Опиоид

К опиоидам относятся опиаты , более старый термин, который относится к таким препаратам, полученным из опия , включая сам морфин . ^[18] Другие опиоиды представляют собой полусинтетические и синтетические наркотики, такие как гидрокодон , оксикодон и фентанил ; антагонистические препараты, такие как налоксон ; и эндогенные пептиды, такие как эндорфины . ^[19] Термины опиаты и наркотики иногда встречаются как синонимы опиоидов. Опиаты правильно ограничиваются природными алкалоидами, содержащимися в смоле опийного мака, хотя некоторые из них включают полусинтетические производные. ^{[18] [20]} Наркотическое средство , образованное от слов, означающих «онемение» или «сон», как американский юридический термин, относится к кокаину и опиоидам и их исходным материалам. Он также свободно применяется к любому незаконному или контролируемому психоактивному препарату. ^{[21] [22]} В некоторых юрисдикциях все контролируемые наркотики по закону классифицируются как наркотики . Этот термин может иметь уничижительный оттенок, и в таких случаях его использование, как правило, не рекомендуется. ^{[23] [24]}

Боль

Слабый опиоидный кодеин в низких дозах и в сочетании с одним или несколькими другими препаратами обычно доступен без рецепта ^[25] и может использоваться для лечения легкой боли. ^[26] Другие опиоиды обычно используются для облегчения умеренной и сильной боли. ^[26]

Острая боль

Опиоиды эффективны для лечения острой боли (например, боли после операции). ^[27] Для немедленного облегчения умеренной и сильной острой боли часто выбирают опиоиды. Это связано с их быстрым началом, эффективностью и сниженным риском зависимости. Однако новый отчет показал явный риск длительного употребления опиоидов, когда опиоидные анальгетики назначаются для снятия острой боли после операции или травмы. ^[28] Также было обнаружено, что они играют важную роль в паллиативной помощи , поскольку помогают при тяжелой, хронической, инвалидизирующей боли, которая может возникать при некоторых терминальных состояниях, таких как рак и дегенеративные состояния, такие как ревматоидный артрит . Во многих случаях опиоиды являются успешной стратегией долгосрочного ухода за пациентами с хронической онкологической болью .

Чуть более половины всех штатов США приняли закон, ограничивающий назначение или отпуск опиоидов при острой боли. ^[29]

Хроническая нераковая боль

Руководства предполагают, что риск опиоидов, вероятно, больше, чем их польза, при использовании для большинства хронических состояний, не связанных с раком, включая головные боли , боли в спине и фибромиалгию . ^[30] Таким образом, их следует использовать с осторожностью при хронической нераковой боли. ^[31] Если используется, польза и вред следует пересматривать не реже одного раза в три месяца. ^[32]

При лечении хронической боли опиоиды можно попробовать после того, как будут рассмотрены другие менее опасные болеутоляющие средства. Это включает парацетамол / ацетаминофен или НПВП, такие как ибупрофен или напроксен . ^[33] Некоторые типы хронической боли, включая боль, вызванную фибромиалгией или мигренью , предпочтительно лечат не опиоидами, а другими лекарствами. ^{[34] [35]} Эффективность использования опиоидов для уменьшения хронической невропатической боли не определена. ^[36]

Опиоиды противопоказаны в качестве лечения первой линии при головной боли, потому что они снижают бдительность, вызывают риск зависимости и увеличивают риск того, что эпизодические головные боли станут хроническими. ^[37] Опиоиды также могут вызывать повышенную чувствительность к головной боли. ^[37] Когда другие методы лечения неэффективны или недоступны, опиоиды могут быть подходящими для лечения головной боли, если за пациентом можно наблюдать, чтобы предотвратить развитие хронической головной боли. ^[37]

Опиоиды все чаще используются для лечения доброкачественной хронической боли . ^{[38] [39]} Эта практика теперь привела к новой и растущей проблеме с зависимостью и злоупотреблением опиоидами. ^{[31] [40]} Из-за различных негативных эффектов использование опиоидов для длительного лечения хронической боли не показано, если другие менее опасные болеутоляющие средства не оказываются неэффективными. Хроническая боль, которая возникает только периодически, например, от нервной боли , мигрени и фибромиалгии , часто лучше лечится с помощью лекарств, отличных от опиоидов. ^[34] Парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты, включая ибупрофен и напроксен , считаются более безопасными альтернативами. ^[41] Они часто используются вместе с опиоидами, такими как парацетамол в сочетании с оксикодоном ( Percocet ) и ибупрофен в сочетании с гидрокодоном ( Викопрофен ), который усиливает обезболивание, но также предназначен для предотвращения использования в рекреационных целях. ^{[42] [43]}

Другой

Кашель

Кодеин когда-то считался «золотым стандартом» в средствах от кашля, но теперь эта позиция подвергается сомнению. ^[44] Некоторые недавние плацебо- контролируемые исследования показали, что он может быть не лучше плацебо по некоторым причинам, включая острый кашель у детей. ^{[45] [46]} Таким образом, это не рекомендуется для детей. ^[46] Кроме того, нет никаких доказательств того, что гидрокодон полезен для детей. ^[47] Аналогичным образом, голландские рекомендации 2012 года по лечению острого кашля не рекомендуют его использование. ^[48] (Опиоидный аналог декстрометорфан , долгое время считавшийся таким же эффективным средством подавления кашля, как кодеин ^[49] , аналогично продемонстрировал небольшую пользу в нескольких недавних исследованиях. ^[50] )

Морфин в низких дозах может помочь при хроническом кашле, но его использование ограничено из-за побочных эффектов. ^[51]

Диарея и запор

В случаях синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи для подавления диареи могут использоваться опиоиды. Лоперамид - это опиоид периферического действия, доступный без рецепта и используемый для подавления диареи.

Способность подавлять диарею также вызывает запор, когда опиоиды используются дольше нескольких недель. ^[52] Налоксегол , периферический селективный антагонист опиоидов, теперь доступен для лечения запоров, вызванных опиоидами. ^[53]

Сбивчивое дыхание

Опиоиды могут помочь при одышке, особенно при запущенных заболеваниях, таких как рак и ХОБЛ . ^{[54] [55]}

У пожилых людей употребление опиоидов связано с усилением побочных эффектов, таких как «седативный эффект, тошнота, рвота, запор, задержка мочи и падения». ^[57] В результате пожилые люди, принимающие опиоиды, подвергаются большему риску травм. ^[58] Опиоиды не вызывают какой-либо специфической органной токсичности, в отличие от многих других лекарств, таких как аспирин и парацетамол. Они не связаны с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и токсичностью для почек. ^[59]

Назначение опиоидов при острой боли в пояснице и лечении остеоартрита, по-видимому, имеет долгосрочные побочные эффекты ^{[60] [61]}

Дети, рожденные от матерей с опиоидной зависимостью, особенно те, которым прописан метадон, подвержены риску нарушения нервного развития, имея более низкий индекс психического развития и более низкие показатели индекса психомоторного развития, чем дети, не подвергавшиеся воздействию. ^[62]

Исследования показывают, что при длительном применении метадона он может непредсказуемо накапливаться в организме и приводить к потенциально смертельно опасному замедлению дыхания. ^{[63] [64] При} использовании в медицине приближающаяся токсичность остается нераспознанной, потому что обезболивающее заканчивается задолго до периода полувыведения препарата. ^[65] По данным USCDC , метадон был причиной 31% смертей, связанных с опиоидами, в США в период с 1999 по 2010 год и 40% как единственный наркотик, что намного больше, чем другие опиоиды. ^[66] Исследования долгосрочных опиоидов показали, что побочные эффекты могут помешать людям принимать опиоиды в течение длительного времени. ^[67] В США в 2016 году передозировка опиоидов привела к смерти 1,7 из 10 000 человек. ^[68]

В приведенных ниже таблицах США многие смерти связаны с несколькими опиоидами :

• Ежегодная смертность в США от всех опиоидных препаратов. В это число входят опиоидные анальгетики, а также героин и запрещенные синтетические опиоиды . ^[69]

• Ежегодная смертность в США от других синтетических опиоидов , преимущественно фентанила . ^[69]

• Ежегодные смерти в США от опиоидов по рецепту. Неметадоновые синтетические продукты - это категория, в которой преобладает незаконно приобретенный фентанил , и она была исключена. ^[69]

• Ежегодная смертность от передозировки героина в США. ^[69]

• Фентанил . 2 мг. Смертельная доза для большинства людей. ^[70] Диаметр пенни США составляет 19,05 мм или 0,75 дюйма.

Нарушения подкрепления

Толерантность

Толерантность - это процесс, характеризующийся нейроадаптациями, что приводит к уменьшению воздействия лекарств. Хотя активация рецепторов часто может играть важную роль, известны и другие механизмы. ^[71] Допуск для одних эффектов более выражен, чем для других; толерантность проявляется медленно к воздействию на настроение, зуд, задержку мочи и угнетение дыхания, но быстрее возникает при обезболивании и других физических побочных эффектах. Однако толерантность к запорам или миозам не развивается (сужение зрачка глаза до двух миллиметров или меньше). Однако эта идея подверглась сомнению, поскольку некоторые авторы утверждали, что толерантность к миозу действительно развивается. ^[72]

Нейротолерантность

Есть две основные теории толерантности к опиоидам, которые предполагают изменения в опиоидных рецепторах . Первая теория предполагает, что когда рецепторы подвергаются многократному воздействию опиоидов, происходит десенсибилизация или снижение активации рецептора. Вторая теория предполагает, что на толерантность влияет подавление опиоидных рецепторов.

Механизм денсибилизации

Опиоидные рецепторы представляют собой тип рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), и активируются при связывании с опиоидом. Однако активация G-белка влияет на нейроны болевых путей, снижая возбудимость клеточных мембран. Это происходит из-за снижения содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что вызывает снижение активности каналов Na􏰁 и Ca􏰁 и, таким образом, приводит к обезболиванию . Со временем изменения в механизме G-белка рецептора могут снизить чувствительность опиоидных рецепторов и уменьшить анальгезию. Это было продемонстрировано на животных моделях, где десенсибилизация вызывается внутриклеточными регуляторными белками или ферментами (киназы GPCR, 􏰀-аррестины и аденилатциклаза), которые отделяют опиоидные рецепторы от G-белка или «переключают» соединение на неанальгетический G-белок, который снижает обезболивающая активность. ^[73]

Механизм понижающей регуляции

Подавление опиоидного рецептора вызывается эндоцитозом клеточной мембраны, который нарушает его функцию. Обычно опиоидные рецепторы на клеточной мембране захватываются мембраной и втягиваются в тело клетки. Поскольку внутриклеточная среда не имеет высоких концентраций опиоидных лигандов, с которыми рецептор мог бы связываться, опиоидный рецептор нефункционален и, таким образом, подавляется и вызывает толерантность к опиоидам. Этот механизм был продемонстрирован на крысах, у которых у крыс, лишенных понижающего регулятора (β- аррестин 2 ), продолжалась индуцированная морфином анальгезия, тогда как у крыс с понижающим регулятором формировалась толерантность к анальгезии, индуцированной морфином. ^[74]

Толерантность к опиоидам снижается рядом веществ, в том числе:

• блокаторы кальциевых каналов ^{[75] [76] [77]}
• интратекальный магний ^{[78] [79]} и цинк ^[80]
• Антагонисты NMDA , такие как декстрометорфан , кетамин , ^[81] и мемантин . ^[82]
• антагонисты холецистокинина , такие как проглумид ^{[83] [84] [85]}
• Для этого применения также были исследованы новые агенты, такие как ингибитор фосфодиэстеразы ибудиласт . ^[86]

Толерантность - это физиологический процесс, при котором организм приспосабливается к лекарствам, которые часто присутствуют. Обычно для достижения того же эффекта со временем требуются более высокие дозы одного и того же лекарства. Люди часто принимают высокие дозы опиоидов в течение длительного времени. Однако это не предсказывает каких-либо отношений злоупотребления или зависимости. Ретроспективное когортное исследование, проведенное в Австралии, показало, что вероятность дальнейшего отпуска в течение периода наблюдения оставалась очень высокой, если отпуск не закончился в первый месяц. Количество и количество раздач в первый месяц были важными предикторами общей продолжительности отпуска в более поздний период. ^[87]

Физическая зависимость

Физическая зависимость - это физиологическая адаптация организма к присутствию вещества, в данном случае опиоидного лекарства. Он определяется развитием абстинентного синдрома при прекращении приема вещества, при резком снижении дозы или, особенно в случае опиоидов, при введении антагониста ( например , налоксона ) или агониста-антагониста ( например , пентазоцина ). . Физическая зависимость является нормальным и ожидаемым аспектом приема некоторых лекарств и не обязательно означает, что у пациента есть зависимость.

Симптомы отмены опиатов могут включать тяжелую дисфорию , тягу к другой дозе опиатов, раздражительность, потоотделение , тошноту , ринорею , тремор , рвоту и миалгию . Постепенное снижение потребления опиоидов в течение нескольких дней или недель может уменьшить или устранить симптомы отмены. ^[88] Скорость и тяжесть отмены зависит от периода полувыведения опиоида; Отмена героина и морфина происходит быстрее, чем отмена метадона . За острой фазой отмены часто следует затяжная фаза депрессии и бессонницы, которая может длиться месяцами. Симптомы отмены опиоидов можно лечить другими лекарствами, такими как клонидин . ^[89] Физическая зависимость не предсказывает злоупотребление наркотиками или истинную зависимость и тесно связана с тем же механизмом, что и толерантность. Хотя есть неофициальные заявления о пользе ибогаина , данные, подтверждающие его использование при зависимости от психоактивных веществ, скудны. ^[90]

Критические пациенты, которые получали регулярные дозы опиоидов, испытывают ятрогенную абстиненцию как частый синдром. ^[91]

Зависимость

Наркомания - это сложный набор форм поведения, обычно связанных со злоупотреблением определенными наркотиками, развивающийся со временем и с более высокими дозировками лекарств. Зависимость включает психологическое принуждение в той степени, в которой больной упорствует в действиях, ведущих к опасным или нездоровым последствиям. Опиоидная зависимость включает инсуффляцию или инъекцию, а не прием опиоидов перорально, как это предписано по медицинским показаниям. ^[88]

В европейских странах, таких как Австрия, Болгария и Словакия, пероральные препараты морфина с медленным высвобождением используются в заместительной опиатной терапии (ЗЗТ) для пациентов, которые плохо переносят побочные эффекты бупренорфина или метадона . Бупренорфин также можно использовать вместе с налоксоном для более длительного лечения зависимости. В других европейских странах, включая Великобританию, это также легально используется для ОЗТ, хотя и в разной степени приемлемости.

Формулы медикаментов с медленным высвобождением предназначены для снижения уровня злоупотребления и зависимости, при этом пытаясь по-прежнему обеспечивать легальное облегчение боли и простоту использования для пациентов, страдающих болью. Однако остаются вопросы относительно эффективности и безопасности этих типов препаратов. Дальнейшие лекарственные препараты, устойчивые к несанкционированному вмешательству, в настоящее время рассматриваются и проходят испытания для утверждения на рынке FDA. ^{[92] [93]}

Количество имеющихся доказательств позволяет сделать лишь слабый вывод, но предполагает, что врач, надлежащим образом контролирующий употребление опиоидов у пациентов, не имевших в анамнезе зависимости или злоупотребления психоактивными веществами, может обеспечить долгосрочное облегчение боли с небольшим риском развития зависимости, злоупотребления или злоупотребления психоактивными веществами. другие серьезные побочные эффекты. ^[67]

Проблемы с опиоидами включают следующее:

1. Некоторые люди считают, что опиоиды не снимают всю боль. ^[94]
2. Некоторые люди считают, что побочные эффекты опиоидов вызывают проблемы, которые перевешивают пользу от терапии ^[67]
3. Некоторые люди со временем развивают толерантность к опиоидам. Это требует от них увеличения дозировки лекарств, чтобы сохранить пользу, а это, в свою очередь, также увеличивает нежелательные побочные эффекты. ^[67]
4. Длительное употребление опиоидов может вызвать гипералгезию , вызванную опиоидами , то есть состояние, при котором у пациента повышенная чувствительность к боли. ^[95]

Все опиоиды могут вызывать побочные эффекты. ^[56] Общие побочные реакции у пациентов, принимающих опиоиды для снятия боли, включают тошноту и рвоту, сонливость , зуд, сухость во рту, головокружение и запор . ^{[56] [88]}

Тошнота и рвота

Толерантность к тошноте наступает в течение 7–10 дней, в течение которых противорвотные средства очень эффективны. ^{[ необходима цитата ]} Из-за серьезных побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия, сейчас галоперидол используется редко. Чаще используется родственный препарат, прохлорперазин , хотя он имеет аналогичные риски. Более сильные противорвотные средства, такие как ондансетрон или трописетрон , иногда используются при сильной или продолжительной и беспокоящей тошноте, несмотря на их более высокую стоимость. Менее дорогая альтернатива - антагонисты дофамина, такие как домперидон и метоклопрамид. Домперидон не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает неблагоприятных центральных антидопаминергических эффектов, но блокирует рвотное действие опиоидов в триггерной зоне хеморецепторов . (Препарат недоступен в США). Некоторые антигистаминные препараты с холинолитическими свойствами ( например, орфенадрин или дифенгидрамин) также могут быть эффективными. Очень часто используется антигистаминный гидроксизин первого поколения с дополнительными преимуществами, заключающимися в том, что он не вызывает двигательных расстройств, а также обладает обезболивающими свойствами. Δ ⁹ - тетрагидроканнабинол снимает тошноту и рвоту; ^{[96] [97]} он также вызывает обезболивание, которое может позволить снизить дозы опиоидов с уменьшением тошноты и рвоты. ^{[98] [99]}

• Антагонисты 5-HT ₃ ( например, ондансетрон )
• Антагонисты дофамина ( например, домперидон )
• Антихолинергические антигистаминные препараты ( например, дифенгидрамин )
• Δ ⁹ -тетрагидроканнабинол ( например, дронабинол )

Рвота из - за желудка стаза (большой объем рвота, тошнота короткой освобожден от рвоты, рефлюкс, эпигастральной полноты, рано), насыщения , кроме прямого действия на триггерной зоне хеморецепторов в области postrema , рвотный центр мозга. Таким образом, рвоту можно предотвратить с помощью прокинетических агентов ( например, домперидона или метоклопрамида ). Если рвота уже началась, эти препараты необходимо вводить непероральным путем ( например, метоклопрамид подкожно, домперидон ректально).

• Прокинетические агенты ( например, домперидон )
• Антихолинергические агенты ( например, орфенадрин )

Данные свидетельствуют о том, что анестезия, включающая опиоиды, связана с послеоперационной тошнотой и рвотой. ^[100]

У пациентов с хронической болью, принимающих опиоиды, наблюдалось небольшое улучшение боли и физического состояния, а также повышался риск рвоты. ^[101]

Сонливость

Толерантность к сонливости обычно развивается в течение 5–7 дней, но при возникновении проблем часто помогает переход на альтернативный опиоид. Некоторые опиоиды, такие как фентанил , морфин и диаморфин (героин), имеют тенденцию быть особенно седативными, в то время как другие, такие как оксикодон , тилидин и меперидин (петидин), как правило, вызывают сравнительно меньшее седативное действие, но индивидуальные реакции пациентов могут заметно различаться, и некоторая степень испытания и при подборе наиболее подходящего препарата для конкретного пациента может потребоваться ошибка. В остальном лечение стимуляторами ЦНС, как правило, эффективно. ^{[102] [103]}

• Стимуляторы ( например, кофеин , модафинил , амфетамин , метилфенидат )

Зуд

Зуд, как правило, не является серьезной проблемой, когда опиоиды используются для обезболивания, но антигистаминные препараты полезны для противодействия зуду, когда он возникает. Часто предпочтительны неседативные антигистаминные препараты, такие как фексофенадин, поскольку они предотвращают усиление сонливости, вызванной опиоидами. Однако некоторые седативные антигистаминные препараты, такие как орфенадрин, могут оказывать синергетический обезболивающий эффект, позволяющий использовать меньшие дозы опиоидов. Следовательно, на рынке появилось несколько комбинированных продуктов опиоидов / антигистаминных препаратов, таких как мепрозин ( меперидин / прометазин ) и диконал ( дипипанон / циклизин ), которые также могут уменьшить тошноту, вызванную опиоидами.

• Антигистаминные препараты ( например, фексофенадин )

Запор

Опиоидной индуцированных запор (ОИК) развивается в 90 до 95% людей , принимающих опиоиды в долгосрочной перспективе. ^[104] Поскольку толерантность к этой проблеме обычно не развивается, большинству людей, длительно принимающих опиоиды, необходимо принимать слабительное или клизмы . ^[105]

Лечение ОИК является последовательным и зависит от степени тяжести. ^[106] Первый метод лечения не является фармакологическим и включает изменения образа жизни, такие как увеличение количества пищевых волокон , потребление жидкости (около 1,5 л (51 жидких унций США) в день) и физическую активность . ^[106] Если немедикаментозные меры неэффективны, слабительные , в том числе размягчители стула ( например , полиэтиленгликоль ), слабительные, формирующие объем ( например , пищевые добавки ), стимулирующие слабительные ( например , бисакодил , сенна ) и / или клизмы , могут использоваться. ^[106] Обычной схемой слабительного при ОИК является комбинация докузата и бисакодила. ^{[106] [107] [108] [ нуждается в обновлении ]} Осмотические слабительные , включая лактулозу , полиэтиленгликоль и молоко магнезии (гидроксид магния), а также минеральное масло ( смазывающее слабительное ) также широко используются при ОИК. ^{[107] [108]}

Было показано, что антагонист у-опиоидных рецепторов периферического действия эффективен и долговечен для пациентов с ОИК. ^[109]

Если слабительные средства недостаточно эффективны (что часто бывает), ^[110] опиоидные препараты или схемы, которые включают периферически селективный опиоидный антагонист , такой как метилналтрексон бромид , налоксегол , альвимопан или налоксон (как оксикодон / налоксон ), могут быть пытался. ^{[106] [108] [111]} Кокрановский обзор 2018 года показал, что доказательства были предварительными для алвимопана, налоксона или метилналтрексона бромида. ^[112] Пероральный налоксон оказался наиболее эффективным. ^[113] Ежедневная доза налдемедина 0,2 мг значительно улучшает симптомы у пациентов с ОИК. ^[114]

Смена опиоидов - это один из методов, предлагаемых для сведения к минимуму последствий запора у лиц, длительно употребляющих наркотики. ^[115] Хотя все опиоиды вызывают запор, между лекарствами есть некоторые различия: исследования показывают , что трамадол , тапентадол , метадон и фентанил могут вызывать относительно меньшие запоры, в то время как при использовании кодеина , морфина , оксикодона или гидроморфона запор может быть более серьезным.

Угнетение дыхания

Угнетение дыхания - наиболее серьезная побочная реакция, связанная с употреблением опиоидов, но обычно она наблюдается при использовании однократной внутривенной дозы у пациентов, ранее не принимавших опиоиды. У пациентов, регулярно принимающих опиоиды для снятия боли, быстро развивается толерантность к угнетению дыхания, поэтому это не является клинической проблемой. Было разработано несколько лекарств, которые могут частично блокировать угнетение дыхания, хотя единственным стимулятором дыхания, одобренным в настоящее время для этой цели, является доксапрам , эффективность которого при этом применении ограничена. ^{[116] [117]} Новые препараты, такие как BIMU-8 и CX-546, могут быть гораздо более эффективными. ^{[118] [119] [120] [ требуется неосновной источник ]}

• Стимуляторы дыхания: агонисты каротидных хеморецепторов ( например, доксапрам ), агонисты 5-HT ₄ ( например, BIMU8 ), агонисты δ-опиоидов ( например, BW373U86 ) и AMPAkines ( например, CX717 ) могут снижать угнетение дыхания, вызванное опиоидами, не влияя на анальгезию, но в большинстве случаев эти препараты обладают умеренной эффективностью или имеют побочные эффекты, которые не позволяют применять их у людей. Агонисты 5-HT _1A , такие как 8-OH-DPAT и репинотан, также противодействуют угнетению дыхания, вызванному опиоидами, но в то же время уменьшают анальгезию, что ограничивает их применимость для этого применения.
• Антагонисты опиоидов ( например, налоксон , налмефен , дипренорфин )

Первые 24 часа после приема опиоидов кажутся наиболее критическими в отношении опасного для жизни OIRD, но их можно предотвратить при более осторожном подходе к использованию опиоидов. ^[121]

Пациенты с сердечными, респираторными заболеваниями и / или обструктивным апноэ во сне имеют повышенный риск развития OIRD. ^[122]

Повышенная болевая чувствительность

У некоторых людей наблюдалась гипералгезия, вызванная опиоидами, когда люди, употребляющие опиоиды для облегчения боли, парадоксальным образом испытывают больше боли в результате приема этого лекарства. Это явление, хотя и нечасто, наблюдается у некоторых людей, получающих паллиативную помощь , чаще всего при быстром увеличении дозы. ^{[123] [124]} Если встречается, чередование нескольких различных опиоидных обезболивающих может уменьшить развитие усиленной боли . ^{[125] [126]} Гипералгезия, вызванная опиоидами, чаще возникает при хроническом употреблении или кратковременном приеме высоких доз, но некоторые исследования показывают, что она может возникать и при очень низких дозах. ^{[127] [128]}

Побочные эффекты, такие как гипералгезия и аллодиния , иногда сопровождающиеся усилением невропатической боли , могут быть последствиями длительного лечения опиоидными анальгетиками, особенно когда повышение толерантности привело к потере эффективности и последующему постепенному увеличению дозы с течением времени. Это, по-видимому, в значительной степени является результатом действия опиоидных препаратов на мишени, отличные от трех классических опиоидных рецепторов, включая рецептор ноцицептина , сигма-рецептор и Toll-подобный рецептор 4 , и на животных моделях этому могут противодействовать антагонисты на эти мишени, такие как J-113,397 , BD-1047 или (+) - налоксон соответственно. ^[129] В настоящее время не утверждены препараты, специально предназначенные для противодействия гипералгезии, вызванной опиоидами, и в тяжелых случаях единственным решением может быть прекращение использования опиоидных анальгетиков и их замена неопиоидными анальгетиками. Однако, поскольку индивидуальная чувствительность к развитию этого побочного эффекта сильно зависит от дозы и может варьироваться в зависимости от того, какой опиоидный анальгетик используется, многие пациенты могут избежать этого побочного эффекта просто за счет снижения дозы опиоидного препарата (обычно сопровождаемого добавлением дополнительных препаратов). неопиоидный анальгетик), чередуя разные опиоидные препараты , или переходя на более мягкий опиоид со смешанным механизмом действия, который также противодействует невропатической боли, особенно трамадол или тапентадол . ^{[130] [131] [132]}

• Антагонисты рецепторов NMDA, такие как кетамин
• ИОЗСН, такие как милнаципран
• Противосудорожные препараты, такие как габапентин или прегабалин.

Другие побочные эффекты

Низкий уровень половых гормонов

Клинические исследования неизменно связывают употребление опиоидов в медицинских и рекреационных целях с гипогонадизмом (низким уровнем половых гормонов ) у представителей разных полов. Эффект зависит от дозы . Большинство исследований показывают, что большинство (возможно, до 90%) хронических потребителей опиоидов страдают гипогонадизмом. Опиоиды также могут нарушать менструальный цикл у женщин, ограничивая выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ). Гипогонадизм, вызванный опиоидами, вероятно, вызывает сильную связь употребления опиоидов с остеопорозом и переломом костей из-за дефицита эстрадиола . Это также может усилить боль и тем самым помешать предполагаемому клиническому эффекту лечения опиоидами. Гипогонадизм, вызванный опиоидами, вероятно, вызван их агонизмом в отношении опиоидных рецепторов в гипоталамусе и гипофизе . ^{[ необходима цитата ]} Одно исследование показало, что пониженный уровень тестостерона у героиновых наркоманов вернулся к норме в течение одного месяца воздержания, что позволяет предположить, что эффект легко обратим и непостоянен. ^{[ необходима цитата ]} По состоянию на 2013 год^{[Обновить]}, Эффект низких доз или острых опиоиды на эндокринной системе является неясным . ^{[133] [134] [135] [136]} Длительное употребление опиоидов может также повлиять на другие гормональные системы . ^[133]

Нарушение работы

Употребление опиоидов может быть фактором риска отказа от работы. ^{[137] [138]}

Лица, выполняющие любые задачи, связанные с безопасностью, не должны использовать опиоиды. ^[139] Медицинские работники не должны рекомендовать рабочим, которые водят или используют тяжелое оборудование, включая краны или вилочные погрузчики, лечить хроническую или острую боль с помощью опиоидов. ^[139] Рабочие места, где руководят работниками, выполняющими операции, связанные с безопасностью, должны поручить работникам менее деликатные обязанности до тех пор, пока эти работники будут лечить их опиоидами от врача. ^[139]

Люди, принимающие опиоиды в течение длительного времени, имеют повышенную вероятность остаться без работы. ^[140] Прием опиоидов может еще больше нарушить жизнь пациента, а побочные эффекты самих опиоидов могут стать серьезным препятствием для пациентов, ведущих активный образ жизни, получение работы и сохранение карьеры.

Кроме того, отсутствие работы может быть предиктором неправильного употребления опиоидов, отпускаемых по рецепту. ^[141]

Повышенная аварийность

Употребление опиоидов может повысить вероятность несчастного случая . Опиоиды могут увеличивать риск дорожно-транспортных происшествий ^{[142] [143]} и случайных падений . ^[144]

Сниженное внимание

Было показано, что опиоиды снижают внимание, особенно при использовании с антидепрессантами и / или противосудорожными средствами. ^[145]

Гипералгезия

Гипералгезия, вызванная опиоидами (ГПГ), была очевидна у пациентов после хронического воздействия опиоидов. ^{[146] [147]}

Побочные эффекты

К нечастым побочным реакциям у пациентов, принимающих опиоиды для обезболивания, относятся: дозозависимое угнетение дыхания (особенно при применении более сильнодействующих опиоидов), спутанность сознания, галлюцинации , делирий , крапивница , гипотермия , брадикардия / тахикардия , ортостатическая гипотензия , головокружение, головная боль, задержка мочи, мочеточники. или билиарный спазм, мышечная ригидность, миоклонус (при высоких дозах) и приливы крови (из-за высвобождения гистамина, за исключением фентанила и ремифентанила). ^[88] Как терапевтическое, так и хроническое употребление опиоидов может поставить под угрозу функцию иммунной системы . Опиоиды уменьшают пролиферацию клеток-предшественников макрофагов и лимфоцитов и влияют на дифференцировку клеток (Roy & Loh, 1996). Опиоиды также могут подавлять миграцию лейкоцитов . Однако значение этого в контексте обезболивания неизвестно.

Врачи, лечащие пациентов, использующих опиоиды в сочетании с другими лекарствами, постоянно хранят документацию о том, что показано дальнейшее лечение, и осведомлены о возможностях корректировки лечения, если состояние пациента изменится, чтобы заслужить менее рискованное лечение. ^[148]

С другими депрессантами

Одновременное применение опиоидов с другими депрессантами, такими как бензодиазепины или этанол, увеличивает частоту побочных эффектов и передозировки. ^[148] Тем не менее, опиоиды и бензодиазепины одновременно отпускаются во многих странах. ^{[149] [150]} Как и при передозировке одного опиоида, комбинация опиоида и другого депрессанта может вызвать угнетение дыхания, часто приводящее к смерти. ^[151] Эти риски снижаются при тщательном контроле со стороны врача, который может проводить постоянный скрининг на предмет изменений в поведении пациентов и приверженности лечению. ^[148]

Антагонист опиоидов

Опиоидные эффекты (неблагоприятные или иные) можно обратить вспять с помощью антагонистов опиоидов, таких как налоксон или налтрексон . ^[152] Эти конкурентные антагонисты связываются с опиоидными рецепторами с более высоким сродством, чем агонисты, но не активируют рецепторы. Это вытесняет агонист, ослабляя или обращая вспять эффекты агониста. Однако период полувыведения налоксона может быть короче, чем период полувыведения самого опиоида, поэтому может потребоваться повторное дозирование или непрерывная инфузия, или может использоваться антагонист более длительного действия, такой как налмефен . У пациентов, регулярно принимающих опиоиды, важно, чтобы действие опиоидов происходило только частично, чтобы избежать тяжелой и мучительной реакции пробуждения от мучительной боли. Это достигается не введением полной дозы, а введением ее небольшими дозами до тех пор, пока частота дыхания не улучшится. Затем начинается инфузия, чтобы поддерживать реверсию на этом уровне, сохраняя при этом облегчение боли. Антагонисты опиоидов остаются стандартным лечением угнетения дыхания после передозировки опиоидов, причем налоксон является наиболее часто используемым, хотя антагонист более длительного действия налмефен может использоваться для лечения передозировки опиоидов длительного действия, таких как метадон, а дипренорфин используется для реверсирования эффекты чрезвычайно сильнодействующих опиоидов, используемых в ветеринарии, таких как эторфин и карфентанил. Однако, поскольку опиоидные антагонисты также блокируют полезные эффекты опиоидных анальгетиков, они, как правило, полезны только для лечения передозировки, с использованием опиоидных антагонистов вместе с опиоидными анальгетиками для уменьшения побочных эффектов, требующих тщательного титрования дозы и часто малоэффективных при дозах, достаточно низких, чтобы позволяют поддерживать обезболивание.

Налтрексон, по-видимому, не увеличивает риск серьезных побочных эффектов, что подтверждает безопасность перорального приема налтрексона. ^[153] Смертность или серьезные побочные эффекты из-за рикошетной токсичности у пациентов, получавших налоксон, были редкими. ^[154]

Опиоиды связываются со специфическими опиоидными рецепторами в нервной системе и других тканях. Существует три основных класса опиоидных рецепторов, μ , κ , δ (мю, каппа и дельта), хотя сообщалось о семнадцати, включая ε, ι, λ и ζ (эпсилон, йота, лямбда и дзета). ) рецепторы. Напротив, σ ( сигма ) рецепторы больше не считаются опиоидными рецепторами, потому что их активация не отменяется обратным агонистом опиоидов налоксоном , они не проявляют высокоаффинного связывания с классическими опиоидами и являются стереоселективными в отношении правовращающих изомеров. в то время как другие опиоидные рецепторы стереоселективны в отношении левовращающих изомеров. Кроме того, существует три подтипа μ -рецептора: μ ₁ и μ ₂ , а также недавно открытый μ ₃ . Другой рецептор, имеющий клиническое значение, - это опиоидный рецептор-подобный рецептор 1 (ORL1), который участвует в болевых реакциях, а также играет важную роль в развитии толерантности к μ-опиоидным агонистам, используемым в качестве анальгетиков. Все это рецепторы, связанные с G-белком, действующие на ГАМКергическую нейротрансмиссию .

Локанты молекулы морфина

Фармакодинамический ответ на опиоиды зависит от рецептора , к которым он связывается, его сродство к этому рецептору, и является ли опиоида является агонистом или антагонист . Например, супраспинальные анальгетические свойства опиоидного агониста морфина опосредуются активацией рецептора μ ₁ ; угнетение дыхания и физическая зависимость от μ ₂ -рецептора; седативный эффект и спинальная анальгезия с помощью рецептора κ ^{[ необходима цитата ]} . Каждая группа опиоидных рецепторов вызывает определенный набор неврологических ответов, при этом подтипы рецепторов (например, μ ₁ и μ ₂ ) обеспечивают даже более [измеримые] специфические ответы. Уникальным для каждого опиоида является его особая аффинность связывания с различными классами опиоидных рецепторов ( например, μ-, κ- и δ-опиоидные рецепторы активируются с разной степенью в соответствии со специфическим сродством связывания рецептора опиоида). Например, опиатный алкалоид морфин проявляет высокое сродство к μ-опиоидным рецепторам, в то время как кетазоцин проявляет высокое сродство к β-рецепторам. Именно этот комбинаторный механизм позволяет существовать такому широкому классу опиоидов и молекулярных конструкций, каждый из которых имеет свой уникальный профиль действия. Их индивидуальная молекулярная структура также отвечает за различную продолжительность их действия, в результате чего метаболический распад (например, N- деалкилирование) отвечает за метаболизм опиоидов.

INTA : селективный агонист гетеромеров KOR-DOR и KOR-MOR. Не задействует β-аррестин II. Антиноцицептив, лишенный отвращения, толерантности и зависимости у мышей. ^[159]

Функциональная избирательность

Новая стратегия разработки лекарств учитывает рецепторную передачу сигнала . Эта стратегия направлена ​​на усиление активации желательных сигнальных путей при одновременном снижении воздействия на нежелательные пути. Эта дифференциальная стратегия получила несколько названий, включая функциональную селективность и предвзятый агонизм. Первый опиоид, который был намеренно разработан как предвзятый агонист и подвергнут клинической оценке, - это препарат олицеридин . Обладает обезболивающим действием и снижает побочные эффекты. ^[160]

Сравнение опиоидов

Были проведены обширные исследования для определения коэффициентов эквивалентности при сравнении относительной активности опиоидов. Учитывая дозу опиоида, используется эквианальгетическая таблица, чтобы найти эквивалентную дозу другого. Такие таблицы используются в практике ротации опиоидов и для описания опиоида в сравнении с морфином, эталонным опиоидом. В таблицах эквианальгетиков обычно указаны периоды полувыведения лекарств, а иногда и эквианальгетические дозы того же лекарства при введении, например морфина: перорально и внутривенно.

Связывание профилей

Количество рецептов на опиоиды в США увеличилось с 76 миллионов в 1991 году до 207 миллионов в 2013 году. ^[177]

В 1990-е годы значительно увеличилось количество выписываемых опиоидов. Когда-то опиоиды использовались почти исключительно для лечения острой боли или боли, вызванной раком, теперь опиоиды назначают в больших количествах людям, испытывающим хроническую боль. Это сопровождалось ростом числа случайных зависимостей и случайных передозировок, ведущих к смерти. По данным Международного комитета по контролю над наркотиками , США и Канада лидируют по потреблению рецептурных опиоидов на душу населения. ^[178] Количество рецептов на опиоиды на душу населения в США и Канаде вдвое превышает потребление в Европейском союзе, Австралии и Новой Зеландии. ^[179] Некоторые группы населения пострадали от кризиса опиоидной зависимости больше, чем другие, в том числе общины первого мира ^[180] и группы населения с низкими доходами. ^[181] Специалисты общественного здравоохранения говорят, что это может быть результатом отсутствия или высокой стоимости альтернативных методов лечения хронической боли. ^[182] Опиоиды были описаны как рентабельное лечение хронической боли, но влияние опиоидной эпидемии и смертей, вызванных передозировками опиоидов, следует учитывать при оценке их экономической эффективности. ^[183] Данные за 2017 год показывают, что в США около 3,4 процента населения США прописывают опиоиды для ежедневного обезболивания. ^[184] Призыв к отмене назначения опиоидов привел к широкому распространению практики постепенного снижения дозы опиоидов с небольшим количеством научных доказательств, подтверждающих безопасность или пользу для пациентов с хронической болью.

Опиоиды природного происхождения

Опиоиды - одни из старейших известных наркотиков в мире. ^[185] Самое раннее известное свидетельство наличия Papaver somniferum в археологических раскопках, сделанных людьми, относится к периоду неолита, примерно в 5700–5500 годах до нашей эры. Его семена были найдены в Куэва-де-лос-Мурселагос на Пиренейском полуострове и в Ла-Мармотта на итальянском полуострове . ^{[186] [187] [188]}

Использование опийного мака в медицинских, развлекательных и религиозных целях можно проследить до 4 века до нашей эры, когда в идеограммах на глиняных табличках шумеров упоминается использование «Хул Гиль», «растения радости». ^{[189] [190] [191]} Опиум был известен египтянам и упоминается в папирусе Эберса как ингредиент смеси для успокоения детей, ^{[192] [191]} и для лечения абсцессов груди. ^[193]

Опиум был известен и грекам. ^[192] Он был оценен Гиппократом (ок. 460 - ок. 370 до н. Э.) И его учениками за его свойства, вызывающие сон, и использовался для лечения боли. ^[194] Латинская поговорка «Sedare dolorem opus divinum est», пер. «Облегчение боли - дело божественного», - по-разному приписывали Гиппократу и Галену Пергамскому . ^[195] Медицинское использование опиума позже обсуждается Педанием Диоскоридом (ок. 40 - 90 г. н.э.), греческим врачом, служившим в римской армии, в его пятитомном труде De Materia Medica . ^[196]

Во время Золотого века ислама употребление опиума подробно обсуждалось Авиценной (ок. 980 - июнь 1037 г.) в «Каноне медицины» . Пять томов книги включают информацию о препарате опиума, множестве физических эффектов, его использовании для лечения различных заболеваний, противопоказаниях к его использованию, его потенциальной опасности как яда и его способности вызывать зависимость. Авиценна не рекомендовал употреблять опиум, кроме как в крайнем случае, предпочитая устранять причины боли, а не пытаться минимизировать ее с помощью анальгетиков . Многие наблюдения Авиценны подтверждены современными медицинскими исследованиями. ^{[197] [192]}

Точно, когда мир узнал об опиуме в Индии и Китае, неизвестно, но опиум был упомянут в китайском медицинском труде K'ai-pao-pen-tsdo (973 г. н.э.) ^[191]. К 1590 г. н.э. опийные маки были основным источником питания. подрезать в Subahs в Агре области. ^[198]

Врач Парацельс (ca.1493-1541) часто приписывают реинтродукцию опиума в медицинское использование в Западной Европе , во время немецкого Возрождения . Он превозносил пользу опиума в медицине. Он также утверждал, что у него есть «аркан», таблетка, которую он называл лауданумом , которая превосходила все другие, особенно когда нужно было обмануть смерть. («Ich hab 'ein Arcanum - heiss' ich Laudanum, ist über das Alles, wo es zum Tode reichen will.») ^[199] Более поздние авторы утверждали, что рецепт Парацельса лауданума содержал опиум, но его состав остается неизвестным. ^[199]

Лауданум

Термин лауданум использовался как полезное лекарство до 17 века. После того, как Томас Сиденхэм представил первую жидкую настойку опиума, «лауданум» стал обозначать смесь опия и алкоголя. ^[199] Рецепт Сиденхэма 1669 года для опиума лауданума, смешанного с вином, шафраном, гвоздикой и корицей. ^[200] Лауданум Сиденхама широко использовался как в Европе, так и в Америке до 20 века. ^{[192] [200]} К другим популярным лекарствам на основе опия относились Paregoric , более мягкий жидкий препарат для детей; Блэк-капля , более сильный препарат; и дуврский порошок . ^[200]

Торговля опиумом

Опиум стал основным товаром в колониях, законно и нелегально перемещаясь через торговые сети на Индийском субконтиненте , в Колониальной Америке , Цинском Китае и других странах . ^[201] Члены Ост-Индской компании рассматривали торговлю опиумом как инвестиционную возможность, начиная с 1683 года. ^[198] В 1773 году губернатор Бенгалии установил монополию на производство бенгальского опия от имени администрации Ост-Индской компании . Выращивание и производство индийского опиума было централизовано и контролировалось посредством ряда актов, изданных между 1797 и 1949 годами. ^{[198] [202]} Торговцы Ост-Индской компании компенсировали экономический дефицит от импорта китайского чая , продавая индийский опий, который ввозился контрабандой. в Китай вопреки запретам правительства Цин . Эта торговля привела к Первой и Второй опиумным войнам . ^{[203] [202] [201] [204]}

Морфий

В 19 веке были сделаны два крупных научных достижения, имевших далеко идущие последствия. Около 1804 года немецкий фармаколог Фридрих Сертюрнер выделил морфин из опиума. Он описал его кристаллизацию, структуру и фармакологические свойства в хорошо принятой статье 1817 года. ^{[203] [205] [200] [206]} Морфин был первым алкалоидом, выделенным из любого лекарственного растения, положившим начало современной научной медицине. открытие. ^{[203] [207]}

Второй заранее, почти пятьдесят лет спустя, было уточнение иглы для подкожных инъекций по Александр Вуд и другие. Разработка стеклянного шприца с иглой для подкожного введения позволила легко вводить контролируемые измеримые дозы первичного активного соединения. ^{[208] [200] [191] [209] [210]}

Первоначально морфин был провозглашен чудодейственным лекарством за его способность облегчать боль. ^[211] Он мог помочь людям уснуть, ^[203] и имел другие полезные побочные эффекты, включая контроль кашля и диареи . ^[212] Он широко прописывался врачами и отпускался без ограничений фармацевтами. Во время Гражданской войны в США опиум и лауданум широко использовались для лечения солдат. ^{[213] [211]} Его также часто прописывали женщинам при менструальных болях и заболеваниях «нервного характера». ^{[214] : 85} Сначала предполагалось (ошибочно), что этот новый метод применения не вызовет привыкания. ^{[203] [214]}

Кодеин

Кодеин был открыт в 1832 году Пьером Жаном Робике . Робике рассматривал метод экстракции морфина, описанный шотландским химиком Уильямом Грегори (1803–1858). Обрабатывая остатки процедуры Грегори, Робике выделил кристаллическое вещество из других активных компонентов опия. Он писал о своем открытии: «Вот новое вещество, обнаруженное в опиуме ... Мы знаем, что морфин, который до сих пор считался единственным действующим веществом опия, не объясняет всех эффектов и долгое время физиологи утверждают, что существует пробел, который необходимо заполнить ». ^[215] Его открытие алкалоида привело к разработке поколения противокашлевых и антидиарейных лекарств на основе кодеина. ^[216]

Полусинтетические и синтетические опиоиды

В 20 веке были изобретены синтетические опиоиды и открыты биологические механизмы их действия. ^[191] Ученые искали не вызывающие привыкание формы опиоидов, но вместо этого создали более сильные. В Англии Чарльз Ромли Олдер Райт разработал сотни опиатных соединений в поисках производного опия, не вызывающего привыкания. В 1874 году он стал первым человеком, который синтезировал диаморфин (героин), используя процесс, называемый ацетилированием, который включал кипячение морфина с уксусным ангидридом в течение нескольких часов. ^[203]

Героину уделялось мало внимания, пока он не был независимо синтезирован Феликсом Хоффманном (1868–1946), работавшим на Генриха Дрезера (1860–1924) в лабораториях Bayer . ^[217] Дрезер представил новый препарат на рынке в качестве болеутоляющего средства и средства от кашля при туберкулезе , бронхите и астме в 1898 году. Байер прекратил производство в 1913 году, после того, как была признана способность героина вызывать привыкание. ^{[203] [218] [219]}

Несколько полусинтетических опиоидов были разработаны в Германии в 1910-х годах. Первый, оксиморфон , был синтезирован из тебаина , опиоидного алкалоида в опийном маке, в 1914 году. ^[220] Затем Мартин Фройнд и Эдмунд Шпейер разработали оксикодон , также из тебаина, в Университете Франкфурта в 1916 году. ^[221] В 1920 году , гидрокодон был получен Карлом Маннихом и Хелен Левенхайм , получая его из кодеина. В 1924 году гидроморфон был синтезирован путем добавления водорода к морфину. Эторфин был синтезирован в 1960 году из орипавина в соломе опийного мака. Бупренорфин был открыт в 1972 году ^[220].

Первым полностью синтетическим опиоидом был меперидин (позже демерол), случайно обнаруженный немецким химиком Отто Эйслебом (или Эйслиб) в IG Farben в 1932 году. ^[220] Меперидин был первым опиатом, который имел структуру, не связанную с морфином, но имеющую опиатоподобную структуру. характеристики. ^[191] Его обезболивающий эффект был открыт Отто Шауманном в 1939 году. ^[220] Густав Эрхарт и Макс Бокмюль , также работающие в IG Farben, основывались на работах Эйслеба и Шауманна. Они разработали «Hoechst 10820» (позже метадон ) примерно в 1937 году. ^[222] В 1959 году бельгийский врач Пол Янссен разработал фентанил , синтетический наркотик, в 30-50 раз превышающий эффективность героина. ^{[203] [223] В} настоящее время известно около 150 синтетических опиоидов. ^[220]

Криминализация и медицинское использование

Неклиническое употребление опия было криминализировано в Соединенных Штатах Законом Харрисона о налоге на наркотики 1914 года и многими другими законами. ^{[224] [225]} Употребление опиоидов подвергалось стигматизации и считалось опасным веществом, которое нужно было прописывать только в крайнем случае умирающим пациентам. ^[203] Закон о контролируемых веществах 1970 года в конечном итоге ослабил суровость Закона Харрисона. ^{[ необходима цитата ]}

В Соединенном Королевстве отчет 1926 года Департамента по морфинистой и героиновой зависимости под председательством президента Королевского колледжа врачей подтвердил медицинский контроль и установил «британскую систему» ​​контроля, которая просуществовала до 1960-х годов. ^[226]

В 1980-х годах Всемирная организация здравоохранения опубликовала рекомендации по назначению лекарств, в том числе опиоидов, при различных уровнях боли. В США Кэтлин Фоули и Рассел Портеной стали ведущими сторонниками либерального использования опиоидов в качестве обезболивающих в случаях «трудноизлечимой доброкачественной боли». ^{[227] [228]} Имея мало или совсем не имея научных доказательств в поддержку своих утверждений, ученые и защитники предположили, что люди, страдающие хронической болью, будут устойчивы к зависимости. ^{[203] [229] [227]}

Выпуск Оксиконтина в 1996 году сопровождался агрессивной маркетинговой кампанией, продвигающей использование опиоидов для снятия боли. Увеличение количества выписываемых опиоидов способствовало росту черного рынка героина. В период с 2000 по 2014 год наблюдался «тревожный рост употребления героина по всей стране и эпидемия смертей от передозировки наркотиков». ^{[229] [203] [230]}

В результате организации здравоохранения и группы общественного здравоохранения, такие как «Врачи по ответственному назначению опиоидов», призвали к сокращению назначения опиоидов. ^[229] В 2016 году Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выпустили новый набор руководящих принципов по назначению опиоидов «от хронической боли помимо активного лечения рака, паллиативной помощи и ухода в конце жизни», а также увеличение потребления опиоидов . ^[231]

«Убрать риск»

В апреле 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США объявило о запуске новой образовательной кампании, чтобы помочь американцам понять важную роль, которую они играют в удалении и правильной утилизации неиспользованных рецептурных опиоидов из своих домов. Эта новая инициатива является частью продолжающихся усилий FDA по преодолению общенационального опиоидного кризиса (см. Ниже) и направлена ​​на снижение ненужного воздействия опиоидов и предотвращение новой зависимости. «Удалить риска» кампания ориентирована на женщин в возрасте 35-64 лет , которые, скорее всего , к решениям в области здравоохранения Oversee бытовых и часто служат в качестве привратников к опиоидов и других рецептурных лекарственных средств в домашних условиях . ^[232]

Заявки на новые лекарственные препараты (NDA), одобренные FDA

Мало что известно о доказательствах, требуемых Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для новых разрешений на опиоидные анальгетики. Согласно исследованию, опубликованному в Annals of Internal Medicine , «[b] между 1997 и 2018 годами FDA одобрило опиоиды на основе ключевых испытаний короткой или средней продолжительности, часто в узко определенных группах пациентов, которые могли переносить препарат. " ^[233]

Определение

Термин «опиоид» появился в 1950-х годах. ^[234] Он сочетает в себе «опиум» + «-оид», означающий «опиатоподобный» («опиаты» - это морфин и аналогичные препараты, полученные из опия ). Первая научная публикация, в которой он использовался, в 1963 году, включала сноску, в которой говорилось: «В этой статье термин« опиоид »используется в том смысле, который был первоначально предложен Джорджем Х. Ачесоном (личное сообщение) для обозначения любого химического соединения. с морфиноподобными действиями ". ^[235] К концу 1960-х годов исследования показали, что действие опиатов опосредуется активацией определенных молекулярных рецепторов в нервной системе, которые были названы «опиоидными рецепторами». ^[236] Определение «опиоид» было позже уточнено для обозначения веществ, которые обладают морфиноподобной активностью, опосредованной активацией опиоидных рецепторов. В одном современном учебнике фармакологии говорится: «термин опиоид применяется ко всем агонистам и антагонистам с морфиноподобной активностью, а также к природным и синтетическим опиоидным пептидам». ^[237] Другой фармакологический справочник устраняет требование, подобное морфину : «Опиоид, более современный термин, используется для обозначения всех веществ, как природных, так и синтетических, которые связываются с опиоидными рецепторами (включая антагонисты)». ^[2] Некоторые источники определяют термин опиоид, чтобы исключить опиаты , а другие используют опиаты всесторонне вместо опиоидов , но опиоид, используемый включительно, считается современным, предпочтительным и широко используется. ^[18]

Усилия по сокращению злоупотреблений в США

В 2011 году администрация Обамы выпустила официальный документ, в котором описывается план администрации по борьбе с опиоидным кризисом . Обеспокоенность администрации по поводу зависимости и случайной передозировки была поддержана многими другими медицинскими и правительственными консультативными группами по всему миру. ^{[182] [238] [239] [240]}

По состоянию на 2015 год программы мониторинга лекарств, отпускаемых по рецепту, существуют во всех штатах, кроме Миссури. ^[241] Эти программы позволяют фармацевтам и лицам, выписывающим рецепты, получать доступ к истории рецептов пациентов для выявления подозрительного использования. Однако опрос врачей США, опубликованный в 2015 году, показал, что только 53% врачей использовали эти программы, а 22% не знали, что эти программы им доступны. ^[242] В Центрах по контролю и профилактике заболеваний были поставлены задача создания и публикации нового руководящего и были сильно лоббировали. ^[243] В 2016 году Центры США по контролю и профилактике заболеваний опубликовали Руководство по назначению опиоидов при хронической боли, в котором рекомендовалось использовать опиоиды только в тех случаях, когда ожидается, что польза от боли и функции будет перевешивать риски, а затем использовать их с наименьшей эффективностью. дозировке, избегая одновременного применения опиоидов и бензодиазепинов, когда это возможно. ^[32] Исследования показывают, что назначение высоких доз опиоидов, связанных с хронической опиоидной терапией (ХОТ), иногда можно предотвратить с помощью законодательных положений штата и усилий планов здравоохранения, которые выделяют ресурсы и устанавливают общие ожидания по снижению более высоких доз. ^[244]

10 августа 2017 года Дональд Трамп объявил опиоидный кризис чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения (не относящейся к FEMA). ^[245]

Глобальный дефицит

Морфин и другие лекарства на основе мака были определены Всемирной организацией здравоохранения как незаменимые средства для лечения сильной боли. По состоянию на 2002 год семь стран (США, Великобритания, Италия, Австралия, Франция, Испания и Япония) использовали 77% мировых запасов морфина , в результате чего многие развивающиеся страны испытывали недостаток в обезболивающих. ^[246] Существующая система поставок макового сырья для производства лекарств на основе мака регулируется Международным комитетом по контролю над наркотиками в соответствии с положениями Единой конвенции о наркотических средствах 1961 года . Количество необработанного мака, которое каждая страна может потребовать ежегодно на основе этих положений, должно соответствовать оценке потребностей страны, взятой из национального потребления в течение предшествующих двух лет. Во многих странах заниженный отпуск морфина широко распространен из-за высоких цен и отсутствия подготовки по рецепту лекарств на основе мака. Всемирная организация здравоохранения в настоящее время работает с администрациями разных стран для подготовки healthworkers и разработать национальные правила в отношении отпускаемого по рецепту лекарств , чтобы облегчить больший рецепт лекарств мака на основе. ^[247]

Еще одна идея по увеличению доступности морфина предложена Советом Санлиса , который в своем предложении по афганскому морфину предлагает , чтобы Афганистан мог предоставить дешевые обезболивающие для развивающихся стран как часть системы поставок второго уровня, которая дополнит нынешний МККН. регулируемая система путем поддержания баланса и закрытой системы, которую она устанавливает при обеспечении морфином готового продукта тем, кто страдает от сильной боли и не имеет доступа к лекарствам на основе мака в рамках существующей системы.

Рекреационное использование

Опиоиды могут вызывать сильное чувство эйфории ^[248] и часто используются в рекреационных целях. Опиоиды, отпускаемые по рецепту, традиционно ассоциируются с незаконными опиоидами, такими как героин, и используются в рекреационных целях.

Злоупотребление наркотиками и немедицинское использование включают использование лекарств по причинам или в дозах, отличных от предписанных. Злоупотребление опиоидами может также включать предоставление лекарств лицам, которым они не были назначены. Такая утечка может рассматриваться как преступление, наказуемое тюремным заключением во многих странах. ^{[249] [250]} В 2014 году почти 2 миллиона американцев злоупотребляли опиоидами, отпускаемыми по рецепту, или находились на их зависимости. ^[251]

Существует ряд широких классов опиоидов: ^{[ необходима цитата ]}

• Природные опиаты : алкалоиды, содержащиеся в смоле опийного мака , в первую очередь морфин , кодеин и тебаин , но не папаверин и носкапин, которые имеют другой механизм действия; Следующее может считаться естественными опиатами: Листья Mitragyna speciosa (также известного как кратом ) содержат несколько естественных опиоидов, действующих через Mu- и Delta рецепторы. Сальвинорин А , который в природе содержится в растении Salvia divinorum , является агонистом каппа-опиоидных рецепторов. ^[252]
• Эфиры морфина опиатов: слегка химически изменено , но более естественный , чем полусинтетика, так как большинство из них морфин пролекарство, диацетилморфины (морфин диацетат; героин), никоморфины (морфин dinicotinate), dipropanoylmorphine (морфин дипропионат), дезоморфин , acetylpropionylmorphine , dibenzoylmorphine , диацетилдигидроморфин ; ^{[253] [254]}
• Полусинтетические опиоиды : созданы либо из натуральных опиатов, либо из сложных эфиров морфина, таких как гидроморфон , гидрокодон , оксикодон , оксиморфон , этилморфин и бупренорфин ;
• Полностью синтетические опиоиды : такие как фентанил , петидин , леворфанол , метадон , трамадол , тапентадол и декстропропоксифен ;
• Эндогенные опиоидные пептиды , вырабатываемые естественным путем в организме, такие как эндорфины , энкефалины , динорфины и эндоморфины . Морфин и некоторые другие опиоиды, которые вырабатываются в организме в небольших количествах, включены в эту категорию.

Трамадол и тапентадол , которые действуют как ингибиторы захвата моноаминов, также действуют как мягкие и сильные агонисты (соответственно) μ-опиоидного рецептора . ^[255] Оба препарата оказывают обезболивающее даже при введении налоксона , антагониста опиоидов. ^[256]

Некоторые второстепенные алкалоиды опия и различные вещества, обладающие опиоидным действием, также встречаются в других местах, включая молекулы, присутствующие в растениях кратома , Corydalis и Salvia divinorum, а также в некоторых видах мака, помимо Papaver somniferum . Есть также штаммы, которые производят большое количество тебаина, важного сырья для производства многих полусинтетических и синтетических опиоидов. Из всех более чем 120 видов мака только два производят морфин.

Среди анальгетиков есть небольшое количество агентов, которые действуют на центральную нервную систему, но не на систему опиоидных рецепторов и, следовательно, не обладают никакими другими (наркотическими) качествами опиоидов, хотя они могут вызывать эйфорию, облегчая боль - эйфорию, потому что способ его производства не является основанием для привыкания, физической зависимости или пристрастия. В первую очередь это нефопам , орфенадрин и, возможно, фенилтолоксамин или некоторые другие антигистаминные препараты . Трициклические антидепрессанты также обладают обезболивающим эффектом, но считается, что они делают это за счет косвенной активации эндогенной опиоидной системы. Парацетамол является преимущественно анальгетиком центрального действия (ненаркотическим), который опосредует свое действие, воздействуя на нисходящие серотонинергические (5-гидрокситриптаминергические) пути, увеличивая высвобождение 5-HT (что ингибирует высвобождение медиаторов боли). Он также снижает активность циклооксигеназы. Недавно было обнаружено, что большая часть или вся терапевтическая эффективность парацетамола обусловлена ​​метаболитом AM404 , который усиливает высвобождение серотонина и ингибирует поглощение анандамида . ^{[ необходима цитата ]}

Другие анальгетики действуют периферически ( т. Е. Не воздействуют на головной или спинной мозг). Исследования начинают показывать, что морфин и родственные ему препараты действительно могут иметь и периферические эффекты, например, гель морфина, действующий при ожогах. Недавние исследования обнаружили опиоидные рецепторы на периферических сенсорных нейронах. ^[257] Значительная часть (до 60%) опиоидной анальгезии может опосредоваться такими периферическими опиоидными рецепторами, особенно при воспалительных состояниях, таких как артрит, травматическая или хирургическая боль. ^[258] Воспалительная боль также притупляется эндогенными опиоидными пептидами, активирующими периферические опиоидные рецепторы. ^[259]

Он был открыт в 1953 году ^{[ править ]} , что люди и некоторые животные , естественно , производят незначительное количество морфина, кодеина, и , возможно , некоторые из них более простые производные , такие как героин и дигидроморфина , в дополнение к эндогенных опиоидных пептидов. Некоторые бактерии способны продуцировать некоторые полусинтетические опиоиды, такие как гидроморфон и гидрокодон, когда они живут в растворе, содержащем морфин или кодеин соответственно.

Многие алкалоиды и другие производные опийного мака не являются опиоидами или наркотиками; лучший пример - расслабляющий гладкие мышцы папаверин . Носкапин - это маргинальный случай, поскольку он оказывает влияние на ЦНС, но не обязательно похож на морфин, и, вероятно, он находится в отдельной категории.

Декстрометорфан (стереоизомер левометорфана , полусинтетического агониста опиоидов) и его метаболит декстрорфан вообще не обладают опиоидным анальгетическим действием, несмотря на их структурное сходство с другими опиоидами; вместо этого они являются мощными антагонистами NMDA и агонистами рецепторов сигма 1 и 2 и используются во многих безрецептурных средствах для подавления кашля.

Сальвинорин А - уникальный селективный мощный агонист-опиоидных рецепторов. Тем не менее, он не считается опиоидом, потому что:

1. химически это не алкалоид; а также
2. он не обладает типичными опиоидными свойствами: абсолютно не обладает анксиолитическим или подавляющим кашель действием. Вместо этого это мощный галлюциноген .

Опиоидные пептиды	Скелетные молекулярные изображения
Адренорфин
Амидорфин
Казоморфин
ДАДЛ
ДАМГО
Дерморфин
Эндоморфин
Морфицептин
Ноцицептин
Октреотид
Опиорфин
TRIMU 5

Эндогенные опиоиды

Опиоидные пептиды , которые вырабатываются в организме, включают:

β-эндорфин экспрессируется в клетках про-опиомеланокортина ( POMC ) в дугообразном ядре , в стволе мозга и в иммунных клетках и действует через μ-опиоидные рецепторы . β-эндорфин оказывает множество эффектов, в том числе на половое поведение и аппетит . β-эндорфин также секретируется в кровоток из кортикотропов гипофиза и меланотропов . α-неоэндорфин также экспрессируется в клетках POMC в дугообразном ядре.

мет-энкефалин широко распространен в ЦНС и в иммунных клетках; [мет] -энкефалин является продуктом гена проэнкефалина и действует через μ- и δ-опиоидные рецепторы . лей-энкефалин , также являющийся продуктом гена проэнкефалина, действует через дельта-опиоидные рецепторы.

Динорфин действует через κ-опиоидные рецепторы и широко распространен в ЦНС, в том числе в спинном мозге и гипоталамусе , включая, в частности, дугообразное ядро, а также в нейронах окситоцина и вазопрессина в супраоптическом ядре .

Эндоморфин действует через μ-опиоидные рецепторы и более эффективен, чем другие эндогенные опиоиды в отношении этих рецепторов.

Алкалоиды и производные опия

Алкалоиды опия

Фенантрены, встречающиеся в природе ( опиум ):

Иногда все еще используются препараты смешанных алкалоидов опия , в том числе папаверетум .

Сложные эфиры морфина

Эфиры морфина

Полусинтетические производные алкалоидов

Синтетические опиоиды

Анилидопиперидины

Фенилпиперидины

Производные дифенилпропиламина

Производные бензоморфана

Производные орпавина

Производные морфинана

Другие

Аллостерические модуляторы

Простые аллостерические модуляторы не относятся к опиоидам, вместо этого они классифицируются как опиоидергические .

Антагонисты опиоидов

Таблицы опиоидов

Таблица опиоидов морфинана

Таблица опиоидов морфинана: нажмите, чтобы

Морфий 2,4-динитрофенилморфин 6-МДДМ Хлорналтрексамин Дезоморфин Дигидроморфин Гидроморфинол Метилдезорфин N-фенэтилнорморфин RAM-378 3,6-диэфиры морфина Ацетилпропионилморфин Дигидрогероин Дибензоилморфин Дипропаноилморфин Героин Никоморфин Семейство кодеин-дионин Кодеин 6-MAC Бензилморфин Кодеина метилбромид Дигидрогетерокодеин Этилморфин Гетерокодеин Фолкодин Мирофин Метилдигидроморфин Морфиноны и морфолы 14-циннамоилоксикодеинон 14-этоксиметопон 14-метоксиметопон PPOM 7-спироинданилоксиморфон Ацетилморфон Кодеинон Конорфон Кодоксим Бекон Гидрокодон Гидроморфон Метопон Морфинон N-фенэтил-14-этоксиметопон Оксикодон Оксиморфон Пентаморфон Семорфон Различная полусинтетика Хлороморфид 14-гидроксидигидрокодеин Ацетилдигидрокодеин Дигидрокодеин Налбуфин Никокодеин Никодикодеин Оксиморфазон 1-йодоморфин Активные метаболиты опиатов M6G 6-МАМ Норкодеин Норморфин Морфин-N-оксид Синтетические морфинаны Циклорфан DXA Леворфанол Левофенацилморфан Левометорфан Норлеворфанол Оксилорфан Феноморфан Фурэтилнорлеворфанол Ксорфанол Буторфанол Ципродим Дротебанол Орвинолы и производные орипавина 6,14-эндоэтенотетрагидроорипавин 7-ПЭТ Ацеторфин БУ-48 Бупренорфин Ципренорфин Дигидроэторфин Эторфин Норбупренорфин Тиенорфин Антагонисты опиоидов и обратные агонисты 5'-Гуанидиноналтриндол Дипренорфин Леваллорфан MNTX Налфурафин Налмефене Налоксазон Налоксон Налорфин Налтрексон Налтрибен Налтриндол 6β-налтрексол-d4 3-йодобензоил налтрексамин Димеры морфинана Псевдоморфин Налоксоназин Норбиналторфимин Сомниферин

Таблица неморфиновых опиоидов

Таблица неморфиновых опиоидов: щелкните, чтобы

Бензоморфаны 8-САС Алазоцин Бремазоцин Дезоцин Кетазоцин Метазоцин Пентазоцин Феназоцин Циклазоцин 4-фенилпиперидины 4-фторомеперидин Аллилнорпетидин Анилеридин Бензетидин Карперидин Дифеноксин Дифеноксилат Этоксеридин Фурэтидин Гидроксипетидин Морферидин OPPPP Оксфенеридин Петидин Фенеридин Феноперидин Пиминодин Проперидин Самеридин Аллилпродин α-мепродин MPPP PEPAP α-Продин Просидол Тримеперидин Ацетоксикетобемидон Дроксипропин Кетобемидон Метилкетобемидон Пропилкетобемидон Алвимопан Лоперамид Пиценадол Опиоиды с открытой цепью Дипипанон Метадон Норметадон Нуфеноксол Фенадоксон Димефептанол Левацетилметадол Декстроморамид Левоморамид Рацеморамид Диэтилтиамбутен Диметилтиамбутен Этилметилтиамбутен Пиперидилтиамбутен Пирролидинилтиамбутен Тиамбутен Типепидин Декстропропоксифен Дименоксадол Диоксафетил бутират Левопропоксифен Норпропоксифен Диампромид Фенампромид Пропирам Метиодон Изоаминил Лефетамин R-4066 Анилидопиперидины 3-аллилфентанил 3-метилфентанил 3-метилтиофентанил 4-фенилфентанил Альфентанил α-Метилацетилфентанил α-метилфентанил α-метилтиофентанил β-гидроксифентанил β-гидрокситиофентанил β-метилфентанил Брифентанил Карфентанил Фентанил Лофентанил Мирфентанил Окфентанил Омефентанил Парафторфентанил Фенаридин Ремифентанил Суфентанил Тиофентанил Трефентанил Различные другие Этогептазин Метептазин Мететогептазин Прогептазин Безитрамид Пиритрамид Клонитазен Этонитазен 18-MC 7-гидроксимитрагинин Акуаммин Эзеролин Ходжкинсин Митрагинин Перицин BW373U86 DPI-221 DPI-287 DPI-3290 SNC-80 AD-1211 AH-7921 Азапроцин Бромадол BRL-52537 Бромадолин С-8813 Цирамадол Докспикомин Энадолин Факселадол GR-89696 Геркинорин ICI-199441 ICI-204448 J-113397 JTC-801 ЛПК-26 Метофолин МТ-45 NDMC NNC 63-0532 Нортилидин О-десметилтрамадол Продилидин Профадол Ro64-6198 SB-612111 SC-17599 RWJ-394674 ТАН-67 Тапентадол Тифлуадом Трамадол Тримебутин U-50488 U-69593 Виминол W-18 Алвимопан JDTic MCOPPB Бета-аминкетон 'соединение 29'

• Реагент Фреде
• Сравнение опиатов
• Опиоидная эпидемия
• Снижение дозы опиоидов
• Форест Теннант , доктор медицины, врач-защитник опиоидных обезболивающих.

• Симптомы отмены опиоидов - информация о проблемах отмены опиоидов и опиатов
• Рекомендации Всемирной организации здравоохранения по наличию и доступности контролируемых веществ
• Руководство CDC по назначению опиоидов при хронической боли - США, 2016 г.
• Список ссылок на предыдущую публикацию
• Ссылки на все языковые версии предыдущей публикации
• Видео: Опиоидные побочные эффекты (Vimeo) (YouTube) - короткий образовательный фильм о практическом лечении опиоидных побочных эффектов.