Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с трастузумабом .

Трастузумаб эмтанзин
Трастузумаб эмтансин.svg
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникГуманизированный (от мыши )
Клинические данные
Торговые наименованияКадсила
Другие именаадо-трастузумаб эмтанзин, трастузумаб-DM1, T-DM1
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa613031
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Внутривенное вливание
Класс препаратаПротивоопухолевый агент
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНет данных
Связывание с белками93% (in vitro)
МетаболизмПеченочные ( опосредованные CYP3A4 / 3A5 )
Ликвидация Период полураспада4 дня
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem SID
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
  • SE2KH7T06F
КЕГГ
  • D09980 ☒N
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1743082
Химические и физические данные
ФормулаC 6448 H 9948 N 1720 O 2012 S 44 · (C 47 H 62 ClN 4 O 13 S) n
Молярная масса148,5 кг / моль
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Трастузумаб эмтанзин [2] [3], также известный как адо-трастузумаб эмтанзин и продаваемый под торговым названием Кадсила , представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, состоящий из гуманизированного моноклонального антитела трастузумаб (герцептин), ковалентно связанного с цитотоксическим агентом DM1 . [4] [5] [6] [7] Сам по себе трастузумаб останавливает рост раковых клеток путем связывания с рецептором HER2 , тогда как трастузумаб эмтанзин подвергается опосредованной рецептором интернализации в клетки, катаболизируется в лизосомах, где высвобождаются DM1-содержащие катаболиты, а затем связывать тубулинвызвать остановку митоза и гибель клеток. [8] Связывание трастузумаба с HER2 предотвращает гомодимеризацию или гетеродимеризацию (HER2 / HER3) рецептора, в конечном итоге ингибируя активацию клеточных сигнальных путей MAPK и PI3K / AKT . Поскольку моноклональное антитело нацелено на HER2, а HER2 сверхэкспрессируется только в раковых клетках, конъюгат доставляет цитотоксический агент DM1 специфически к опухолевым клеткам. [9] Конъюгат обозначается аббревиатурой T-DM1 .

В клиническом исследовании EMILIA [10] женщин с распространенным HER2-положительным раком молочной железы , которые уже были устойчивы к одному трастузумабу, медиана общей выживаемости улучшилась на 5,8 месяцев (30,9 месяцев по сравнению с 25,1 месяца) по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина . [9] На основании этого исследования Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило маркетинг 22 февраля 2013 года. [11] [12] [13]

Трастузумаб эмтанзин был разработан Genentech , дочерней группой Roche , и производится компанией Lonza . [14] Планируемые затраты составят 9800 долларов в месяц или 94000 долларов на стандартный курс лечения. [12]

Медицинское использование [ править ]

В Соединенных Штатах адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен специально для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы (мРМЖ) у пациентов, которые ранее получали трастузумаб и таксан ( паклитаксел или доцетаксел ) и которые уже лечились от мРМЖ. или развился рецидив опухоли в течение шести месяцев после адъювантной терапии . [15] [16]

Одобрение было основано на исследовании EMILIA [10] , клиническом испытании фазы III, в котором сравнивали трастузумаб эмтанзин и капецитабин (Xeloda) плюс лапатиниб (Tykerb) у 991 человека с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые ранее получали лечение. с химиотерапией трастузумабом и таксанами . [10] Это испытание показало улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин (медиана 9,6 против 6,4 месяцев), наряду с улучшением общей выживаемости (медиана 30,9 против 25,1 месяцев) и безопасности. [9]

Клинические испытания [ править ]

С 2013 года было проведено еще несколько клинических испытаний:

  • Лечение первой линии метастатического рака молочной железы: исследование MARIANNE [17] сравнивает таксан ( доцетаксел или паклитаксел ) плюс трастузумаб с T-DM1 против T-DM1 плюс пертузумаб в качестве лечения первой линии для людей с HER2-положительным неоперабельным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы. ; 19 декабря 2014 г. компания «Рош» сообщила о результатах исследования MARIANNE. Ни один из препаратов, содержащих кадсилу, существенно не улучшал выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с герцептином и химиотерапией. [18]
  • исследование фазы III рака желудка с HER2 + сравнивает T-DM1 с таксаном, выбранным врачом (доцетаксел или паклитаксел). [19] 22 октября 2015 года Roche и соавтор ImmunoGen сообщили, что Kadcyla не достигла своей основной конечной точки в фазе II / III исследования GATSBY, посвященного второй линии лечения HER2- положительного распространенного рака желудка. [20]
  • исследование TH3RESA сравнивает T-DM1 и лечение по выбору врача для людей с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, ранее получавших трастузумаб и лапатиниб. [21] Промежуточные результаты TH3RESA предполагают удвоение выживаемости без прогрессирования заболевания с трех до шести месяцев. [22]

Побочные эффекты [ править ]

Во время клинических испытаний наиболее частыми побочными эффектами трастузумаба эмтанзина были утомляемость, тошнота, скелетно-мышечная боль, тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов ), головная боль, повышение уровня ферментов печени и запор. [16]

Серьезные нежелательные явления, выявленные в ходе исследования EMILIA, включали гепатотоксичность (повреждение печени), включая редкие случаи печеночной недостаточности , печеночной энцефалопатии и узловой регенеративной гиперплазии ; поражение сердца (нарушение функции левого желудочка ); интерстициальное заболевание легких , включая острый интерстициальный пневмонит ; тромбоцитопения; и периферическая невропатия . [16] В целом трастузумаб эмтанзин переносился лучше, чем контрольное лечение, комбинация лапатиниба (Tykerb) и капецитабина.(Кселода), при этом 43% пациентов в группе трастузумаба эмтанзина испытывали тяжелые токсические эффекты по сравнению с 59% пациентов, получавших лапатиниб / капецитабин; Более того, меньше пациентов пришлось прекратить лечение из-за побочных эффектов, чем при приеме лапатиниба или капецитабина. [16] Анемия , низкое количество тромбоцитов и периферическая нейропатия чаще встречались у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, тогда как при приеме лапатиниба / капецитабина чаще встречались повреждения сердца и желудочно-кишечные эффекты, такие как рвота, диарея и стоматит . [16]

В Соединенных Штатах Кадсила несет предупреждения о токсичности для печени, поражении сердца (снижение фракции выброса левого желудочка ) и повреждении плода при применении беременным женщинам. [16] [13]

Проблемы с ценообразованием в Великобритании [ править ]

В Великобритании Кадсила не была рекомендована для использования Национальной службой здравоохранения консультативным органом NICE , как сообщается, потому, что не удалось достичь приемлемого ценового соглашения с компанией Рош . [23] Первоначально это стоило 5 900 фунтов стерлингов в месяц. [24] и NICE оценили его стоимость в 166 000 фунтов стерлингов за QALY [25] (намного больше обычного максимума). Он финансировался Английским фондом противораковых препаратов NHS, но в январе 2015 года было предложено удалить его из утвержденного списка. [26] После того, как компания «Рош» согласовала секретную скидку, Фонд противораковых препаратов продолжит ее финансирование. [24]

В июне 2017 года Конфедерация NHS и главный исполнительный директор NHS Саймон Стивенс объявили, что NHS будет предлагать Kadcyla ограниченному числу женщин после заключения сделки с Roche о цене. [27]

Номенклатура [ править ]

В 2013 году Кадсила была одобрена в США под общим названием «адо-трастузумаб эмтанзин» [13] [15], а не под оригинальным принятым в США названием (USAN), выпущенным в 2009 году, «трастузумаб эмтанзин». [15] Трастузумаб представляет собой антитело против HER2; эмтанзин относится к линкеру-лекарственному средству (SMCC-DM1). Префикс «ado-» был добавлен по запросу FDA для предотвращения ошибок при дозировании . [28] [15] [29] Во время доклинической разработки и клинических испытаний препарат был также известен как трастузумаб-DM1 или трастузумаб-MCC-DM1 (после кодового названия эмтанзина ), оба сокращенно T-DM1, и кодовое название PRO132365. .[6]

Химические свойства [ править ]

Схематическое изображение трастузумаба эмтанзина. Майтансин скелет показан черным цветом слева. Группа тиоэфиров, из которой образуется мертанзин , показана красным. Связующая группа , которая делает эмтансин показан синим цвет справа, связанную с амиными группами (HN-) в виде лизина остатка в молекуле трастузумаба (-mab).

Трастузумаб эмтанзин - это конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), комбинация моноклонального антитела и низкомолекулярного препарата . Каждая молекула трастузумаба эмтанзина состоит из одной молекулы трастузумаба с присоединенными несколькими молекулами DM1, цитотоксического майтансиноида . [30] SMCC, или сукцинимидил транс- 4- (малеимидилметил) циклогексан-1-карбоксилат, представляет собой гетеробифункциональный сшивающий агент , тип химического реагента, который содержит две реакционноспособные функциональные группы , сложный эфир сукцинимида и малеимид.. Сукцинимид группа SMCC реагирует со свободной аминогруппой группой с лизином остатка в молекуле трастузумаба [ не прошли проверку ] и малеимид фрагмента SMCC ссылок на свободную сульфгидрильную группу DM1, образуя ковалентную связь между антителом и DM1. Каждая молекула трастузумаба может быть связана с 0-8 молекулами DM1 (в среднем 3,5). [30] [31] DM1 связывается на плюс-концах клеточных микротрубочек и, таким образом, ингибирует деление клеток в опухолевых клетках-мишенях. [32]

История [ править ]

В 2013 году адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен в США для лечения взрослых с HER2-положительным метастатическим раком груди, которые ранее получали трастузумаб и таксан по отдельности или в комбинации. [13] [15]

Адо-трастузумаб эмтанзин, называвшийся T-DM1 во время клинических исследований, был рассмотрен в рамках программы приоритетных обзоров FDA . [13]

Безопасность и эффективность адотрастузумаба эмтанзина были оценены в клиническом исследовании 991 пациента, случайным образом распределенного для приема адотрастузумаба эмтанзина или лапатиниба плюс капецитабин, другого химиотерапевтического препарата. [13] Пациенты получали лечение до тех пор, пока рак не прогрессировал или побочные эффекты не стали невыносимыми. [13] Исследование было разработано для измерения выживаемости без прогрессирования заболевания, продолжительности жизни пациентов без прогрессирования рака и общей выживаемости - продолжительности жизни пациентов до смерти. [13]

Результаты показали, что у пациентов, получавших адотрастузумаб эмтанзин, медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,6 месяцев по сравнению с 6,4 месяцами у пациентов, получавших лапатиниб плюс капецитабин. [13] Средняя общая выживаемость составила 30,9 месяца в группе адотрастузумаба эмтанзина и 25,1 месяца в группе лапатиниба плюс капецитабин. [13]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило лукаво-трастузумаба эмтансин в феврале 2013 года , и удовлетворил заявки на Kadcyla в Genentech. [13]

В 2013 году адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен в Великобритании [33] и ЕС. [34]

В 2019 году адо-трастузумаб эмтанзин был одобрен в США для адъювантного лечения пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы (EBC), у которых наблюдается остаточное инвазивное заболевание после лечения на основе неоадъювантного таксана и трастузумаба. [35]

Одобрение было основано на результатах рандомизированного многоцентрового открытого исследования KATHERINE (NCT01772472 [36] ) с участием 1486 пациентов с HER2-положительным EBC. [35] Образцы опухоли груди должны были продемонстрировать сверхэкспрессию HER2, определяемую как 3+ IHC или коэффициент амплификации ISH ≥ 2,0, определенный в центральной лаборатории с использованием кроличьих моноклональных первичных антител против HER2- / neu (4B5) компании Ventana или ДНК INFORM HER2 Dual ISH Пробный коктейль. [35] Пациенты должны были пройти неоадъювантную терапию на основе таксана и трастузумаба с резидуальной инвазивной опухолью в груди и / или подмышечных лимфатических узлах. [35] Пациенты получали лучевую терапию и / или гормональную терапию одновременно с исследуемым лечением в соответствии с местными руководящими принципами. [35]Пациенты были рандомизированы (1: 1) для получения адотрастузумаба эмтанзина 3,6 мг / кг внутривенно или трастузумаба 6 мг / кг внутривенно в день 1 21-дневного цикла в течение 14 циклов. [35]

Первичной конечной точкой исследования была инвазивная безрецидивная выживаемость (IDFS), определяемая как время от даты рандомизации до первого возникновения ипсилатерального рецидива инвазивной опухоли груди, ипсилатерального местного или регионального рецидива инвазивного рака груди, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного рака груди, или смерть по любой причине. [35] После среднего периода наблюдения в течение 40 месяцев исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение IDFS у пациентов, получавших адотрастузумаб эмтанзин, по сравнению с теми, кто получал трастузумаб (HR 0,50; 95% ДИ: 0,39, 0,64; p < 0,0001). [35] На момент анализа IDFS данные об общей выживаемости не были известны. [35]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворил заявки на лукаво-трастузумаб эмтансин приоритет обзора назначения и прорыве терапии назначения для адъювантной терапии больных с HER2-положительным раком молочной железы ранних , которые имеют остаточной болезни после предоперационной системной терапии. [35]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Использование во время беременности и кормления грудью
  2. ^ Никулеску-Дуваз I (июнь 2010 г.). «Трастузумаб эмтанзин, конъюгат антитело-лекарственное средство для лечения метастатического рака молочной железы HER2 +». Curr. Мнение. Мол. Ther . 12 (3): 350–60. PMID  20521224 .
  3. ^ Совет USAN (2009). «Заявление о непатентованном названии, принятое Советом США: трастузумаб эмтансин» (PDF) . Американская медицинская ассоциация . Проверено 22 февраля 2013 года .
  4. ^ LoRusso PM, Weiss D, Guardino E, Girish S, Sliwkowski MX (октябрь 2011 г.). «Трастузумаб эмтанзин: уникальный конъюгат антитело-лекарственное средство, разрабатываемый для лечения рака, положительного по рецептору 2 эпидермального фактора роста» . Clin. Cancer Res . 17 (20): 6437–47. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-0762 . PMID 22003071 . 
  5. ↑ Пун, Кирстен Ахиллес (6 мая 2010 г.). Оценка безопасности конъюгатов антитело-лекарство (PDF) . Разработка лекарств: от малых молекул до биопрепаратов . NorCal Общество токсикологии 2010 Spring Meeting . Проверено 23 февраля 2013 года .
  6. ^ а б «Трастузумаб эмтанзин» . Национальный институт рака (NCI) . Проверено 23 февраля 2013 года .
  7. ^ «FDA отрицает ускоренное одобрение препарата Genentech trastuzumab-DM1 (T-DM1) BLA для лечения метастатического рака груди» (пресс-релиз). Genentech. 27 августа 2010 . Проверено 23 февраля 2013 года .
  8. ^ Тейчер Б.А., Doroshow JH (ноябрь 2012). «Перспективы конъюгатов антитело-лекарство». N. Engl. J. Med . 367 (19): 1847–8. DOI : 10.1056 / NEJMe1211736 . PMID 23134386 . 
  9. ^ a b c Верма С., Майлз Д., Джанни Л. и др. (Ноябрь 2012 г.). «Трастузумаб эмтанзин для лечения HER2-положительного рака груди на поздней стадии» . N. Engl. J. Med . 367 (19): 1783–91. DOI : 10.1056 / NEJMoa1209124 . PMC 5125250 . PMID 23020162 .  
  10. ^ a b c Номер клинического испытания NCT00829166 «Исследование трастузумаба эмтанзина по сравнению с капецитабином + лапатинибом у участников с HER2-положительным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (EMILIA)» на ClinicalTrials.gov
  11. ^ «Новые данные исследования фазы III EMILIA показали, что трастузумаб эмтанзин (T-DM1) компании Рош значительно улучшил выживаемость людей с HER2-положительным метастатическим раком груди» (пресс-релиз). Хоффманн-Ла Рош . 27 августа 2012 . Проверено 23 февраля 2013 года .
  12. ^ a b Pollack A (22 февраля 2013 г.). «FDA одобряет новый препарат для лечения рака молочной железы на поздних стадиях» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 22 февраля 2013 года .
  13. ^ a b c d e f g h i j k «FDA одобряет новый метод лечения рака груди на поздней стадии» (пресс-релиз). США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 22 февраля 2013 г. Архивировано из оригинала 12 января 2017 года . Проверено 22 февраля 2013 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  14. ↑ Франклин J (24 июля 2014 г.). «Прибыль Lonza выросла за счет аутсорсинга производства лекарств» . Рейтер . Проверено 28 июля 2014 .
  15. ^ a b c d e «Пакет одобрения лекарств: адо-трастузумаб эмтанзин» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 22 февраля 2013. Архивировано 4 декабря 2019 года . Дата обращения 3 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  16. ^ a b c d e f "Кадсила-адо-трастузумаб эмтанзин для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора" . DailyMed . 16 мая 2019 . Дата обращения 4 декабря 2019 .
  17. ^ Номер клинического испытания NCT01120184 для «Исследование трастузумаба эмтанзина (T-DM1) плюс пертузумаб / пертузумаб плацебо по сравнению с трастузумабом (герцептином) плюс таксан у пациентов с метастатическим раком молочной железы (MARIANNE)» на ClinicalTrials.gov . Проверено 23 февраля 2013.
  18. ^ Рош представляет обновленную информацию об исследовании фазы III MARIANNE у людей с ранее нелеченым распространенным HER2-положительным раком груди (PDF) , 2014 г. , данные получены 16 января 2015 г.
  19. ^ Номер клинического испытания NCT01641939 "Исследование трастузумаба эмтанзина по сравнению с таксаном у пациентов с распространенным раком желудка" на ClinicalTrials.gov . Проверено 23 февраля 2013.
  20. ^ "Кадсила Рош терпит неудачу в испытании фазы II / III рака желудка" . Новости генной инженерии и биотехнологии . 22 октября 2015 . Проверено 26 мая 2017 года .
  21. ^ Номер клинического испытания NCT01419197 для "Исследования трастузумаба эмтанзина в сравнении с лечением по выбору врача у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, которые получали как минимум два предыдущих режима HER2-направленной терапии (TH3RESA)" на ClinicalTrials.gov . Проверено 23 февраля 2013.
  22. ^ TDM-1 Heavy Hitter при тяжелом лечении рака груди. Октябрь 2013
  23. ^ Triggle N (8 августа 2014). «NHS говорит нет новому лекарству от рака груди Kadcyla» . BBC News Online . Проверено 8 августа 2014 года .
  24. ^ a b Препарат от рака молочной железы Кадсила останется в системе NHS после того, как производитель снизит цену. Ноя 2015
  25. ^ На «Рош» растет давление с целью снизить цены на лекарства от рака груди. Август 2014 г.
  26. ^ «Флагман Дэвида Кэмерона Cancer Fund Drugs„является тратой NHS наличными “ » . Хранитель. 10 января 2015 . Проверено 11 января 2015 .
  27. ^ "На развороте NHS видно, что лекарство от рака груди Kadcyla одобрено для использования" . NursingNotes . 16 июня 2017 . Проверено 16 июня 2017 года .
  28. ^ «Сообщение о безопасности лекарств: FDA предупреждает о возможных ошибках при приеме лекарств, вызванных путаницей в отношении непатентованного названия лекарства от рака молочной железы Кадсила (адо-трастузумаб эмтанзин)» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 16 января 2016. Архивировано 4 декабря 2019 года . Дата обращения 3 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  29. ^ Kim TE, Pazdur R (2013). Краткий обзор нормативных действий (PDF) (Технический отчет). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. п. 8 . Проверено 22 февраля 2013 года . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  30. ^ а б Гириш С., Гупта М., Ван Б. и др. (Май 2012 г.). «Клиническая фармакология трастузумаба эмтанзина (T-DM1): разрабатываемый конъюгат антитело-лекарственное средство для лечения HER2-положительного рака» . Рак-химиотерапия. Pharmacol . 69 (5): 1229–40. DOI : 10.1007 / s00280-011-1817-3 . PMC 3337408 . PMID 22271209 .  
  31. ^ Льюис Филлипс GD, Li G, Dugger DL и др. (Ноябрь 2008 г.). «Нацеленность на HER2-положительный рак молочной железы с трастузумабом-DM1, конъюгатом антитело-цитотоксическое лекарственное средство» . Cancer Res . 68 (22): 9280–90. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1776 . PMID 19010901 . 
  32. ^ Lõpus M (август 2011). «Конъюгаты антитело-DM1 как противораковые средства» . Письма о раке . 307 (2): 113–118. DOI : 10.1016 / j.canlet.2011.03.017 . PMC 3105156 . PMID 21481526 .  
  33. ^ «Порошок кадсила 100 мг для концентрата раствора для инфузий - Сводка характеристик продукта (SmPC)» . электронный справочник лекарств (ЭМС) . 19 ноября 2019 года. Архивировано 4 декабря 2019 года . Дата обращения 3 декабря 2019 .
  34. ^ "Кадсила EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018.
  35. ^ a b c d e f g h i j «FDA одобряет адо-трастузумаб эмтанзин для лечения раннего рака груди» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 6 мая 2019. Архивировано 28 сентября 2019 года . Дата обращения 3 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  36. ^ Номер клинического испытания NCT01772472 для "Исследование трастузумаба эмтанзина по сравнению с трастузумабом в качестве адъювантной терапии у пациентов с HER2-положительным раком груди, у которых есть остаточная опухоль в груди или подмышечных лимфатических узлах после предоперационной терапии (KATHERINE)" на ClinicalTrials.gov

Внешние ссылки [ править ]

  • «Трастузумаб эмтанзин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.