Уротензин-II (U-II) представляет собой пептидный лиганд, который является сильнейшим известным сосудосуживающим средством . [5] Из-за участия системы UII в нескольких биологических системах, таких как сердечно- сосудистая , нервная , эндокринная и почечная , [6] [7] [8] она представляет собой многообещающую цель для разработки новых лекарств. [9]
Первоначально U-II был выделен из нейросекреторной системы бычков ( Gillichthys mirabilis ). [13] В течение многих лет считалось, что U-II не оказывает существенного влияния на системы млекопитающих; эта точка зрения была быстро опровергнута, когда было продемонстрировано, что Goby U-II вызывает медленное расслабление заднепроходной мышцы мыши в дополнение к сокращению сегментов артерии крысы. В 1998 году у млекопитающих были обнаружены гены Pre-pro U-II, что доказывает существование пептида U-II у млекопитающих. [14]
Ген U-II расположен на хромосоме 1p36 . [15] Длина пептида U-II различается у разных видов из-за специфических сайтов расщепления, расположенных в разных местах в зависимости от вида. У человека длина U-II составляет 11 аминокислот. Пептидная последовательность, необходимая для биологической функции как для U-II, так и для уротензина II-родственного пептида (URP) , известна как сердцевина. Это гексапептид ( -CYS- TYR - LYS - TRP - PHE - CYS-), соединенный на двух концах дисульфидной связью . Также, как и URP, окончание аминокислотыможно модифицировать без потери фармакологической активности, что позволяет предположить, что он не нужен для активации рецептора. В отличие от URP, U-II имеет кислую аминокислоту ( глутаминовую или аспарагиновую ), которая предшествует основной последовательности. Хотя эта аминокислота не является необходимой для активации рецептора уротензина II, тот факт, что она сохраняется у разных видов, предполагает, что она имеет еще не обнаруженную биологическую функцию. [14]
U-II является агонистом рецептора уротензина-II, который представляет собой рецептор, связанный с G-белком, который в первую очередь активирует альфа-субъединицу Gαq11 . Он активирует PKC , который затем активирует PLC , что увеличивает концентрацию межклеточного кальция. Он обнаруживается во многих периферических тканях, кровеносных сосудах, а также в холинергических нейронах ствола головного мозга латеродорсального ядра покрышки (LDT) и педункулопонтинного ядра покрышки (PPT) . [16] Он также обнаружен в астроцитах крыс . [17]
Pre-pro U-II как у людей, так и у крыс в основном экспрессируется в мотонейронах ствола и спинного мозга , хотя в небольших количествах он также обнаруживается в других частях головного мозга, включая лобную долю и продолговатый мозг . У людей мРНК U-II также обнаружена в других периферических тканях, таких как сердце , почки , надпочечники , плацента , селезенка и тимус . [15]
При интрацеребровентрикулярном введении (icv) U-II вызывает увеличение рилизинг-фактора кортикотропина за счет активации паравентрикулярных нейронов гипоталамуса . Это приводит к повышению уровня адренокортикотропных гормонов и адреналина в плазме крови . Крысы и мыши демонстрируют множество видов поведения, связанных со стрессом, при введении U-II, которые были проверены с помощью приподнятого крестообразного лабиринта , который измеряет эффекты, подобные тревоге, и теста с отверстием, который измеряет наклон головы, что также является поведением, подобным тревоге. [18]