехословацкой академии наук в Праге . В патенте [15], поданном Holý в 1984 г., не упоминается о потенциальном использовании этого соединения для лечения ВИЧ-инфекции, которое было обнаружено только годом ранее.

В 1985 году Де Клерк и Холи описали активность PMPA против ВИЧ в культуре клеток. [16] Вскоре после этого сотрудничество с биотехнологической компанией Gilead Sciences привело к исследованию потенциала PMPA в качестве лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. В 1997 году исследователи из Gilead и Калифорнийского университета в Сан-Франциско продемонстрировали, что тенофовир оказывает анти-ВИЧ действие на людей при подкожной инъекции. [17]

Первоначальная форма тенофовира, использованная в этих исследованиях, имела ограниченный потенциал для широкого применения, поскольку она плохо проникала в клетки и не всасывалась при пероральном приеме. Компания Gilead разработала пролекарственную версию тенофовира, тенофовир дизопроксил. Эту версию тенофовира часто называют просто «тенофовиром». В этой версии препарата два отрицательных заряда группы тенофовирфосфоновой кислоты замаскированы, что улучшает всасывание при пероральном приеме.

Тенофовир дизопроксил был одобрен в США в 2001 году для лечения ВИЧ - инфекции, а в 2008 году для лечения хронического гепатита . [18] [19]

Формы лекарств [ править ]

Тенофовир дизопроксил можно принимать внутрь, и он продается, среди прочего, под торговой маркой Viread. [20] Тенофовир дизопроксил - это пролекарственная форма фосфоната тенофовира, который высвобождается внутриклеточно и превращается в тенофовирдифофат. [21] Он продается компанией Gilead Sciences ( фумарат , сокращенно TDF). [22]

Тенофовир дизопроксил также доступен в таблетках, которые объединяют ряд противовирусных препаратов в одну дозу. Хорошо известные комбинации включают Atripla (тенофовир дизопроксил / эмтрицитабин / эфавиренз), Complera (тенофовир дизопроксил / эмтрицитабин / рилпивирин), Stribild (тенофовир дизопроксил / эмтрицитабин / элвитегравир / cobicistat) и Трувада (тенофовир дизопроксил / эмтрицитабин). [20]

Компания Gilead создала вторую пролекарственную форму активного препарата, дифосфат тенофовира, под названием тенофовир алафенамид . Он отличается от тенофовира дизопроксила своей активацией в лимфоидных клетках . Это позволяет активным метаболитам накапливаться в этих клетках, что снижает системное воздействие и потенциальную токсичность. [9]

Химия [ править ]

Тенофовир имеет температуру плавления 279 ° C (534 ° F). [23] Тенофовир дизопроксил фумарат представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, растворимый в метаноле , слабо растворим в воде (13,4 мг / мл [24] ) и очень слабо растворим в дихлорметане . [25]

Обнаружение в биологических жидкостях [ править ]

Тенофовир может быть измерен в плазме с помощью жидкостной хроматографии. Такое тестирование полезно для мониторинга терапии и предотвращения накопления и токсичности лекарств у людей с проблемами почек или печени. [26] [27] [28]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k "Тенофовир дизопроксил фумарат" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 30 ноября 2016 года . Проверено 29 ноября +2016 .
  2. Перейти ↑ Martin P, Lau DT, Nguyen MH, Janssen HL, Dieterich DT, Peters MG, Jacobson IM (ноябрь 2015 г.). «Алгоритм лечения хронической инфекции вируса гепатита В в США: обновление 2015 г.». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 13 (12): 2071–87.e16. DOI : 10.1016 / j.cgh.2015.07.007 . PMID 26188135 . 
  3. ^ Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 505. ISBN 9783527607495. Архивировано 8 сентября 2017 года.
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ «Teva объявляет об эксклюзивном запуске универсальной версии Viread в США» . www.tevapharm.com .
  6. ^ a b c d e Gilead Sciences, Inc. Информация о предписаниях. Архивировано 7 февраля 2013 г. на Wayback Machine. Пересмотр: ноябрь 2012 г.
  7. ^ Okwundu CI, Усман О.А., Okoromah CA (июль 2012). «Антиретровирусная доконтактная профилактика (PrEP) для предотвращения ВИЧ у лиц из группы высокого риска». Кокрановская база данных систематических обзоров . 7 (7): CD007189. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007189.pub3 . PMID 22786505 . 
  8. ↑ Эмма Бурк (14 июня 2013 г.). «Профилактические наркотики могут снизить передачу ВИЧ среди потребителей инъекционных наркотиков» . Разговор Австралия . The Conversation Media Group. Архивировано 1 ноября 2013 года . Проверено 17 июня 2013 года .
  9. ^ a b c d Ustianowski A, Arends JE (июнь 2015 г.). «Тенофовир: что мы узнали после 7,5 миллионов человеко-лет использования» . Инфекционные болезни и терапия . 4 (2): 145–57. DOI : 10.1007 / s40121-015-0070-1 . PMC 4471058 . PMID 26032649 .  
  10. ^ «Тенофовир: информация о лекарствах MedlinePlus» . medlineplus.gov . Архивировано 10 ноября 2016 года . Проверено 9 ноября 2016 .
  11. ^ Morlat Р, Vivot А, Vandenhende М.А., Доши Ф., Asselineau Дж, dětí Е, Джерард Y, Лазаро Е, Duffau Р, Neau D, F Bonnet, Chêne G (2013-06-12). «Роль традиционных факторов риска и антиретровирусных препаратов в заболеваемости хронической болезнью почек, когорта ANRS CO3, Аквитания, Франция, 2004-2012 гг.» . PLOS ONE . 8 (6): e66223. Bibcode : 2013PLoSO ... 866223M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0066223 . PMC 3680439 . PMID 23776637 .  
  12. ^ a b c Haberfeld, H, ed. (2015). Кодекс Австрии (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  13. ^ a b c d e f g Drugbank: Тенофовир. Архивировано 8 сентября 2015 г. в Wayback Machine.
  14. ^ Pubchem. «Тенофовир дизопроксил» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 17 апреля 2018 .
  15. ^ "Патент US4808716 - 9- (фосфонилметоксиалкил) аденины, способ получения и ... - Патенты Google" . Архивировано 9 мая 2014 года.
  16. ^ A US 4724233 A , Де Клерк, Эрик; Антонин Холи и Иван Розенберг, "Терапевтическое применение фосфонилметоксиалкиладенинов" 
  17. ^ Deeks С.Г., Barditch-Crovo P, Lietman PS, Hwang F, Cundy KC, Руни JF, Hellmann Н.С., Сафрин S, Kahn JO (сентябрь 1998). «Безопасность, фармакокинетика и антиретровирусная активность внутривенного 9- [2- (R) - (фосфонометокси) пропил] аденина, нового препарата для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), у ВИЧ-инфицированных взрослых») . Противомикробные препараты и химиотерапия . 42 (9): 2380–4. DOI : 10.1128 / aac.42.9.2380 . PMC 105837 . PMID 9736567 .  
  18. ^ Письмо одобрения FDA (относительно лечения гепатита B) Архивировано 25 февраля 2009 г. на Wayback Machine.
  19. ^ FDA очищает Viread от гепатита B, заархивировано 8 сентября 2017 года в Wayback Machine
  20. ^ a b «Лекарства @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты» . www.accessdata.fda.gov . Архивировано 10 ноября 2016 года . Проверено 9 ноября 2016 .
  21. ^ Мутон JP, Коэн К, Maartens G (ноябрь 2016). «Ключевые проблемы токсичности рекомендованного ВОЗ режима антиретровирусной терапии первого ряда». Обзор клинической фармакологии . 9 (11): 1493–1503. DOI : 10.1080 / 17512433.2016.1221760 . PMID 27498720 . S2CID 205930751 .  
  22. ^ Emau P, Цзян Y, Agy MB, Tian B, Bekele G, Tsai CC (ноябрь 2006). «Повторный визит к постконтактной профилактике ВИО: животная модель для профилактики ВИЧ» . Исследования и терапия СПИДа . 3 : 29. DOI : 10,1186 / 1742-6405-3-29 . PMC 1687192 . PMID 17132170 .  
  23. ^ Dinnendahl, V; Fricke, U, eds. (2011). Arzneistoff-Profile (на немецком языке). 9 (25-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  24. ^ "База данных по лекарствам AIDSinfo: тенофовир дизопроксил фумарат" . Национальные институты здоровья . Архивировано 28 апреля 2017 года . Дата обращения 4 августа 2016 .
  25. ^ "Тенофовир дизопроксил фумарат" (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Июнь 2010. Архивировано (PDF) из оригинала 08.08.2016.
  26. ^ Delahunty Т, бушмена л, Роббинс В, Флетчер CV (июль 2009 г.). «Одновременный анализ тенофовира и эмтрицитабина в плазме с использованием ЖХ / МС / МС и внутренних стандартов, меченных изотопами» . Журнал хроматографии B . 877 (20–21): 1907–14. DOI : 10.1016 / j.jchromb.2009.05.029 . PMC 2714254 . PMID 19493710 .  
  27. Перейти ↑ Kearney BP, Yale K, Shah J, Zhong L, Flaherty JF (2006). «Фармакокинетика и рекомендации по дозировке тенофовира дизопроксил фумарата при печеночной или почечной недостаточности». Клиническая фармакокинетика . 45 (11): 1115–24. DOI : 10.2165 / 00003088-200645110-00005 . PMID 17048975 . S2CID 6322957 .  
  28. ^ Р. Базельт, Распоряжение токсичными лекарствами и химическими веществами у человека , 8-е издание, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния, 2008, стр. 1490–1492.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Тенофовир дизопроксил» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Тенофовир дизопроксил фумарат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.