Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Троспиум хлорид
Троспиум хлорид.svg
Клинические данные
Торговые наименованияRegurin, Sanctura, многие дженерики [1]
AHFS / Drugs.comМонография

Категория беременности
  • C
Пути
администрирования		Внутрь ( таблетки , капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Связывание с белками50–85%
Ликвидация Период полураспада20 часов
Идентификаторы
  • 3‑ (2 ‑ гидрокси-2,2 ‑ дифенилацетокси) спиро [бицикло [3.2.1] октан-8,1'-пирролидин] -1'-ий хлорид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard100.030.784 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 25 H 30 Cl N O 3
Молярная масса427,97  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • OC (c1ccccc1) (c2ccccc2) C (= O) O [C @@ H] 3C [C @@ H] 5CC [C @ H] (C3) [N +] 45CCCC4
  • InChI = 1S / C25H30NO3 / c27-24 (25 (28,19-9-3-1-4-10-19) 20-11-5-2-6-12-20) 29-23-17-21- 13-14-22 (18-23) 26 (21) 15-7-8-16-26 / ч1-6,9-12,21-23,28H, 7-8,13-18H2 / кв + 1 / т21-, 22 +, 23 + проверитьY
  • Ключ: OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N проверитьY
  (проверять)

Хлорид троспиума используется для лечения гиперактивного мочевого пузыря . [2]

Он имеет побочные эффекты, типичные для подобных препаратов, а именно: сухость во рту, расстройство желудка и запор; Эти побочные эффекты вызывают проблемы у людей, принимающих лекарства в соответствии с указаниями. Однако он не вызывает побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, в отличие от других препаратов этого класса. [3] Это категория C при беременности и в некоторой степени выделяется с грудным молоком. [4]

С химической точки зрения это катион четвертичного аммония, который заставляет его оставаться на периферии, а не преодолевать гематоэнцефалический барьер . [5] Он работает, заставляя гладкие мышцы мочевого пузыря расслабляться. [2]

Он был запатентован в 1966 году и одобрен для медицинского использования в 1974 году. [6] Впервые он был одобрен в США в 2004 году, а расширенная версия с дозированием один раз в день была выпущена на рынок в 2007 году. В Европе он стал генериком в 2009 году. а в США первый дженерик с расширенным выпуском был одобрен в 2012 году.

Медицинское использование [ править ]

Троспиум хлорид используется для лечения гиперактивного мочевого пузыря с симптомами непреодолимого недержания мочи и частого мочеиспускания . [2] [3] [4]

Его не следует использовать людям, у которых задерживается моча , у которых есть тяжелые расстройства пищеварения , миастения , узкоугольная глаукома или тахиаритмия . [2]

Его следует с осторожностью применять людям, у которых есть проблемы с их автономной нервной системой ( дизавтономия ), или с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью , или с нежелательными учащенными сердцебиениями, такими как люди с гипертиреозом, ишемической болезнью сердца и застойной сердечной недостаточностью. [2]

Хлорид троспиума относится к категории C при беременности [4], поскольку не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований хлорида троспиума у ​​беременных женщин, а исследования на животных выявили признаки вреда для плода. В некоторой степени выделялся с молоком кормящих матерей. [2] Препарат исследовался на детях. [2]

Побочные эффекты [ править ]

Побочные эффекты типичны для желудочно-кишечных эффектов антихолинергических препаратов и включают сухость во рту, расстройство желудка и запоры. Эти побочные эффекты приводят к проблемам с соблюдением режима лечения, особенно у пожилых людей. [3] Единственный побочный эффект со стороны ЦНС - головная боль, которая была очень редкой. Тахикардия - редкий побочный эффект. [2]

Механизм действия [ править ]

Хлорид троспиума является антагонистом мускариновых веществ . Хлорид троспия блокирует действие ацетилхолина на мускариновые рецепторы органов, которые реагируют на соединения, включая мочевой пузырь . [2] Его парасимпатолитическое действие расслабляет гладкие мышцы мочевого пузыря. [3] Анализ рецепторов показал, что хлорид троспиума имеет незначительное сродство к никотиновым рецепторам по сравнению с мускариновыми рецепторами при концентрациях, полученных из терапевтических доз. [2]

Фармакокинетика [ править ]

После приема внутрь абсорбируется менее 10% дозы. Средняя абсолютная биодоступность дозы 20 мг составляет 9,6% (диапазон: от 4,0 до 16,1%). Пиковые концентрации в плазме (C max ) наблюдаются между 5 и 6 часами после введения дозы. Среднее C max увеличивается пропорционально дозе; 3-кратное и 4-кратное увеличение C max наблюдалось при увеличении дозы с 20 до 40 мг и с 20 до 60 мг соответственно. AUC демонстрирует линейность доз для однократных доз до 60 мг. Троспий хлорид демонстрирует суточную изменчивость экспозиции с уменьшением C max и AUC до 59% и 33% соответственно для вечерних доз по сравнению с утренними дозами. [7]

Введение с пищей с высоким содержанием жиров приводило к снижению абсорбции, причем значения AUC и C max на 70-80% ниже, чем те, которые были получены при введении хлорида троспиума натощак. Поэтому рекомендуется принимать хлорид троспиума по крайней мере за час до еды или натощак. [7]

Связывание с белками составляло от 50 до 85%, когда уровни концентрации хлорида троспиума (от 0,5 до 50 нг / мл) инкубировали с сывороткой человека in vitro. Отношение 3 H-троспиума хлорида плазмы к цельной крови составляло 1,6: 1. Это соотношение указывает на то, что большая часть хлорида 3 H-троспиума распределяется в плазме. Кажущийся объем распределения для пероральной дозы 20 мг составляет 395 (± 140) литров. [7]

Метаболический путь троспиума у ​​людей полностью не определен. Из 10% абсорбированной дозы метаболиты составляют примерно 40% дозы, выведенной из организма после перорального приема. Предполагается, что основным метаболическим путем является гидролиз сложного эфира с последующей конъюгацией бензиловой кислоты с образованием азониаспиронортропанола с глюкуроновой кислотой . Не ожидается, что цитохром P450 внесет значительный вклад в выведение троспиума. Данные взяты из микросом печени человека in vitroИзучение ингибирующего действия троспиума на семь субстратов изофермента цитохрома P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) позволяет предположить отсутствие ингибирования при клинически значимых концентрациях. [7]

Период полувыведения хлорида троспия из плазмы после перорального приема составляет примерно 20 часов. После перорального введения состава с немедленным высвобождением 14 C-троспиума хлорида большая часть дозы (85,2%) выводилась с фекалиями, а меньшее количество (5,8% дозы) выделялось с мочой; 60% радиоактивности, выделяемой с мочой, было неизмененным троспиумом. Средний почечный клиренс троспиума (29 л / час) в 4 раза выше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации, что указывает на то, что активная канальцевая секреция является основным путем выведения троспиума. Может возникнуть конкуренция за выведение с другими соединениями, которые также выводятся почками. [7]

Химические свойства [ править ]

По состоянию на 2003 год все антихолинергические препараты, используемые для лечения гиперактивного мочевого пузыря, были аминами . Катионы четвертичного аммония в целом более гидрофильны, чем другие амины, и плохо проникают через мембраны, поэтому они, как правило, плохо всасываются из пищеварительной системы и не проникают через гематоэнцефалический барьер . Оксибутинин , толтеродин , дарифенацин и солифенацин являются третичными аминами, а хлорид троспиума и пропантелин - четвертичными аминами. [5]

История [ править ]

Синтез троспиума был описан учеными из докторов Роберта Пфлегера Chemische Fabrik GmbH, Хайнца Бертольдта, Роберта Пфлегера и Вольфрама Шульца в США. Пат. № 3,480,626 (эквивалент DE119442 в США), и его активность была впервые опубликована в литературе в 1967 году. [8] [9]

Первое разрешение регулирующих органов было выдано в Германии в августе 1999 г. компании Madaus AG на таблетки Регурин по 20 мг. [10] : 13 Madaus считается создателем нормативных документов во всем мире. [11] Немецкая подача была признана во всей Европе в соответствии с процедурой взаимного признания . [10] : 13

Мадаус передал Interneuron права на троспий хлорид в 1999 году, а Interneuron провел клинические испытания в США, чтобы получить одобрение FDA. [12] [13] Interneuron изменил свое название на Indevus в 2002 году [14] Indevus вступил в партнерство с Odyssey Pharmaceuticals, дочерней компанией Pliva , для продажи препарата в апреле 2004 года [15] и получил одобрение FDA на препарат. который он назвал Sanctura в мае 2004 года. [16] [17] Утверждение принесло Indevus промежуточный платеж в размере 120 миллионов долларов от Pliva, которая уже выплатила Indevus 30 миллионов долларов при подписании; рынок средств лечения гиперактивного мочевого пузыря оценивался в $ 1,1 миллиарда в 2004 году [18]. В 2005 году Pliva вышла из отношений, продав свои права Esprit Pharma [19], а в сентябре 2007 года Allergan приобрела Esprit и заключила новое соглашение с Indevus, согласно которому Allergan полностью возьмет на себя производство в США, получение разрешений регулирующих органов и маркетинг. [20] За месяц до этого Indevus получил одобрение FDA на состав с расширенным высвобождением, позволяющий вводить Sanctura XR один раз в день. [21] Компания Indevus разработала интеллектуальную собственность вокруг рецептуры с расширенным выпуском, лицензию на которую она предоставила Madaus для большей части мира. [20]

В 2012 году FDS одобрила первую генерическую версию рецептуры с расширенным высвобождением, предоставив разрешение ANDA, которое Watson Pharmaceuticals подала в 2009 году. [22] Годовые продажи в США в то время составляли 67 миллионов долларов. [23] Срок действия европейских патентов истек в 2009 году. [24]

По состоянию на 2016 год препарат доступен во всем мире под разными торговыми марками и формами, включая пероральные, пролонгированного высвобождения, суппозитории и инъекции. [1]

Общество и культура [ править ]

Маркетинговые права на препарат стали подлежать параллельному ввозусудебный процесс в Европе по делу Specialty European Pharma Ltd против Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd / Madaus GmbH (дело № A3 / 2014/0205), который был разрешен в марте 2015 года. Madaus предоставила эксклюзивную лицензию на использование торговой марки Regurin компании Specialty European Pharma Ltd. В 2009 году, когда истек срок действия европейских патентов на лекарство, Doncaster Pharmaceuticals Group, хорошо известный параллельный импортер, который продавал лекарство в Великобритании под другим лейблом, Ceris, который использовался во Франции, начал наклеивать наклейки. их упаковка с названием Regurin. Specialty и Madaus подали в суд и первоначально выиграли на основании аргумента, что 90% рецептов были уже генерическими, но Doncaster подала апелляцию и выиграла апелляцию на основании аргумента, что она не может взимать надбавку с генерической этикетки. Этот случай имеет широкие последствия для торговли в ЕС.[24] [25]

Исследование [ править ]

В 2007 году Indevus сотрудничал с Alkermes для разработки и тестирования ингаляционной формы хлорида троспиума для лечения ХОБЛ ; в то время он находился на стадии II испытаний. [26]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Drugs.com международные бренды троспиума Страница, по состоянию на 13 мая 2016 г.
  2. ^ a b c d e f g h i j UK eMC Regurin XL 60 мг Последнее обновление 3 июля 2015 г.
  3. ^ a b c d Биастр К., Бурнакис Т. (февраль 2009 г.). «Лечение гиперактивного мочевого пузыря хлоридом троспиума». Энн Фармакотер . 43 (2): 283–95. DOI : 10.1345 / aph.1L160 . PMID  19193592 . S2CID  20102756 .
  4. ^ a b c Этикетка FDA хлорида троспия Последнее обновление: январь 2011 г.
  5. ^ a b Пак Р.В., Петру С.П., Стаскин Д.Р. (декабрь 2003 г.). «Хлорид троспиума: четвертичный амин с уникальными фармакологическими свойствами». Curr Urol Rep . 4 (6): 436–40. DOI : 10.1007 / s11934-003-0023-1 . PMID 14622495 . S2CID 4512769 .  
  6. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 446. ISBN. 9783527607495.
  7. ^ a b c d e Дорошенко О., Джеттер А., Оденталь К. П., Фур У (2005). «Клиническая фармакокинетика хлорида троспиума». Clin Pharmacokinet . 44 (7): 701–20. DOI : 10.2165 / 00003088-200544070-00003 . PMID 15966754 . S2CID 10968270 .  
  8. ^ См. Патент США 6,974,820 , столбцы 1, строки 31-34. в котором цитируется патент США 3 480 626 и Bertholdt H, Pfleger R, Schulz W. (1967). «[О соединениях азониаспира. 2. Получение этерифицированных соединений азониаспира нортропан-3-альфа- или 3-бета-ола (1)]». Arzneimittelforschung . 17 (6): 719–26. PMID 5632538 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Патент DE 1194422 , Bertholdt Н, Пфлегер R, Шульц Вт, "[Verfahren цуры Herstellung фон Azoniaspironortropanderivaten] (Способ получения производных азоний-spirono-тропановы)", выданный 1965-06-10, назначен д - ра Роберт Pfleger CHEMISCHE Fabrik GmbH 
  10. ^ a b Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. 7 апреля 2011 г. Отчет об общественной оценке: децентрализованная процедура. Таблетки с пленочным покрытием 20 мг троспиума хлорида UK / H / 4220/001 / DC Номер лицензии Великобритании: PL 17507/0099 Auden Mckenzie Limited
  11. ^ AdisInsight Trospium хлорид Page доступ 13 мая 2016
  12. ^ Джефф Миллер для Boston Business Journal. 23 сентября 2002 г., Indevus подает заявку на новый статус препарата для лечения недержания.
  13. ^ Мэтью Herper для Forbes. 25 сентября 2002 г .: биотехнологический феникс может расти
  14. ^ Indevus Пресс - релиз 2 апреля 2002
  15. ^ Пресс-релиз Indevus. 7 апреля 2004 г. Indevus и PLIVA подписывают соглашение о совместном продвижении и лицензировании SANCTURA -Trospium Chloride
  16. ^ CenterWatch. Sanctura (троспий хлорид) Страница, по состоянию на 13 мая 2016 г.
  17. ^ Пресс-релиз Indevus. 28 мая 2004 г. Indevus объявляет об утверждении FDA для Sanctura
  18. ^ Нил Остервейл для First Word Pharma. 28 мая 2004 г. FDA одобрило Indevus 'Sanctura
  19. ^ Урология Times. 21 июля 2005 г. Новартис и P&G заключают соглашение о препарате для ГАМП.
  20. ^ a b Пресс-релиз Indevus. 19 сентября 2007 г. Indevus объявляет Allergan новым партнером бренда Sanctura.
  21. ^ Фармацевтическое письмо. 13 августа 2007 г. Indevus Sanctura XR одобрен FDA США.
  22. ^ Письмо об одобрении FDA ANDA 091289 от 12 октября 2012 г.
  23. ^ Уотсон Прессрелиз. 12 октября 2012 г. Watson Generic Sanctura XR получает одобрение FDA
  24. ^ а б Лексология. 6 марта 2015 Суд разрешает параллельным импортерам в ЕС
  25. ^ RPC (2015) 132 (7): 521-540. DOI: 10.1093 / rpc / rcv039
  26. ^ UPI 25 апреля 2007 г., Alkermes, Indevus, тестирующий лекарство от ХОБЛ.

Внешние ссылки [ править ]

  • Хлорид троспия в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)