Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Трамадол
Tramadol as a racemic mixture.svg
Tramadol-based-on-xtal-3D-bs-17.png
Клинические данные
Произношениеtra 'ma dole
Торговые наименованияУльтрам, Зитрам, Кдоло и другие [1]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa695011
Данные лицензии

Категория беременности

Ответственность за зависимость		Настоящее [3]
Пути
администрирования		Внутрь , внутривенно (IV), внутримышечно (IM), ректально
Класс препаратаОпиоидный анальгетик [4]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Новая Зеландия : рецептурная медицина
  • Великобритания : класс C - CD с графиком 3
  • США : График IV
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность70–75% (внутрь), 77% (ректально), 100% (в / м) [5]
Связывание с белками20% [3]
МетаболизмОпосредованное печенью деметилирование и глюкуронирование через CYP2D6 и CYP3A4 [5] [6]
МетаболитыО-десметилтрамадол, N-десметилтрамадол
Начало действияМенее 1 часа (внутрь) [3]
Ликвидация Период полураспада6,3 ± 1,4 ч [6]
Продолжительность действия6 часов [7]
ЭкскрецияМоча (95%) [8]
Идентификаторы
Количество CAS
  • 27203-92-5 checkY
PubChem CID
  • 33741
DrugBank
  • DB00193 checkY
ChemSpider
  • 31105 checkY
UNII
  • 39J1LGJ30J
КЕГГ
  • D08623 checkY
  • как HCl:  D01355 checkY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 9648 ☒N
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1066 checkY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID90858931
ECHA InfoCard100.043.912
Химические и физические данные
ФормулаC 16 H 25 N O 2
Молярная масса263,381  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавленияОт 180 до 181 ° C (от 356 до 358 ° F)
 ☒NcheckY (что это?) (проверить)  

Трамадол , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Ultram [1], является опиоидным обезболивающим, используемым для лечения умеренной и умеренно сильной боли . [3] При пероральном приеме препарата с немедленным высвобождением боль обычно наступает в течение часа. [3] Он также доступен для инъекций. [9] Он может продаваться в сочетании с парацетамолом (ацетаминофеном) или в виде препаратов длительного действия. [3] [9]

Как типично для опиоидов, общие побочные эффекты включают запор , зуд и тошноту. [3] Серьезные побочные эффекты могут включать судороги , повышенный риск серотонинового синдрома , снижение активности и наркоманию . [3] Людям с проблемами почек или печени может быть рекомендовано изменение дозировки . [3] Не рекомендуется тем, кто подвержен риску самоубийства, или беременным . [3] [9] Хотя не рекомендуется женщинам, кормящим грудью., тем, кто принимает разовую дозу, обычно не следует прекращать кормление грудью. [10] Трамадол превращается в печени в O- десметилтрамадол (десметрамадол) , опиоид с более сильным связыванием с μ-опиоидным рецептором . [3] [11] Трамадол также является ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI). [3] [12]

Трамадол был запатентован в 1963 году и выпущен на рынок под названием «Tramal» в 1977 году западногерманской фармацевтической компанией Grünenthal GmbH . [12] [13] В середине 1990-х он был одобрен в Великобритании и США. [12] Он доступен в виде дженерика и продается под многими торговыми марками по всему миру. [3] [1] В 2017 году это было 32-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 21 миллиона рецептов. [14] [15]

Медицинское использование [ править ]

Таблетки общего трамадола HCl, продаваемые Amneal Pharmaceuticals
Трамадол HCl для инъекций

Трамадол (препарат, включенный в список IV в США) используется в основном для лечения легкой и сильной боли, как острой, так и хронической. [16] [17] Существует умеренные доказательства для использования в качестве второй линии терапии для фибромиалгии , но не FDA одобрен для такого использования, [18] , однако, его использование одобрен для лечения фибромиалгии в качестве вторичного болеутоляющего по NHS . [19]

Его анальгетический эффект проявляется примерно через один час и достигает пика через 2–4 часа после перорального приема препарата с немедленным высвобождением. [17] [16] В зависимости от дозы трамадол имеет примерно одну десятую эффективность морфина (таким образом, 100 мг соизмеримы с 10 мг морфина, но могут варьироваться) и практически одинаково эффективен по сравнению с петидином и кодеином. . [20] При болях средней степени тяжести его эффективность эквивалентна эффективности кодеина в низких дозах и гидрокодона в очень высоких дозах; при сильной боли он менее эффективен, чем морфин. [16]

Эти обезболивающие длятся около 6 часов. [17] Эффективность обезболивания значительно различается, так как она зависит от генетики человека. Люди с определенными вариантами ферментов CYP2D6 могут не вырабатывать достаточное количество активного метаболита (десметрамадола) для эффективного контроля боли. [8] [16]

Врачи по медицине сна иногда назначают трамадол (или другие опиатные препараты) при синдроме рефрактерных беспокойных ног (СБН); [21] [22] то есть RLS, который не отвечает должным образом на лечение препаратами первого ряда, такими как агонисты дофамина (например, прамипексол ) или альфа-2-дельта (α 2 δ) лиганды ( габапентиноиды ), часто из-за увеличения . [23]

Противопоказания [ править ]

Трамадол может не обеспечивать адекватный контроль боли у людей с определенными генетическими вариантами ферментов CYP2D6, поскольку они метаболизируют трамадол до неактивной молекулы. [16] [8] Эти генетические полиморфизмы в настоящее время обычно не проверяются в клинической практике. [24]

Беременность и лактация [ править ]

Обычно следует избегать использования трамадола во время беременности , поскольку он может вызвать некоторые обратимые эффекты отмены у новорожденных. [25] Небольшое проспективное исследование, проведенное во Франции, показало, что несмотря на наличие повышенного риска выкидыша , серьезных пороков развития у новорожденных не было. [25] Его использование во время кормления грудью также обычно не рекомендуется, но небольшое исследование показало, что младенцы, вскармливаемые грудью матерями, принимающими трамадол, подвергались воздействию около 2,88% дозы, которую принимали матери. Доказательств вредного воздействия этой дозы на новорожденного не наблюдалось. [25]

Работа и роды [ править ]

Его использование в качестве обезболивающего во время родов не рекомендуется из-за длительного начала действия (1 час). [25] Соотношение средней концентрации препарата у плода по сравнению с концентрацией у матери при внутримышечном введении при схватках оценивается как 1:94. [25]

Дети [ править ]

Его использование у детей обычно не рекомендуется, хотя это может быть сделано под наблюдением специалиста. [16] 21 сентября 2015 года FDA начало расследование безопасности трамадола при использовании у лиц моложе 17 лет. Расследование было начато, поскольку некоторые из этих людей испытали замедленное или затрудненное дыхание. [26] FDA считает возраст младше 12 лет противопоказанием. [27] [28]

Пожилые [ править ]

Повышается риск побочных эффектов, связанных с опиоидами, таких как угнетение дыхания , падения, когнитивные нарушения и седативный эффект. [16] Трамадол может взаимодействовать с другими лекарствами и увеличивать риск побочных эффектов. [24]

Печеночная и почечная недостаточность [ править ]

Препарат следует применять с осторожностью при печеночной или почечной недостаточности из-за метаболизма в печени (до активной молекулы десметрамадола) и выведения почками. [16]

Побочные эффекты [ править ]

Основная статья: Список побочных эффектов трамадола

Наиболее частые побочные эффекты трамадола включают тошноту , головокружение , сухость во рту , расстройство желудка , боли в животе, головокружение , рвоту , запор , сонливость и головную боль . [29] [30] Другие побочные эффекты могут возникать в результате взаимодействия с другими лекарствами. Трамадол имеет те же дозозависимые побочные эффекты, что и морфин, включая угнетение дыхания. [31]

Основные побочные эффекты трамадола: красный цвет обозначает более серьезные последствия, требующие немедленного обращения к врачу. [4]

Зависимость и уход [ править ]

Длительное употребление высоких доз трамадола вызывает физическую зависимость и абстинентный синдром. [32] К ним относятся как симптомы, типичные для отмены опиоидов, так и симптомы, связанные с отменой ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН); Симптомы включают онемение, покалывание, парестезию и шум в ушах. [33] Психиатрические симптомы могут включать галлюцинации, паранойю, крайнюю тревогу, панические атаки и замешательство. [34] В большинстве случаев отмена трамадола наступает через 12–20 часов после последней дозы, но это может варьироваться. [33]Отмена трамадола обычно длится дольше, чем у других опиоидов. Симптомы отмены могут проявляться в течение семи или более дней, в отличие от 3 или 4 дней для других аналогов кодеина. [33]

Передозировка [ править ]

К признанным факторам риска передозировки трамадола относятся депрессия, зависимость и судороги. [35] Налоксон лишь частично нейтрализует токсические эффекты передозировки трамадола и может увеличить риск судорог. [16]

Сообщалось о случаях смерти от передозировки трамадола, частота которых увеличивается в Северной Ирландии ; большинство этих передозировок связано с другими наркотиками, включая алкоголь . [35] В 2013 году в Англии и Уэльсе произошло 254 смерти, связанных с трамадолом, и 379 во Флориде в 2011 году. [36] [37] В 2011 году 21 649 обращений в отделения неотложной помощи в США были связаны с трамадолом. [38]

Взаимодействия [ править ]

Трамадол может взаимодействовать с другими лекарствами со схожими механизмами действия.

Трамадол действует как ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина и , таким образом , может взаимодействовать с другими препаратами серотонинергической ( селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина , трициклические антидепрессанты , триптаны , кашля и простуды лекарств , содержащих декстрометорфан , растительных продуктов , содержащих зверобой , и лекарства, которые подавляют метаболизм серотонина, такие как ингибиторы моноаминоксидазы ) и, в сочетании, могут привести к серотониновому синдрому . Он также может принимать некоторые противорвотные препараты-антагонисты серотонистов ( ондансетрон) менее эффективными. [39]

Трамадол также действует как опиоидный агонист и, таким образом, может увеличить риск побочных эффектов при использовании с другими опиоидными анальгетиками (такими как морфин , петидин , тапентадол , оксикодон и фентанил ). [ необходима цитата ]

Трамадол метаболизируется ферментами CYP2D6, которые участвуют в метаболизме примерно 25% всех лекарств. Любые лекарства, способные ингибировать или индуцировать эти ферменты, могут взаимодействовать с трамадолом. [39]

Трамадол увеличивает риск судорог за счет снижения порога судорог. Использование других лекарств, снижающих судорожный порог (например, нейролептиков или амфетаминов ), еще больше увеличивает этот риск. [39]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Трамадол вызывает обезболивающее действие через множество различных мишеней в норадренергической системе , серотонинергической системе и системе опиоидных рецепторов . [40] Трамадол существует в виде рацемической смеси , положительный энантиомер ингибирует обратный захват серотонина, в то время как отрицательный энантиомер ингибирует обратный захват норадреналина, связываясь с транспортерами и блокируя их. [41] [7] Трамадол также действует как агент, высвобождающий серотонин. Оба энантиомера трамадола являются агонистами μ-опиоидного рецептора и его метаболита M1, O-деметилата., также является агонистом μ-опиоидных рецепторов, но в 6 раз сильнее, чем сам трамадол. [42] Все эти эффекты работают синергетически, вызывая обезболивание.

Трамадол (и метаболит) [43] [44] [45]
СайтТрамадолDSMTРазновидностьСсылка
MOR1,600–12,486
2,120–8,300
≥1,000 ( EC 50 )		5,4–18,6
17 ( (+) )
≥240 (EC 50 )		Человек
Крыса
Человек		[46] [47] [48]
[49] [50]
[51] [11]
DOR> 10 000
57 600–100 000		≥ 2900
690 (+) )		Человеческая
крыса		[46] [47] [52]
[50] [49]
KOR> 10 000
42 700–81 000		≥450
1,800 (+) )		Человеческая
крыса		[46] [47] [52]
[50] [49]
SERT~ 900 ( IC 50 )
992–1,190		> 20000 (IC 50 )
2980 ( (-) ) (IC 50 )		Человеческая
крыса		[53]
[50] [11]
СЕТЬ14 600
785		1080 (-) (IC 50 )
> 860 (IC 50 )		Человеческая
крыса		[11]
[50] [11]
DAT> 100 000> 20 000Крыса[54] [52]
5-HT 1A> 20 000> 20 000Крыса[52]
5-HT 2A> 20 000> 20 000Крыса[52]
5-HT 2C1000 (IC 50 )1300 (IC 50 )Крыса[55] [56]
5-HT 3> 20 000> 20 000Крыса[52]
NK 1Я?Крыса[57] [58]
M 1> 20,000
3,400 ( IC 50 )		> 20 000
2 000 (IC 50 )		Крыса
Множественная		[52]
[59] [60]
M 2NDNDNDND
M 31000 (IC 50 )ЯЧеловек[60] [61]
M 4NDNDNDND
M 5NDNDNDND
α77 400NDКурица[62]
σ 1> 10 000NDКрыса[43] [63]
σ 2> 10 000NDКрыса[43]
NMDAR16 400 (IC 50 )16 500 (IC 50 )Человек[64]
НМДАР (МК-801)> 20 000> 20 000Крыса[52]
ГАМК А> 100 000 (IC 50 )> 100 000 (IC 50 )Человек[64]
GlyR> 100 000 (IC 50 )> 100 000 (IC 50 )Человек[64]
TRPA1100–
10 000 ( СИ )		1,000–
10,000 ( SI )		Человек[65]
TRPV1> 10 000 (IC 50 )> 10 000 (IC 50 )Человек[65] [66]
Значения K i (нМ), если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Обратный
захват / высвобождение трамадола и моноаминов [67]
ДействиеЦенить
Обратный захват 5-HT1820
Выпуск 5-HT> 10 000
Обратный захват2 770
Выпуск NE> 10 000
Обратный захват DA> 10 000
Выпуск DA> 10 000
Значения для ингибирования обратного захвата равны K i (нМ), а для индукции высвобождения - EC 50 (нМ).

Было обнаружено, что трамадол обладает следующими действиями: [44] [45] [68]

  • Агонист из ц-опиоидных рецепторов (МОР) , и в гораздо меньшей степени б-опиоидных рецепторов (ДОР) и х-опиоидных рецепторов (КОР)
  • Ингибитор обратного захвата серотонина (SRI) и ингибитор обратного захвата норэпинефрина ; следовательно, SNRI
  • Антагонист рецептора серотонина 5-HT 2C
  • Антагонист мускариновых рецепторов ацетилхолина M 1 и M 3
  • антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора α7
  • Антагонист рецептора NMDA (очень слабый)
  • Ингибитор TRPA1

Трамадол действует на опиоидные рецепторы через свой главный активный метаболит - десметрамадол , сродство которого к MOR в 700 раз выше, чем у трамадола. [11] Более того, было обнаружено, что трамадол сам по себе не обладает эффективностью в активации MOR в тестах функциональной активности, тогда как десметрамадол активирует рецептор с высокой внутренней активностью ( E max равна таковой у морфина ). [51] [11] [69] Таким образом, десметрамадол несет исключительную ответственность за опиоидные эффекты трамадола. [70] И трамадол, и десметрамадол обладают ярко выраженной селективностью.для MOR по DOR и KOR с точки зрения аффинности связывания. [52] [47] [49]

Трамадол хорошо известен как НИИ. [44] [45] Кроме того, несколько исследований показали, что он также действует как агент, высвобождающий серотонин (1–10 мкМ), аналогичный по действию фенфлурамин . [71] [72] [73] [74] Эффект трамадола по высвобождению серотонина может быть заблокирован достаточно высокими концентрациями ингибитора обратного захвата серотонина 6-нитрохипазина , который соответствует другим высвобождающим серотонин агентам, таким как фенфлурамин и МДМА . [71] [73] [74] Однако в двух более недавних исследованиях не удалось обнаружить высвобождающий эффект трамадола при соответствующих концентрациях до 10 и 30 мкМ.[75] [74] [67] Помимо серотонинергической активности, трамадол также является ингибитором обратного захвата норэпинефрина . [44] [45] Это не агент, высвобождающий норэпинефрин . [76] [77] [78] [67] Трамадол не подавляет обратный захват и не вызывает высвобождение дофамина . [76] [67]

Позитронно - эмиссионная томография изображений исследования показало , что отдельные полости рта 50 мг и 100 мг-дозы трамадола добровольцев приводили к 34,7% и 50,2% соответствующего среднему оккупации переносчика серотонина (SERT) в таламусе . [79] Расчетная средняя эффективная доза (ED 50 ) для занятия SERT, следовательно, составила 98,1 мг, что было связано с уровнем трамадола в плазме около 330 нг / мл (1300 нМ). [79] Расчетная максимальная суточная доза трамадола в 400 мг (100 мг 4 раза в день ) приведет к заполнению SERT на 78,7% (в сочетании с концентрацией в плазме 1220 нг / мл или 4632 нМ). [79]Это близко к показателям SSRI, которые занимают SERT на 80% и более. [79]

Пиковые концентрации в плазме во время лечения клиническими дозировками трамадола обычно находятся в диапазоне от 70 до 592 нг / мл (266–2 250 нМ) для трамадола и от 55 до 143 нг / мл (221–573 нМ) для десметрамадола. [80] Наивысшие уровни трамадола наблюдались при максимальной пероральной суточной дозе 400 мг в день, разделенной на одну дозу 100 мг каждые 6 часов (т. Е. Четыре дозы по 100 мг, равномерно распределенные в день). [80] [81] Некоторое накопление трамадола происходит при хроническом приеме; пиковые уровни в плазме при максимальной пероральной суточной дозе (100 мг 4 раза в день ) примерно на 16% выше, а уровни площади под кривой на 36% выше, чем после однократного перорального приема 100-мг дозы. [80] По сообщениям, исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии показали, что уровни трамадола в мозге по крайней мере в четыре раза выше, чем в плазме . [76] [82] И наоборот, уровень десметрамадола в мозге «лишь медленно приближается к уровню в плазме». [76] Связывание белков плазмы трамадола составляет всего от 4 до 20%; следовательно, почти весь циркулирующий трамадол является свободным, а значит, биологически активным. [83] [84] [85]

Соответствие эффектам [ править ]

Было обнаружено, что совместное введение хинидина , мощного ингибитора фермента CYP2D6, с трамадолом, комбинация, которая приводит к заметному снижению уровня десметрамадола, не оказывает значительного влияния на обезболивающие эффекты трамадола у людей-добровольцев. [11] [84] Однако другие исследования показали, что анальгетический эффект трамадола значительно снижен или даже отсутствует у слабых метаболизаторов CYP2D6. [11] [70] Анальгетический эффект трамадола только частично отменяется налоксоном у людей-добровольцев, [11] следовательно, это указывает на то, что его опиоидное действие вряд ли является единственным фактором; анальгетический эффект трамадола также частично нейтрализуется α 2адренергические рецепторы антагонисты , такие как йохимбин , то 5-НТ 3 рецепторы антагонист ондансетрон , и 5-НТ 7 рецептор антагонисты SB-269970 и SB-258719 . [17] [86] Фармакологически трамадол похож на тапентадол и метадон в том, что он не только связывается с MOR, но также ингибирует обратный захват серотонина и норэпинефрина [5] из-за его действия на норадренергическую и серотонинергическую системы, такие как его «атипичная» опиоидная активность. [87]

Трамадол оказывает ингибирующее действие на рецептор 5-HT 2C . Антагонизм 5-HT 2C может быть частично ответственным за снижающий эффект трамадола на депрессивные и обсессивно-компульсивные симптомы у пациентов с болью и сопутствующими неврологическими заболеваниями. [55] Блокада 5-HT 2C также может быть причиной снижения порога приступов , поскольку мыши с нокаутом 5-HT 2C проявляют значительно повышенную уязвимость к эпилептическим припадкам, иногда приводя к спонтанной смерти. Однако снижение порога судорожных припадков можно отнести к предполагаемому ингибированию трамадолом рецепторов ГАМК- А.в высоких дозах (значительное ингибирование при 100 мкМ). [64] [68] Кроме того, десметрамадол является высокоаффинным лигандом DOR, и активация этого рецептора может быть вовлечена в способность трамадола вызывать судороги у некоторых людей, поскольку агонисты DOR хорошо известны своей способностью вызывать судороги. [49]

Считается, что тошнота и рвота, вызванные трамадолом, связаны с активацией рецептора 5-HT 3 за счет повышения уровня серотонина. [53] Соответственно, метоклопрамид, антагонист 5-HT 3 рецепторов, может быть использован для лечения тошноты и рвоты, связанных с трамадолом. [53] Трамадол и десметрамадол сами по себе не связываются с рецептором 5-HT 3 . [53] [45]

Фармакокинетика [ править ]

Десметрамадол .

Трамадол подвергается метаболизму в печени через изоферменты цитохрома P450 CYP2B6 , CYP2D6 и CYP3A4 , будучи O- и N- деметилированными до пяти различных метаболитов. Из них дезметрамадол ( O -десметилтрамадол) является наиболее значимым, поскольку он имеет в 200 раз больше μ-сродства, чем (+) - трамадол, и, кроме того, имеет период полувыведения 9 часов по сравнению с 6 часами для самого трамадола. Как и в случае с кодеином, у 6% населения, у которого снижена активность CYP2D6 (следовательно, снижается метаболизм), наблюдается снижение обезболивающего эффекта. Людям со сниженной активностью CYP2D6 требуется увеличение дозы на 30% для достижения той же степени облегчения боли, что и у пациентов с нормальным уровнем активности CYP2D6. [88] [89]

Фаза II метаболизма в печени делает водорастворимые метаболиты, которые выводятся почками. Таким образом, уменьшенные дозы можно применять при почечной и печеночной недостаточности. [17]

Его объем распределения составляет около 306 л после перорального приема и 203 л после парентерального введения. [17]

Химия [ править ]

Трамадол в продажу в качестве рацемической смеси обоих R - и S - стереоизомеров , [5] , потому что два изомера дополняют друг друга анальгетических деятельности. [5] (+) - изомер преимущественно активен как опиат с более высоким сродством к µ-опиатному рецептору (в 20 раз более высоким сродством, чем (-) - изомер). [90]

Синтез и стереоизомерия [ править ]

(1 R , 2 R ) -трамадол(1 S , 2 S ) -трамадол
(1 R , 2 S ) -трамадол(1 S , 2 R ) -трамадол

Химический синтез трамадола описан в литературе. [91] Трамадол [2- (диметиламинометил) -1- (3-метоксифенил) циклогексанол] имеет два стереогенных центра в циклогексановом кольце. Таким образом, 2- (диметиламинометил) -1- (3-метоксифенил) циклогексанол может существовать в четырех различных конфигурационных формах:

  • (1 R , 2 R ) -изомер
  • (1 S , 2 S ) -изомер
  • (1 R , 2 S ) -изомер
  • (1 S , 2 R ) -изомер

Синтетический путь приводит к рацемату (смесь 1: 1) (1 R , 2 R ) -изомера и (1 S , 2 S ) -изомера в качестве основных продуктов. Также образуются незначительные количества рацемической смеси (1 R , 2 S ) -изомера и (1 S , 2 R ) -изомера. Выделение (1 R , 2 R ) -изомера и (1 S , 2 S ) -изомера из диастереомерного минорного рацемата [(1 R , 2 S ) -изомер и (1 S , 2 R)) -изомер] реализуется перекристаллизацией гидрохлоридов . Лекарственное средство трамадол представляет собой рацемат гидрохлоридов (1 R , 2 R ) - (+) - и (1 S , 2 S ) - (-) - энантиомеров. Разделение рацемата [(1 R , 2 R ) - (+) - изомер / (1 S , 2 S ) - (-) - изомер] было описано [92] с использованием ( R ) - (-) - или ( S ) - (+) - миндальная кислота. Этот процесс не находит промышленного применения, поскольку трамадол используется в качестве рацемата, несмотря на известные различные физиологические эффекты [93] (1 R , 2 R) - и (1 S , 2 S ) -изомеры, поскольку рацемат показал более высокую анальгетическую активность, чем любой энантиомер, у животных [94] и у людей. [95]

Обнаружение в биологических жидкостях [ править ]

Трамадол и десметрамадол можно количественно определять в крови, плазме или сыворотке для отслеживания злоупотреблений, подтверждения диагноза отравления или помощи в судебно-медицинском расследовании внезапной смерти. Большинство коммерческих скрининговых тестов иммуноанализа на опиаты не обладают значительной перекрестной реакцией с трамадолом или его основными метаболитами, поэтому для обнаружения и количественного определения этих веществ необходимо использовать хроматографические методы. Концентрация десметрамадола в крови или плазме человека, принимавшего трамадол, обычно составляет 10–20% от концентрации исходного препарата. [96] [97] [98]

Общество и культура [ править ]

Составы [ править ]

Доступные лекарственные формы включают жидкости, сиропы, капли, эликсиры, шипучие таблетки и порошки для смешивания с водой, капсулы, таблетки, включая составы с пролонгированным высвобождением, суппозитории, составные порошки и инъекции. [16]

История патентов [ править ]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило трамадол в марте 1995 года, и формулировка продлен релиз (ER) в сентябре 2005 года [99] ER Трамадол была защищена патентами США Nos. 6 254 887 [100] и 7 074 430. [101] [102] FDA указало, что срок действия патентов истекает 10 мая 2014 года. [101] Однако в августе 2009 года Окружной суд США округа Делавэр признал патенты недействительными, и в следующем году решение оставалось без изменения. Обращения в Федеральный округ. Поэтому производство и распространение генерических эквивалентов Ultram ER в США было разрешено до истечения срока действия патентов. [103]

Правовой статус [ править ]

С 18 августа 2014 года трамадол был включен в Список IV Федерального закона США о контролируемых веществах. [104] [105] До этого некоторые штаты США уже классифицировали трамадол как контролируемое вещество из Списка IV согласно законам своих штатов. [106] [107] [108]

Трамадол классифицирован в Списке 4 (только по рецепту) в Австралии, а не как контролируемый препарат Списка 8 (незаконное владение), как большинство других опиоидов . [16]

Начиная с мая 2008 г., Швеция отнесла трамадол к контролируемым веществам в той же категории, что и кодеин и декстропропоксифен , но позволяет использовать обычный рецепт . [109]

Великобритания классифицировала трамадол как контролируемое лекарство класса C Списка 3 10 июня 2014 года, но освободила его от требований безопасного хранения. [ необходима цитата ]

Неправильное использование [ править ]

Считается, что незаконное употребление наркотиков является одним из основных факторов успеха террористической организации « Боко харам» . [110] [111] [112] При использовании в более высоких дозах наркотик «может оказывать действие, подобное героину». [110] Один из бывших членов группы сказал: «Каждый раз, когда мы принимали трамадол, для нас больше ничего не имело значения, кроме того, что мы были посланы делать, потому что это делало нас очень высокими и очень смелыми, невозможно было выполнить задание, не взяв его». [110] Трамадол также используется в качестве механизма выживания в секторе Газа . [113]

Исследование [ править ]

См. Также: Список исследуемых антидепрессантов.

Исследовательское использование [ править ]

  • Диабетическая невропатия  [114] [115]
  • Антидепрессант [116]
  • Постгерпетическая невралгия  [117] [118]
  • Преждевременная эякуляция [119] [120]
  • В дополнение к местной анестезии [121]

Ложные сведения об источниках в природе [ править ]

В 2013 году исследователи сообщили, что трамадол был обнаружен в относительно высоких концентрациях (1% +) в корнях африканского дерева подушечки для булавок ( Nauclea latifolia ). [122] В 2014 году, однако, сообщалось, что присутствие трамадола в корнях деревьев было результатом того, что трамадол вводился крупному рогатому скоту фермерами в регионе: [123] трамадол и его метаболиты присутствовали в экскрементах животных. , который загрязнил почву вокруг деревьев. Таким образом, трамадол и его метаболиты у млекопитающих были обнаружены в корнях деревьев на крайнем севере Камеруна , но не на юге, где его не вводили сельскохозяйственным животным. [123]

В редакционной статье Lab Times от 2014 года онлайн оспаривается мнение о том, что трамадол в корнях деревьев является результатом антропогенного загрязнения, и утверждается, что образцы были взяты с деревьев, которые росли в национальных парках, где запрещен скот; он также процитировал исследователя Мишеля де Ваарда, который заявил, что «тысячи и тысячи обработанного трамадолом крупного рогатого скота, сидящего вокруг одного дерева и мочащегося на нем», потребуются для получения обнаруженных концентраций. [124]

В 2015 году радиоуглеродный анализ подтвердил, что трамадол, обнаруженный в корнях N.latifolia, не может быть растительного происхождения и имеет синтетическое происхождение. [125]

Ветеринария [ править ]

Трамадол может использоваться для лечения послеоперационной, связанной с травмой и хронической (например, связанной с раком) боли у собак и кошек, а также у кроликов, коатисов , многих мелких млекопитающих, включая крыс и белок-летяги , морских свинок , хорьков и еноты . [126]

Фармакокинетика трамадола у всех видов [126]
РазновидностьПериод полувыведения (ч) исходного препаратаПериод полувыведения (ч) дезметрамадолаМаксимальная концентрация в плазме (нг / мл) исходного препаратаМаксимальная концентрация десметрамадола в плазме (нг / мл)
Верблюд3,2 (IM), 1,3 (IV)-0,44 (IV)-
Кот3,40 (устно), 2,23 (IV)4,82 (устно), 4,35 (IV)914 (устно), 1323 (IV)655 (устно), 366 (IV)
Собака1,71 (перорально), 1,80 (в / в), 2,24 (ректально)2,18 (устно), 90-5000 (IV)1402,75 (устно)449,13 (устно), 90–350 (IV)
Осел4,2 (устно), 1,5 (IV)-2817 (устно)-
Козел2,67 (перорально), 0,94 (IV)-542,9 (устно)-
Лошади1,29–1,53 (IV), 10,1 (устно)4 (устно)637 (IV), 256 (устно)47 (устно)
Лама2,54 (IM), 2,12 (IV)7,73 (ИМ), 10,4 (IV)4036 (IV), 1360 (IM)158 (IV), 158 (IM)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c «Трамадол» . Drugs.com . Проверено 22 декабря 2018 .
  2. ^ a b «Использование трамадола во время беременности» . Drugs.com . 14 октября 2019 . Дата обращения 7 февраля 2020 .
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m «Трамадол гидрохлорид» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 1 декабря 2014 .
  4. ^ а б «Трамадол» . MedlinePlus . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . 1 сентября 2008 . Проверено 29 сентября 2009 года .
  5. ^ a b c d e Брейфилд, А, изд. (13 декабря 2013 г.). «Трамадола гидрохлорид» . Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Фармацевтическая пресса . Проверено 5 апреля 2014 года .
  6. ^ a b «Дозирование Ultram, Ultram ER (трамадол), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Ссылка на Medscape . WebMD . Проверено 28 ноября 2013 года .
  7. ^ а б Дайер, П; Desmeules, J; Колларт, L (1997). «[Фармакология трамадола]». Наркотики . 53 Дополнение 2: 18–24. DOI : 10.2165 / 00003495-199700532-00006 . PMID 9190321 . S2CID 46970093 .  
  8. ^ a b c «Австралийская этикетка: Трамадол Сандоз в капсулах 50 мг» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA. 4 ноября 2011 . Проверено 6 апреля 2014 года .
  9. ^ a b c Британский национальный формуляр: BNF 74 (74-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2017. С. 447–448. ISBN 978-0857112989.
  10. ^ "Трамадол предупреждения о беременности и кормлении грудью" . Drugs.com . Дата обращения 5 сентября 2016 .
  11. ^ a b c d e f g h i j Raffa RB, Buschmann H, Christoph T., Eichenbaum G, Englberger W, Flores CM, Hertrampf T., Kögel B, Schiene K, Straßburger W, Terlinden R, Tzschentke TM (2012). «Механическая и функциональная дифференциация тапентадола и трамадола». Эксперт Opin Pharmacother . 13 (10): 1437–49. DOI : 10.1517 / 14656566.2012.696097 . PMID 22698264 . S2CID 24226747 .  
  12. ^ a b c Лепперт В. (ноябрь – декабрь 2009 г.). «Трамадол как анальгетик при слабой и умеренной боли при раке» (PDF) . Фармакологические отчеты . 61 (6): 978–92. DOI : 10.1016 / s1734-1140 (09) 70159-8 . PMID 20081232 .  
  13. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 528. ISBN 9783527607495.
  14. ^ «Топ 300 2020» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  15. ^ «Трамадол гидрохлорид - статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . 23 декабря 2019 . Проверено 11 апреля 2020 .
  16. ^ a b c d e f g h i j k Rossi, S, ed. (2013). Австралийский справочник по лекарственным средствам (изд. 2013 г.). Аделаида: Австралийский фонд руководства по лекарствам. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  17. ^ Б с д е е Grond S, Sablotzki A (2004). «Клиническая фармакология трамадола». Клиническая фармакокинетика . 43 (13): 879–923. DOI : 10.2165 / 00003088-200443130-00004 . PMID 15509185 . S2CID 32347667 .  
  18. ^ Маклин AJ, Schwartz TL (май 2015). «Трамадол для лечения фибромиалгии». Эксперт Rev Neurother . 15 (5): 469–75. DOI : 10.1586 / 14737175.2015.1034693 . PMID 25896486 . S2CID 26613022 .  
  19. ^ «Лечение - фибромиалгия (NHS)» . NHS . 20 февраля 2019 года. Архивировано 4 сентября 2020 года . Дата обращения 4 сентября 2020 .
  20. ^ Ли CR, McTavish Д, Соркин Е.М. (1993). «Трамадол. Предварительный обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтического потенциала при острой и хронической боли». Наркотики . 46 (2): 313–40. DOI : 10.2165 / 00003495-199346020-00008 . PMID 7691519 . 
  21. ^ Зильбер, Майкл Х .; Беккер, Филип М .; Бухфюрер, Марк Дж .; Эрли, Кристофер Дж .; Ондо, Уильям Дж .; Уолтерс, Артур С .; Винкельман, Джон В. (2018). «Соответствующее использование опиоидов при лечении синдрома рефрактерных беспокойных ног» . Труды клиники Мэйо . 93 (1): 59–67. DOI : 10.1016 / j.mayocp.2017.11.007 . ISSN 0025-6196 . PMID 29304922 .  Таким образом, некоторые опиоидные препараты в низких дозах эффективны при рефрактерном СБН. Риск употребления опиоидов относительно низок, если принять во внимание гораздо более низкие дозы, применяемые при СБН, по сравнению с таковыми у пациентов с болевыми синдромами. Пока принимаются разумные меры предосторожности, соотношение риска и пользы является приемлемым, и таким пациентам не следует необоснованно отказывать в приеме опиоидов.
  22. ^ Винкельманн, Джулиана; Аллен, Ричард П .; Хёгль, Биргит; Иноуэ, Юичи; Эртель, Вольфганг; Salminen, Aaro V .; Винкельман, Джон В .; Тренквальдер, Клаудиа; Сампайо, Кристина (2018). «Лечение синдрома беспокойных ног: обзор, основанный на фактах, и его значение для клинической практики (пересмотрено в 2017 г.) §: Лечение СБН» . Расстройства движения . 33 (7): 1077–1091. DOI : 10.1002 / mds.27260 . PMID 29756335 . S2CID 21669996 .  
  23. ^ Липфорд, Мелисса С .; Зильбер, Майкл Х. (1 декабря 2012 г.). «Долгосрочное применение прамипексола при лечении синдрома беспокойных ног» . Медицина сна . 13 (10): 1280–1285. DOI : 10.1016 / j.sleep.2012.08.004 . ISSN 1389-9457 . PMID 23036265 . Для целей данного исследования аугментация определялась как более раннее начало, усиление тяжести, [увеличение] продолжительности или новое анатомическое распределение симптомов СБН во время лечения.  
  24. ^ a b Миотто, Карен; Чо, Артур К .; Халил, Мохамед А .; Бланко, Кирстен; Sasaki, Jun D .; Роусон, Ричард (январь 2017 г.). «Тенденции трамадола». Анестезия и анальгезия . 124 (1): 44–51. DOI : 10,1213 / ANE.0000000000001683 . PMID 27861439 . 
  25. ↑ a b c d e Блур М., Паеч М.Дж., Кай Р. (2012). «Трамадол при беременности и кормлении грудью». Международный журнал акушерской анестезии . 21 (2): 163–67. DOI : 10.1016 / j.ijoa.2011.10.008 . PMID 22317891 . 
  26. ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарств: FDA оценивает риски использования трамадола для лечения боли у детей в возрасте 17 лет и младше» . FDA . Безопасность и доступность лекарств FDA . Проверено 21 сентября 2015 года .
  27. ^ Комиссар, Управление. «Объявления для прессы - заявление FDA от Дугласа Трокмортона, доктора медицины, заместителя директора центра регуляторных программ Центра оценки и исследования лекарственных средств, о новых предупреждениях об использовании кодеина и трамадола у детей и кормящих матерей» . www.fda.gov . Проверено 21 апреля 2017 года .
  28. ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарств: FDA ограничивает использование рецептурных кодеиновых лекарств от боли и кашля и обезболивающих трамадола у детей; рекомендует не использовать у кормящих женщин» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 9 февраля 2019.
  29. ^ Лэнгли PC, Patkar А.Д., Босуэлл К.А., Бенсон CJ, Шайн JR (2010). «Профиль нежелательных явлений трамадола в недавних клинических исследованиях хронической боли при остеоартрите». Текущие медицинские исследования и мнения . 26 (1): 239–51. DOI : 10.1185 / 03007990903426787 . PMID 19929615 . S2CID 20703694 .  
  30. ^ Китинг GM (2006). «Трамадол в капсулах с замедленным высвобождением». Наркотики . 66 (2): 223–30. DOI : 10.2165 / 00003495-200666020-00006 . PMID 16451094 . S2CID 22620947 .  
  31. ^ « » Слабые «опиоидные анальгетики кодеин, дигидрокодеин и трамадол:. Не менее рискованный , чем морфин». Prescrire International . 25 (168): 45–50. Февраль 2016. ISSN 1167-7422 . PMID 27042732 .  
  32. ^ "Абстинентный синдром и зависимость: трамадол тоже". Prescrire Int . 12 (65): 99–100. 2003. PMID 12825576 . 
  33. ^ a b c Эпштейн Д.Х., Престон К.Л., Ясинский Д.Р. (2006). «Ответственность за злоупотребление, поведенческая фармакология и потенциал физической зависимости от опиоидов у людей и лабораторных животных: уроки трамадола» . Биологическая психология . 73 (1): 90–99. DOI : 10.1016 / j.biopsycho.2006.01.010 . PMC 2943845 . PMID 16497429 .  
  34. ^ Senay EC, Adams EH, Геллер A, Inciardi JA, Муньос A, Шнолл SH, Woody GE, Цицерон TJ (апрель 2003). «Физическая зависимость от Ultram (трамадола гидрохлорид): возникают как опиоидные, так и атипичные симптомы отмены». Зависимость от наркотиков и алкоголя . 69 (3): 233–41. CiteSeerX 10.1.1.524.5426 . DOI : 10.1016 / S0376-8716 (02) 00321-6 . PMID 12633909 .  
  35. ^ а б Рэндалл C, Крейн J (2014). «Смерть трамадола в Северной Ирландии: обзор случаев с 1996 по 2012 год». Журнал судебной и судебной медицины . 23 : 32–36. DOI : 10.1016 / j.jflm.2014.01.006 . PMID 24661703 . 
  36. ^ Уайт М. "Смерти трамадола в Соединенном Королевстве" (pdf_e) . Общественное здравоохранение Англии.
  37. ^ Fauber J (22 декабря 2013). «Смертельная боль: трамадол,« безопасный »наркотик» .
  38. ^ Scheck J (19 октября 2016). «Трамадол: опиоидный кризис для остального мира» . The Wall Street Journal . Доу Джонс и Ко . Проверено 4 января 2019 года .
  39. ^ Хитчингс, Эндрю; Лонсдейл, Даган; Беррейдж, Дэниел; Бейкер, Эмма (2015). 100 лучших препаратов: клиническая фармакология и практическое назначение . Черчилль Ливингстон Эльзевьер. С. 168–169. ISBN 978-0-7020-5516-4.
  40. ^ Ваззана, М; Андреани, Т; Fangueiro, J; Faggio, C; Сильва, К; Сантини, А; Гарсия, ML; Сильва, AM; Соуто, Э.Б. (март 2015 г.). «Трамадола гидрохлорид: фармакокинетика, фармакодинамика, побочные эффекты, совместное применение лекарств и новые системы доставки лекарств». Биомедицина и фармакотерапия . 70 : 234–8. DOI : 10.1016 / j.biopha.2015.01.022 . PMID 25776506 . 
  41. ^ "Трамадол" . www.drugbank.ca .
  42. ^ a b c Рот, BL; Дрискол, Дж. « База данных PDSP K i » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 14 августа 2017 года .
  43. ^ а б в г Минами К., Уэзоно Y, Уэта Y (2007). «Фармакологические аспекты действия трамадола на рецепторы, связанные с G-белком» . J. Pharmacol. Sci . 103 (3): 253–60. DOI : 10,1254 / jphs.cr0060032 . PMID 17380034 . 
  44. ^ а б в г д Минами К., Огата Дж., Уэзоно Й. (2015). «Каков основной механизм действия трамадола?». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol . 388 (10): 999–1007. DOI : 10.1007 / s00210-015-1167-5 . PMID 26292636 . S2CID 9066672 .  
  45. ^ a b c Wentland MP, Лу Р., Лу Кью, Бу И, Ван-Алстин Массачусетс, Коэн DJ, Бидлак Дж. М. (2009). «Синтезы и свойства связывания опиоидных рецепторов карбоксамидозамещенных опиоидов». Биоорг. Med. Chem. Lett . 19 (1): 203–8. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2008.10.134 . PMID 19027293 . 
  46. ^ а б в г Шэнь Цзянь, Цянь И, Хуан Х, Сюй Х, Ли В, Лю Дж, Фу В (2016). «Открытие сильнодействующих и селективных агонистов δ-опиоидных рецепторов путем пересмотра концепции« сообщение-адрес »» . ACS Med Chem Lett . 7 (4): 391–6. DOI : 10.1021 / acsmedchemlett.5b00423 . PMC 4834657 . PMID 27096047 .  
  47. ^ Volpe Д.А., McMahon Тобин Г.А., Mellon RD, Katki AG, Parker RJ, Colatsky T, Kropp TJ, Verbois SL (2011). «Единая оценка и ранжирование констант связывания опиоидных рецепторов μ для выбранных опиоидных препаратов» . Regul. Toxicol. Pharmacol . 59 (3): 385–90. DOI : 10.1016 / j.yrtph.2010.12.007 . PMID 21215785 . 
  48. ^ a b c d e Potschka H, ​​Friderichs E, Löscher W (сентябрь 2000 г.). «Противосудорожные и проконвульсантные эффекты трамадола, его энантиомеров и его метаболита M1 в модели эпилепсии на крысах киндлинг» . Br. J. Pharmacol . 131 (2): 203–12. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0703562 . PMC 1572317 . PMID 10991912 .  
  49. ^ a b c d e Кодд Э., Шанк Р. П., Щупский Дж. Дж., Раффа Р. Б. (1995). «Активность ингибирования захвата серотонина и норэпинефрина анальгетиками центрального действия: структурные детерминанты и роль в антиноцицепции». J. Pharmacol. Exp. Ther . 274 (3): 1263–70. PMID 7562497 . 
  50. ^ a b Gillen C, Haurand M, Kobelt DJ, Wnendt S (2000). «Сродство, эффективность и эффективность трамадола и его метаболитов в отношении клонированного человеческого мю-опиоидного рецептора». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol . 362 (2): 116–21. DOI : 10.1007 / s002100000266 . PMID 10961373 . S2CID 10459734 .  
  51. ^ a b c d e f g h i Frink MC, Hennies HH, Englberger W, Haurand M, Wilffert B (1996). «Влияние трамадола на нейротрансмиттерные системы мозга крысы». Arzneimittelforschung . 46 (11): 1029–36. PMID 8955860 . 
  52. ^ a b c d Баранн М., Урбан Б., Стамер У., Дорнер З., Бениш Х., Брюсс М. (2006). «Влияние трамадола и O-деметил-трамадола на носителей обратного захвата 5-HT человека и рецепторы 5-HT3A человека: возможный механизм ранней рвоты, вызванной трамадолом». Евро. J. Pharmacol . 531 (1–3): 54–8. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2005.11.054 . PMID 16427041 . 
  53. ^ Raffa РБ, Friderichs Е, Райманн Вт, хвостовик Р.П., Коддом Е.Е., Воота ДЛ (1992). «Опиоидные и неопиоидные компоненты независимо влияют на механизм действия трамадола,« атипичного »опиоидного анальгетика». J. Pharmacol. Exp. Ther . 260 (1): 275–85. PMID 1309873 . 
  54. ^ а б Огата Дж., Минами К., Уэдзоно Ю., Окамото Т., Сираиси М., Сигемацу А., Уэта Ю. (2004). «Ингибирующее действие трамадола на рецепторы 5-гидрокситриптамина типа 2C, экспрессируемые в ооцитах Xenopus». Анест. Анальг . 98 (5): 1401–6, содержание. DOI : 10.1213 / 01.ANE.0000108963.77623.A4 . PMID 15105221 . S2CID 41718739 .  
  55. ^ Хорисита Т, Минами К, Уэдзоно Y, Сираиси М, Огата Дж, Окамото Т, Сигемацу А (2006). «Метаболит трамадола, O-десметил трамадол, ингибирует рецепторы 5-гидрокситриптамина типа 2C, экспрессируемые в ооцитах Xenopus». Фармакология . 77 (2): 93–9. DOI : 10.1159 / 000093179 . PMID 16679816 . S2CID 23775035 .  
  56. ^ Окамото Т, Мины К, Uezono Y, Огата Дж, Шираисайте М, Шигематс А, UETA Y (2003). «Подавляющее действие кетамина и пентобарбитала на рецепторы вещества p, экспрессируемые в ооцитах Xenopus». Анест. Анальг . 97 (1): 104–10, содержание. DOI : 10,1213 / 01.ANE.0000066260.99680.11 . PMID 12818951 . S2CID 35809206 .  
  57. ^ Мины К, Т Ёкоям, Огата Дж, Uezono Y (2011). «Метаболит трамадола О-десметил трамадол подавляет функции рецептора вещества Р, выраженные в ооцитах Xenopus» . J. Pharmacol. Sci . 115 (3): 421–4. DOI : 10.1254 / jphs.10313sc . PMID 21372504 . 
  58. ^ Шираиши М, Мины К, Uezono Y, Yanagihara Н, Шигематс А (2001). «Ингибирование трамадолом ответов, индуцированных мускариновыми рецепторами, в культивируемых клетках мозгового вещества надпочечников и в ооцитах Xenopus laevis, экспрессирующих клонированные рецепторы M1». J. Pharmacol. Exp. Ther . 299 (1): 255–60. PMID 11561087 . 
  59. ^ a b Накамура М., Минами К., Уэдзоно Ю., Хорисита Т., Огата Дж., Сираиси М., Окамото Т., Терада Т., Сата Т. (2005). «Влияние метаболита трамадола О-десметил трамадола на реакции, индуцированные мускариновыми рецепторами в ооцитах Xenopus, экспрессирующих клонированные рецепторы M1 или M3». Анест. Анальг . 101 (1): 180–6, содержание. DOI : 10.1213 / 01.ANE.0000154303.93909.A3 . PMID 15976229 . S2CID 23861688 .  
  60. ^ Сиг Y, Мины К, М Шираиши, Uezono Y, Мурасаки О, Кайбар М, Шигематс А (2002). «Ингибирующее действие трамадола на ответы, вызванные мускариновыми рецепторами, в ооцитах Xenopus, экспрессирующих клонированные рецепторы M (3)». Анест. Анальг . 95 (5): 1269–73, содержание. DOI : 10.1097 / 00000539-200211000-00031 . PMID 12401609 . S2CID 39621215 .  
  61. ^ Сираиси М., Минами К., Уэдзоно Y, Янагихара Н., Сигемацу А., Сибуя I (2002). «Ингибирующее действие трамадола на никотиновые рецепторы ацетилхолина в хромаффинных клетках надпочечников и в ооцитах Xenopus, экспрессирующих альфа-7 рецепторы» . Br. J. Pharmacol . 136 (2): 207–16. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0704703 . PMC 1573343 . PMID 12010769 .  
  62. ↑ Санчес-Фернандес C, Монтилья-Гарсия Á, Гонсалес-Кано Р., Ньето FR, Ромеро Л., Артачо-Кордон А., Монтес Р., Фернандес-Пастор Б., Мерлос М., Баэйенс Дж. М., Энтрена Д. М., Кобос Э. Дж. (2014). «Модуляция периферической μ-опиоидной анальгезии с помощью рецепторов σ1». J. Pharmacol. Exp. Ther . 348 (1): 32–45. DOI : 10,1124 / jpet.113.208272 . PMID 24155346 . S2CID 6884854 .  
  63. ^ а б в г Хара К., Минами К., Сата Т (2005). «Влияние трамадола и его метаболита на рецепторы глицина, гамма-аминомасляной кислоты A и N-метил-D-аспартата, выраженные в ооцитах Xenopus». Анест. Анальг . 100 (5): 1400–5, содержание. DOI : 10,1213 / 01.ANE.0000150961.24747.98 . PMID 15845694 . S2CID 35342038 .  
  64. ^ а б Мияно К., Минами К., Ёкояма Т., Охбути К., Ямагути Т., Мураками С., Сираиси С., Ямамото М., Матоба М., Уэдзоно Y (2015). «Трамадол и его метаболит m1 избирательно подавляют временную активность рецепторного потенциала анкирина 1, но не временную активность рецепторного потенциала ваниллоида 1» . Анест. Анальг . 120 (4): 790–8. DOI : 10,1213 / ANE.0000000000000625 . PMID 25642661 . S2CID 8082654 .  
  65. ^ Marincsák R, Тота Б. И., Czifra О, Т Сабо, Ковач л, Биро Т (2008). «Обезболивающее, трамадол, действует как агонист временного рецепторного потенциала ваниллоида-1» . Анест. Анальг . 106 (6): 1890–6. DOI : 10.1213 / ane.0b013e318172fefc . PMID 18499628 . S2CID 45854233 .  
  66. ^ a b c d Ротман РБ, Бауманн М. Х. (2006). «Терапевтический потенциал субстратов-переносчиков моноаминов» . Curr Top Med Chem . 6 (17): 1845–59. DOI : 10.2174 / 156802606778249766 . PMID 17017961 . 
  67. ^ Б Vazzana M, T, Andreani Fangueiro J, C, Faggio Silva C, A, Santini Гарсиа ML, Silva AM, Соуто EB (2015). «Трамадола гидрохлорид: фармакокинетика, фармакодинамика, побочные эффекты, совместное применение лекарств и новые системы доставки лекарств». Биомед. Фармакотер . 70 : 234–8. DOI : 10.1016 / j.biopha.2015.01.022 . PMID 25776506 . 
  68. ^ Minami K, Суд Y, Miyano K, Murphy RS, Uezono Y (2015). «Активация µ-опиоидных рецепторов трамадолом и O-десметилтрамадолом (M1)». Дж. Анест . 29 (3): 475–479. DOI : 10.1007 / s00540-014-1946-Z . PMID 25394761 . S2CID 7091648 .  
  69. ^ a b Коллер JK, Christrup LL, Somogyi AA (2009). «Роль активных метаболитов в использовании опиоидов». Евро. J. Clin. Pharmacol . 65 (2): 121–39. DOI : 10.1007 / s00228-008-0570-у . PMID 18958460 . S2CID 9977741 .  
  70. ^ a b Дриссен Б., Рейманн В. (январь 1992 г.). «Взаимодействие центрального анальгетика, трамадола, с захватом и высвобождением 5-гидрокситриптамина в головном мозге крысы in vitro» . Британский журнал фармакологии . 105 (1): 147–51. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1992.tb14226.x . PMC 1908625 . PMID 1596676 .  
  71. ^ Bamigbade Т.А., Дэвидсон C, Лэнгфорд RM, Stamford JA (сентябрь 1997). «Действия трамадола, его энантиомеров и основного метаболита, O-десметилтрамадола, на отток и захват серотонина (5-HT) в ядре спинного шва крысы» . Британский журнал анестезии . 79 (3): 352–56. DOI : 10.1093 / ВпМ / 79.3.352 . PMID 9389855 . S2CID 15630689 .  
  72. ^ a b Reimann W, Schneider F (май 1998 г.). «Индукция высвобождения 5-гидрокситриптамина трамадолом, фенфлурамином и резерпином». Европейский журнал фармакологии . 349 (2–3): 199–203. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (98) 00195-2 . PMID 9671098 . 
  73. ^ a b c Gobbi M, Moia M, Pirona L, Ceglia I, Reyes-Parada M, Scorza C, Mennini T (сентябрь 2002 г.). «п-Метилтиоамфетамин и 1- (м-хлорфенил) пиперазин, два не нейротоксичных высвобождения 5-HT in vivo, отличаются от нейротоксических производных амфетамина по их способу действия на нервные окончания 5-HT in vitro». Журнал нейрохимии . 82 (6): 1435–43. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2002.01073.x . hdl : 10533/173421 . PMID 12354291 . S2CID 13397864 .  
  74. Перейти ↑ Gobbi M, Mennini T (1999). «Исследования высвобождения с кортикальными синаптосомами головного мозга крысы показывают, что трамадол является блокатором захвата 5-гидрокситриптамина, а не высвобождающим 5-гидрокситриптамином». Евро. J. Pharmacol . 370 (1): 23–6. DOI : 10.1016 / s0014-2999 (99) 00123-5 . PMID 10323276 . 
  75. ^ a b c d Driessen B, Reimann W, Giertz H (1993). «Влияние центрального анальгетика трамадола на поглощение и высвобождение норадреналина и дофамина in vitro» . Br. J. Pharmacol . 108 (3): 806–11. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1993.tb12882.x . PMC 1908052 . PMID 8467366 .  
  76. ^ Рейман W, Hennies HH (1994). «Ингибирование захвата спинномозгового норадреналина у крыс анальгетиком центрального действия трамадолом». Biochem. Pharmacol . 47 (12): 2289–93. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (94) 90267-4 . PMID 8031323 . 
  77. ^ Halfpenny DM, Callado LF, Хопвуд SE, Bamigbade TA, Лэнгфорд RM, Stamford JA (1999). «Влияние стереоизомеров трамадола на отток норадреналина и поглощение в голубом пятне крысы, измеренное с помощью вольтамперометрии в реальном времени» . Br J Anaesth . 83 (6): 909–15. DOI : 10.1093 / ВпМ / 83.6.909 . PMID 10700792 . S2CID 17830312 .  
  78. ^ а б в г Огава К., Татено А., Аракава Р., Сакайори Т., Икеда Ю., Сузуки Н., Окубо Ю. (2014). «Занятость переносчика серотонина трамадолом: исследование позитронно-эмиссионной томографии с [11C] DASB» . Int. J. Neuropsychopharmacol . 17 (6): 845–50. DOI : 10.1017 / S1461145713001764 . PMID 24423243 . 
  79. ^ a b c Grond S, Sablotzki A (2004). «Клиническая фармакология трамадола». Clin Pharmacokinet . 43 (13): 879–923. DOI : 10.2165 / 00003088-200443130-00004 . PMID 15509185 . S2CID 32347667 .  
  80. ^ «Руководство по дозировке трамадола с мерами предосторожности» .
  81. ^ Тао Q, Стоун DJ, Боренштейн MR, Кодд EE, Куган TP, Desai-Krieger D, Liao S, Raffa RB (2002). «Дифференциальные уровни трамадола и O-десметилового метаболита в мозге по сравнению с плазмой мышей и крыс, которым перорально вводили гидрохлорид трамадола». J Clin Pharm Ther . 27 (2): 99–106. DOI : 10.1046 / j.1365-2710.2002.00384.x . PMID 11975693 . S2CID 42370985 .  
  82. ^ Гибсон TP (1996). «Фармакокинетика, эффективность и безопасность обезболивания с акцентом на трамадол HCl». Являюсь. J. Med . 101 (1A): 47S – 53S. DOI : 10.1016 / s0002-9343 (96) 90035-2 . PMID 8764760 . 
  83. ^ a b Дайер П., Колларт Л., Десмел Дж. (1994). «Фармакология трамадола». Наркотики . 47 Дополнение 1: 3–7. DOI : 10.2165 / 00003495-199400471-00003 . PMID 7517823 . S2CID 33474225 .  
  84. ^ Нобилис М, Копецки Дж, Kvetina Дж, Chládek J, Свободы Z, Voříšek В, Perlík Р, М, Налейте Kunes J (март 2002 г.). «Высокоэффективное жидкостное хроматографическое определение трамадола и его O-десметилированного метаболита в плазме крови. Применение к исследованию биоэквивалентности у людей». J Chromatogr . 949 (1–2): 11–22. DOI : 10.1016 / S0021-9673 (01) 01567-9 . PMID 11999728 . 
  85. ^ Yanarates О, Dogrul А, Йилдирима В, Сахин А, Sizlan А, Seyrek М, Akgul О, Козака О, Курт Е, Aypar U (2010). «Спинальные рецепторы 5-HT7 играют важную роль в антиноцицептивных и антигипералгезических эффектах трамадола и его метаболита, O-десметилтрамадола, посредством активации нисходящих серотонинергических путей» (PDF) . Анестезиология . 112 (3): 696–710. DOI : 10.1097 / ALN.0b013e3181cd7920 . PMID 20179508 . S2CID 11913166 .   
  86. ^ Мико JA, Ardid D, E Berrocoso, Eschalier A (2006). «Антидепрессанты и боль». Направления фармакологических наук . 27 (7): 348–54. DOI : 10.1016 / j.tips.2006.05.004 . PMID 16762426 . 
  87. ^ Leppert W (2011). «CYP2D6 в метаболизме опиоидов от легкой до умеренной боли» . Фармакология . 87 (5–6): 274–85. DOI : 10.1159 / 000326085 . PMID 21494059 . 
  88. ^ Самер УТС, Лорензини К.И., Rollason В, Daali Y, Desmeules JA (2013). «Применение тестирования CYP450 в клинических условиях» . Молекулярная диагностика и терапия . 17 (3): 165–84. DOI : 10.1007 / s40291-013-0028-5 . PMC 3663206 . PMID 23588782 .  
  89. ^ "Трамадола гидрохлорид в капсулах 50 мг" . Сборник электронных лекарств Великобритании. Январь 2016 . Проверено 16 марта 2017 года .
  90. ^ Фармацевтические субстанции, Аксель Климанн, Юрген Энгель, Бернд Кутчер и Дитер Райхерт, 4. изд. (2000) 2 тома, Thieme-Verlag Stuttgart (Германия), стр. 2085 бис 2086, ISBN 978-1-58890-031-9 ; с 2003 года онлайн с обновлением раз в два года. 
  91. ^ Zynovy Z, Meckler Н (2000). «Практическая процедура разрешения (+) - и (-) - трамадола». Исследования и разработки в области органических процессов . 4 (4): 291–294. DOI : 10.1021 / op000281v .
  92. Перейти ↑ Burke D, Henderson DJ (2002). «Хиральность: план будущего» . Британский журнал анестезии . 88 (4): 563–76. DOI : 10.1093 / ВпМ / 88.4.563 . PMID 12066734 . 
  93. ^ Raffa РБ, Friderichs Е, Райманн Вт, хвостовик Р.П., Коддом Е.Е., Воота ДЛ, Джэкоби HI, Selve N (1993). «Дополнительное и синергетическое антиноцицептивное взаимодействие между энантиомерами трамадола». J. Pharmacol. Exp. Ther . 267 (1): 331–40. PMID 8229760 . 
  94. ^ Grond S, Meuser Т, З D, Генниг U, Леман К. (1995). «Обезболивающая эффективность и безопасность энантиомеров трамадола по сравнению с рацематом: рандомизированное двойное слепое исследование с гинекологическими пациентами с использованием внутривенной анальгезии, контролируемой пациентом». Боль . 62 (3): 313–20. DOI : 10.1016 / 0304-3959 (94) 00274-I . PMID 8657431 . S2CID 34150137 .  
  95. ^ Karhu Д, Эль-Джамаль А, Т Dupain, Gaulin D, Бучард S (2007). «Фармакокинетика и пропорциональность дозы трех дозировок таблеток Трамадол Контрамид ОАД». Биофармацевтика и утилизация лекарств . 28 (6): 323–30. DOI : 10.1002 / bdd.561 . PMID 17575561 . S2CID 22720069 .  
  96. ^ Tjäderborn M, Йонссон А.К., Hägg S, Ahlner J (2007). «Непреднамеренное смертельное отравление трамадолом в 1995–2005 гг.». Forensic Sci. Int . 173 (2–3): 107–11. DOI : 10.1016 / j.forsciint.2007.02.007 . PMID 17350197 . 
  97. ^ BASELT, R. (2017) Планировка токсичных препаратов и химических веществ в человеке , 11е издание, биомедицинской публикации, Seal Beach, CA, стр. 2185-2188, ISBN 978-0-692-77499-1 . 
  98. ^ McCarberg B (2007). «Трамадол пролонгированного действия при лечении хронической боли» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (3): 401–10. PMC 2386353 . PMID 18488071 .  
  99. ^ Патент США 6254887 , Миллер RB, Лесли ST, ST Malkowska, Smith KJ, Wimmer S, Winkler H, Hahn U, Пратер DA, "Controlled Release Трамадол", опубликованном 3 июля 2001 
  100. ^ a b FDA AccessData запись для трамадола гидрохлорида . Проверено 17 августа 2009 года.
  101. ^ Патент США 7074430 , Miller RB, Malkowska ST, Wimmer S, Hahn U, Лесли ST, Смит KJ, Winkler H, Пратер Д.А., "Controlled Release Трамадол Трамадол Формулирование", опубликованном 11 июля 2006 
  102. ^ Purdue Pharma Prods. LP против Par Pharm., Inc. , 377 Fed.Appx. 978 (Федеральный округ, 2010 г.).
  103. ^ «DEA контролирует трамадол как контролируемое вещество из списка IV с 18 августа 2014 года» . Блог закона FDA . 2 июля 2014 г.
  104. ^ "Федеральный регистратор" (PDF) . gpo.gov.
  105. ^ « ТРАМАДОЛ (Торговые наименования: Ultram, Ultracet) ». Управление по борьбе с наркотиками (февраль 2011 г.)
  106. ^ " Новости Теннесси: Трамадол и Карисопродол Теперь Классифицированный График IV ". Национальная ассоциация советов по фармацевтике (8 июня 2011 г.). Проверено 26 декабря 2012.
  107. ^ "Аптечный совет штата Огайо" (PDF) . Pharmacy.ohio.gov. 18 августа 2014. Архивировано из оригинального (PDF) на 29 декабря 2016 года . Проверено 8 ноября +2016 .
  108. ^ "Substansen tramadol nu narkotikaklassad på samma sätt som kodein och dextropropoxifen" (на шведском языке). Lakemedelsverket . 14 мая 2008 . Проверено 12 августа 2019 .
  109. ^ a b c «Если вы уберете Трамадол, вы сделаете Боко Харам слабым» . Африканские аргументы . 15 марта 2019 . Проверено 18 марта 2019 .
  110. ^ «Наркотики для войны: злоупотребление опиоидами в Западной Африке» . BBC News . Проверено 18 марта 2019 .
  111. ^ «Опасный опиоид из Индии» . www.csis.org . Проверено 18 марта 2019 .
  112. ↑ Бергер, Мириам (7 января 2019 г.). «Опиоидная проблема Газы» . Нация . ISSN 0027-8378 . Проверено 18 марта 2019 . 
  113. ^ Harati У, Гуча С, М Свенсон, Эделмэн S, D Грин, Раскин Р, Р Donofrio, Cornblath D, R Sachdeo, Сю СО, М Kamin (1998). «Двойное слепое рандомизированное исследование трамадола для лечения боли при диабетической невропатии». Неврология . 50 (6): 1842–46. DOI : 10,1212 / WNL.50.6.1842 . PMID 9633738 . S2CID 45709223 .  
  114. ^ Harati У, Гуча С, М Свенсон, Эделмэн С.В., Грин Д, Раскин Р, Р Donofrio, Cornblath D, Олсон WH, Kamin М (2000). «Поддержание долгосрочной эффективности трамадола в лечении боли при диабетической невропатии». Журнал диабета и его осложнений . 14 (2): 65–70. DOI : 10.1016 / S1056-8727 (00) 00060-X . PMID 10959067 . 
  115. Перейти ↑ Barber J (2011). «Изучение использования трамадола гидрохлорида в качестве антидепрессанта». Экспериментальная и клиническая психофармакология . 19 (2): 123–30. DOI : 10.1037 / a0022721 . PMID 21463069 . 
  116. ^ Гёбель Н, Т Стадлер (1997). «[Лечение боли после опоясывающего герпеса трамадолом. Результаты открытого пилотного исследования по сравнению с кломипрамином с левомепромазином или без него]». Наркотики (на французском). 53 Дополнение 2: 34–39. DOI : 10.2165 / 00003495-199700532-00008 . PMID 9190323 . S2CID 46986791 .  
  117. ^ Boureau F, P Legallicier, Кабир-Ахмади M (июль 2003). «Трамадол при постгерпетической невралгии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». Боль . 104 (1–2): 323–31. DOI : 10.1016 / S0304-3959 (03) 00020-4 . PMID 12855342 . S2CID 42979548 .  
  118. ↑ Wu T, Yue X, Duan X, Luo D, Cheng Y, Tian Y, Wang K (2012). «Эффективность и безопасность трамадола при преждевременной эякуляции: систематический обзор и метаанализ». Урология . 80 (3): 618–24. DOI : 10.1016 / j.urology.2012.05.035 . PMID 22840860 . 
  119. ^ Wong BL, Malde S (2013). «Использование трамадола« по требованию »при преждевременной эякуляции: систематический обзор». Урология . 81 (1): 98–103. DOI : 10.1016 / j.urology.2012.08.037 . PMID 23102445 . 
  120. ^ Райан, Т (2019). «Трамадол как дополнение к внутрисуставной инфильтрации местного анестетика при артроскопии коленного сустава: систематический обзор и метаанализ». ANZ Журнал хирургии . 89 (7–8): 827–832. DOI : 10.1111 / ans.14920 . PMID 30684306 . S2CID 59275648 .  
  121. ^ Boumendjel А, Sotoing Taïwe G, Нго БУМ Е, Шаброль Т, Беня С, Sinniger В, Haudecoeur R, Маркур л, Challal S, Феррейра Кейрос Е, Souard Ж, Ль Борн М, Lomberget Т, Depaulis А, Lavaud С, Робинс Р., Вольфендер Дж. Л., Боназ Б., Де Ваард М. (ноябрь 2013 г.). «Появление синтетического анальгетика трамадола в африканском лекарственном растении». Angewandte Chemie International Edition . 52 (45): 11780–84. DOI : 10.1002 / anie.201305697 . PMID 24014188 . 
  122. ^ а б Кусари С., Тацимо С. Дж., Цюльке С., Талонци FM, Куам С.Ф., Спителлер М. (ноябрь 2014 г.). «Трамадол - настоящий натуральный продукт?». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 53 (45): 12073–6. DOI : 10.1002 / anie.201406639 . PMID 25219922 . 
  123. ^ Кто на самом деле сделал это первым? Природа или фармацевт? , в онлайн-версии Lab Times ; Николя Хант; опубликовано 22 сентября 2014 г .; получено 21 ноября 2015 г.
  124. ^ Кусари S, Tatsimo SJ, Zühlke S, M Spiteller (январь 2016). «Синтетическое происхождение трамадола в окружающей среде». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 55 (1): 240–43. DOI : 10.1002 / anie.201508646 . PMID 26473295 . 
  125. ^ а б Соуза MJ, Кокс СК (2011). «Использование трамадола в зоологической медицине». Ветеринарная клиника North Am Exot Anim Pract . 14 (1): 117–30. DOI : 10.1016 / j.cvex.2010.09.005 . PMID 21074707 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дин Л. (2015). «Трамадол-терапия и генотип CYP2D6» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520365 . Код книжной полки: NBK315950.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Трамадол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Трамадола гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.