Синдром Вернера (WS) (иногда синдром Вернера ), также известный как «взрослая прогерия » [1], является редким аутосомно-рецессивным заболеванием [2], которое характеризуется появлением преждевременного старения . [3]
Синдром Вернера (прогерия) | |
---|---|
Синдром Вернера имеет аутосомно-рецессивный тип наследования . | |
Специальность | Эндокринология |
Синдром Вернера назван в честь немецкого ученого Отто Вернера . [4] Он идентифицировал синдром у четырех братьев и сестер, наблюдаемых при преждевременном старении, который он исследовал как предмет своей диссертации 1904 года. [5]
Глобальный уровень заболеваемости составляет менее 1 на 100 000 живорождений [6] (хотя заболеваемость в Японии и Сардинии выше, поражая 1 из 20 000–40 000 и 1 из 50 000, соответственно). [7] [8] По состоянию на 2006 год было зарегистрировано 1300 случаев. [9] Пострадавшие обычно нормально растут и развиваются до полового созревания; средний возраст постановки диагноза - двадцать четыре года, что часто достигается, когда не наблюдается всплеска подросткового роста . [10] Самому молодому человеку был поставлен диагноз - шесть лет. [11] Средний и средний возраст смерти составляет 47–48 и 54 года соответственно. [12] Основная причина смерти - сердечно-сосудистые заболевания или рак. [9] [10]
Презентация
Вернер пациенты с синдромом обнаруживают задержку роста, низкий рост, преждевременное поседение волос, облысение (выпадение волос), сморщивания , преждевременно возраст лица с клювами носов , кожи атрофия (угасает) с склеродермией -как поражений , липодистрофия (потеря жировой ткани), ненормальное отложение жира приводит к тонким ногам и рукам, и тяжелым изъязвлениям вокруг ахиллово сухожилия и лодыжкам (вокруг лодыжки). Другие симптомы включают изменение голоса (слабый, хриплый, высокий), атрофию гонад, ведущую к снижению фертильности , двустороннюю катаракту (помутнение хрусталика), преждевременный артериосклероз (утолщение и потерю эластичности артерий), кальциноз (отложения кальция в крови сосуды), атеросклероз (закупорка кровеносных сосудов), диабет 2 типа , остеопороз (потеря костной массы), телеангиэктазии и злокачественные новообразования . [6] [9] Распространенность редких видов рака, таких как менингиомы , увеличивается у людей с синдромом Вернера. [13]
Экспрессия гена
Изменения транскрипции генов, обнаруженные в клетках WS, поразительно похожи на те, которые наблюдаются при нормальном старении. [14] На уровне экспрессии генов дефицит белка WRN вызывает изменения в характере экспрессии генов, которые заметно напоминают таковые в нормальном пожилом возрасте. [15]
Метилирование ДНК
В крови пациентов с WS наблюдаются ускоренные изменения метилирования ДНК , аналогичные тем, которые наблюдаются при нормальном старении, в соответствии с молекулярным биомаркером старения, известным как эпигенетические часы . [16]
Диагностика и клинические симптомы
Мутация в гене WRN, вызывающая синдром Вернера, является аутосомной и рецессивной, что означает, что больные должны унаследовать копию гена от каждого родителя. Пациенты демонстрируют быстрое преждевременное старение, которое начинается в молодом возрасте, обычно в возрасте двадцати лет. [17] Диагноз ставится на основании шести основных симптомов: преждевременное поседение волос или их выпадение, наличие двусторонней катаракты, атрофированная или плотная кожа, кальциноз мягких тканей, резкие черты лица и ненормальный высокий голос. [18] Пациенты также обычно невысокого роста из-за отсутствия подросткового скачка роста. У пациентов также наблюдается снижение фертильности. [19] Наиболее частым симптомом шестерки является преждевременное поседение и выпадение волос. Это также, как правило, самый ранний наблюдаемый симптом, при котором сначала происходит выпадение волос на коже головы и бровях. [19]
У пациентов с синдромом Вернера кожа часто выглядит блестящей и плотной, а также может быть тонкой или жесткой. [17] [19] Это связано с атрофией подкожной клетчатки и фиброзом кожи. [19] Со временем характерные черты лица могут стать более очевидными из-за этих кожных заболеваний. Другие сопутствующие кожные заболевания включают язвы [19], которые очень трудно лечить у пациентов с синдромом Вернера и частично вызваны сниженным потенциалом клеток кожи к репликации. [20]
Катаракта WS заметно отличается от катаракты нормального старения. Они связаны с проблемами в задней корке хрусталика и субкапсулярных областях. Эти катаракты обычно поддаются хирургическому лечению , которое должно восстановить нормальное зрение. [19]
Симптомы становятся очевидными в подростковом возрасте и в начале двадцатых годов и продолжают прогрессировать. Большинство пациентов доживают до пятидесяти лет. Наиболее частыми причинами смерти людей являются сопутствующие заболевания и осложнения, особенно атеросклероз и рак. [17]
Сопутствующие заболевания
Пациенты с синдромом Вернера подвержены повышенному риску ряда других заболеваний, многие из которых связаны со старением. Атеросклероз , утолщение стенок артерий из-за накопления холестерина, является одним из распространенных осложнений. [18] В то время как нормальный атеросклероз обычно поражает крупные артерии, более мелкие артериолы могут быть поражены с большей вероятностью. [21] Возможно, это связано с расстройствами нервной системы. Атрофия головного мозга присутствует у 40% пациентов. [20] [18] Остеопороз , потеря минеральной плотности костной ткани, часто встречающаяся у женщин в постменопаузе, является еще одним распространенным симптомом. В отличие от нормального населения, уровень остеопороза особенно высок у пациентов мужского пола. [20] Сахарный диабет - еще одно частое сопутствующее заболевание. [18] Язвы на коже встречаются примерно у 75% пациентов, и их трудно лечить. Если кожные язвы сильно инфицированы или развиваются гангрена , часто требуется ампутация . В отличие от большинства других сопутствующих заболеваний и осложнений, эти язвы не связаны с нормальным старением. [20]
Пациенты также подвержены повышенному риску рака, особенно злокачественной меланомы . [20] Саркомы мягких тканей - наиболее распространенный тип рака. [19] Также распространены другие типы рака кожи, другие виды эпителиального рака, такие как рак щитовидной железы и печени , MDS ( миелодиспластический синдром ) и MFH ( злокачественная фиброзная гистиоцитома ). [20] Мутации в гене WRN, особенно однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), связаны со многими видами рака и другими ассоциированными заболеваниями. SNP WRN коррелируют с такими видами рака, как саркомы и неходжкинские лимфомы, а также с диабетом и сердечно-сосудистыми проблемами, включая атеросклероз. [22]
Причины
Приблизительно 90% людей с синдромом Вернера имеют любую из ряда мутаций в гене WRN , единственном гене, который в настоящее время считается причиной синдрома Вернера. [11] [12] WRN , который находится на хромосоме 8 у человека, [23] кодирует белок WRNp, белок из 1432 аминокислот с центральным доменом, напоминающий членов геликаз RecQ . Хеликазы RecQ - это особый тип геликазы, который функционирует в уникальное время во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК, которые представляют собой форму повреждения ДНК, которая приводит к разрыву обеих цепей ДНК. Таким образом, геликазы RecQ важны для поддержания стабильности ДНК, и потеря функции этих геликаз имеет важные последствия для развития синдрома Вернера. [24] В дополнение к центральному домену, существует три экзонуклеазных домена на N-конце и C-концевой домен геликазы и рибонуклеазы D (HRDC) на C-конце . [25]
При нормальном функционировании ген WRN и связанный с ним белок важны для поддержания стабильности генома. [21] WRNp активен в раскручивании ДНК, на этапе, необходимом для репарации ДНК и репликации ДНК . [3] [7] В частности, белок WRN играет важную роль в ответе на нарушения репликации, особенно двухцепочечные разрывы , и остановку репликационного механизма. [21] WRN может реактивировать репликацию, предотвращая нежелательные процессы рекомбинации или способствуя рекомбинации, в зависимости от типа повреждения ДНК. Кроме того, белок WRN физически взаимодействует или связывается с несколькими другими белками, которые участвуют в процессинге ДНК. [26] Например, белок WRN связывается с RPA, что стимулирует геликазную активность WRNp. WRNp также физически взаимодействует с p53 , геном-супрессором опухоли, который останавливает образование опухолей и прогрессирование рака [27], который ингибирует экзонуклеазную активность WRNp. [28] Поскольку функция WRNp зависит от ДНК, она работает только тогда, когда локализуется в ядре.
Удивительно, но полная потеря активности геликазы WRN не вызывает клинического синдрома Вернера. [29]
Процессы восстановления ДНК
Тот факт , что ПРПЖДЫ белок взаимодействует с ДНК-PKcs и белкой Ku комплексом, в сочетании с доказательством того, что Wrn дефицитные клетки производят обширные делеции в местах присоединений негомологичных концов ДНК, указует на роль белка WRN в процессе репарации ДНК Неправительственного -гомологичное соединение концов (NHEJ). [30] Белок WRN также физически взаимодействует с основным фактором NHEJ X4L4 (комплекс XRCC4 - ДНК-лигаза 4 ). [31] X4L4 стимулирует активность экзонуклеазы WRN, которая, вероятно, облегчает процессинг конца ДНК до окончательного лигирования X4L4. [31]
Белок WRN, по-видимому, играет роль в разрешении промежуточных структур рекомбинации во время гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) двухцепочечных разрывов ДНК. [30]
Белок WRN участвует в комплексе с белками RAD51 , RAD54, RAD54B и ATR в выполнении стадии рекомбинации во время репарации межцепочечных перекрестных связей ДНК . [32]
Было представлено доказательство того, что белок WRN играет непосредственную роль в репарации повреждений ДНК, вызванных метилированием . Этот процесс, вероятно, включает в себя геликазную и экзонуклеазную активности белка WRN, которые действуют вместе с ДНК-полимеразой бета при эксцизионной репарации длинных патч- оснований . [33]
Влияние на структуру и функции клеток
Все мутации, вызывающие синдром Вернера, происходят в областях гена, кодирующих белок, а не в некодирующих областях. [34] Существует 35 различных известных мутаций WRN, которые соответствуют стоп-кодонам , вставкам или делециям , приводящим к мутации со сдвигом рамки считывания . [28] Эти мутации могут иметь ряд эффектов. Они могут снизить стабильность транскрибируемой информационной РНК (мРНК), что увеличивает скорость их разрушения. Чем меньше мРНК, тем меньше доступно для трансляции в белок WRNp. Мутации также могут приводить к усечению (укорочению) белка WRNp, что приводит к потере его сигнальной последовательности ядерной локализации , поэтому он больше не транспортируется в ядро, где он взаимодействует с ДНК. Это приводит к снижению репарации ДНК. [34] Более того, мутировавшие белки с большей вероятностью разлагаются, чем нормальные WRNp. [7] Помимо нарушения репарации ДНК, его аберрантная ассоциация с p53 подавляет функцию p53, что приводит к снижению p53-зависимого апоптоза и увеличению выживаемости этих дисфункциональных клеток. [35] Клетка пораженных индивидуумов также сократили продолжительность жизни в культуре , [36] имеет больше разрывов хромосом и транслокацию [37] , и имеет обширные делеции. [38]
Пациенты с синдромом Вернера теряют активность геликазы RecQ в белке WRN из-за потери его С-концевой области, но механизм, с помощью которого это происходит, неясен. Утрата активности геликазы может иметь далеко идущие последствия с точки зрения стабильности и мутации клеток. Одним из примеров этих последствий являются теломеры . Считается, что активность геликазы WRN важна не только для репарации и рекомбинации ДНК, но также для поддержания длины и стабильности теломер. Таким образом, геликаза WRN важна для предотвращения катастрофической потери теломер во время репликации ДНК. [39] В нормальной клетке теломеры (концы хромосом) подвергаются многократному укорачиванию в течение клеточного цикла , что может препятствовать делению и размножению клетки. Этому событию можно противодействовать с помощью теломеразы , фермента, который удлиняет концы хромосом, копируя теломеры и синтезируя идентичный, но новый конец, который можно добавить к существующей хромосоме. [40] Однако у пациентов с синдромом Вернера часто наблюдается ускоренное укорочение теломер, указывая на то, что может быть связь между потерей активности геликазы WRN и нестабильностью теломер и клеток. Хотя данные показывают, что дисфункция теломер согласуется с преждевременным старением WS, еще предстоит определить, является ли это действительной причиной геномной нестабильности, наблюдаемой в клетках, и высокой частоты рака у пациентов WS. [39]
Без белка WRN переплетенные пути восстановления ДНК и поддержания теломер не способны подавить рак и симптомы старения, наблюдаемые у пациентов с WS. Такие события, как быстрое укорачивание теломер, заставляют клетки с синдромом Вернера проявлять слабую реакцию на общий клеточный стресс. В дополнение к дисфункции теломер, чрезмерная экспрессия онкогенов и окисление могут вызывать этот тип ответа. Высокий стресс вызывает синергетический эффект, при котором клетки WS становятся еще более чувствительными к агентам, усиливающим клеточный стресс, и агентам, повреждающим ДНК. В результате клетки WS демонстрируют резкое сокращение репликативной продолжительности жизни и преждевременно вступают в стадию старения. Накопление этих поврежденных клеток из-за укорачивания теломер в течение многих лет может указывать на то, почему симптомы синдрома Вернера появляются только после того, как человеку исполнится около двадцати лет. [41]
Защита ДНК от окислительного повреждения
Было обнаружено, что белок WRN играет особую роль в предотвращении или восстановлении повреждений ДНК, вызванных хроническим окислительным стрессом , особенно в медленно реплицирующихся клетках. [42] Это открытие предполагает, что WRN может иметь важное значение в борьбе с окислительным повреждением ДНК, лежащим в основе нормального старения [42] (см. Теорию старения повреждения ДНК ).
Диагностика
Уход
Лекарство от синдрома Вернера пока не найдено. Его часто лечат, управляя сопутствующими заболеваниями и снимая симптомы, чтобы улучшить качество жизни. Язвы на коже, сопровождающие WS, можно лечить несколькими способами в зависимости от степени тяжести. При небольших язвах можно использовать местное лечение, но оно неэффективно для предотвращения образования новых язв. В самых тяжелых случаях может потребоваться операция по имплантации кожного трансплантата или ампутации конечности, если это необходимо. Заболевания, обычно связанные с синдромом Вернера, такие как диабет и рак, обычно лечатся так же, как и для людей, не страдающих синдромом Вернера. Изменение диеты и физических упражнений может помочь предотвратить атеросклероз и контролировать его, а регулярные обследования на рак могут позволить раннее обнаружение рака. [43]
Имеются данные, свидетельствующие о том, что цитокин- супрессивный противовоспалительный препарат SB203580 может быть возможным терапевтическим вариантом для пациентов с синдромом Вернера. Этот препарат нацелен на сигнальный путь p38 , который может активироваться в результате геномной нестабильности и остановки репликационных вилок, которые являются характерными мутациями в WS. Эта активация p38 может играть роль в начале преждевременного старения клеток, старения кожи, катаракты и поседения волос. Путь p38 также участвует в противовоспалительном ответе, который вызывает атеросклероз, диабет и остеопороз, все из которых связаны с синдромом Вернера. Было показано, что этот препарат возвращает старые характеристики молодых клеток WS к характеристикам нормальных молодых клеток и увеличивает продолжительность жизни клеток WS in vitro . SB203580 находится на стадии клинических испытаний, и таких же результатов in vivo еще не было . [44]
В 2010 году было обнаружено, что добавка витамина С обращает вспять преждевременное старение и некоторые тканевые дисфункции на генетически модифицированной мышиной модели болезни. Добавки витамина С также нормализуют несколько возрастных молекулярных маркеров, таких как повышенный уровень фактора транскрипции NF-κB . Кроме того, он снижает активность генов, активируемых при синдроме Вернера у человека, и увеличивает активность генов, участвующих в восстановлении тканей. Предполагается, что добавление витамина С полезно при лечении синдрома Вернера у человека, хотя не было доказательств антивозрастной активности у немутантных мышей. [45] Как правило, лечение доступно только для устранения симптомов или осложнений, а не для лечения самого заболевания. [46]
История
Отто Вернер был первым, кто наблюдал синдром Вернера в 1904 году в рамках своей диссертации. Как немецкий офтальмолог , Вернер описал несколько признаков прогерии и ювенильную катаракту у многих своих пациентов. Он заметил эти симптомы особенно в семье с четырьмя последовательными детьми, у которых все проявляли характеристики синдрома примерно в одном возрасте. Он предположил, что причина была генетической, хотя большая часть его доказательств была клинической. Между 1934 и 1941 годами два терапевта из Нью-Йорка, Оппенгеймер и Кугель, придумали термин «синдром Вернера», вызвав волну интереса и исследований по этой болезни. [20] В то время Агацон и Гартнер предположили возможную связь между синдромом Вернера и раком. Однако только в 1966 году было достигнуто общее согласие относительно аутосомно-рецессивного типа наследования синдрома. К 1981 году генетики локализовали ген WRN на хромосоме 8, что привело к его клонированию в 1996 году. Это клонирование WRN имело большое значение, поскольку оно показало, что предсказанный белок WRN был получен из семейства ДНК- геликаз . [20] До 1996 года синдром Вернера считался моделью ускоренного старения. С момента открытия гена стало ясно, что преждевременное старение, проявляющееся при синдроме Вернера, на клеточном уровне не то же самое, что нормальное старение. Роль WRN в репарации ДНК и его экзонуклеазная и геликазная активности были предметом многих исследований в последние годы. [21]
С момента первого открытия в 1904 году было зарегистрировано несколько других случаев синдрома Вернера. Многие из этих случаев произошли в Японии, где эффект основателя привел к более высокому уровню заболеваемости, чем в других популяциях. Уровень заболеваемости синдромом Вернера в Японии составляет примерно 1 случай на 100 тысяч человек (1: 100 000), что сильно контрастирует с уровнем заболеваемости в остальном мире, который составляет от 1: 1 000 000 до 1: 10 000 000. Эффект основателя также очевиден на Сардинии, где было зарегистрировано 18 случаев синдрома Вернера. [18]
Популярная культура
В эпизоде «Звездочет в луже» из телесериала « Кости» жертва страдает синдромом Вернера. В ходе расследования команда обнаружила, что ее мать убила ее дочь, потому что она умирала от другой болезни, и опасалась, что ее дочь заболеет. некому заботиться о ней впоследствии, с трагическим поворотом событий, когда мать начала оправляться от болезни после смерти дочери. [ необходима цитата ]
Синдром Вернера показан в фильме 1989 года «Муха II» с Эриком Штольцем в главной роли , где его персонаж родился двухлетним ребенком. Он никогда не спит и вырастает в 5 раз по сравнению с нормальным возрастом из-за того, что его биологический отец имел гены полумухи из первого фильма 1986 года Муха . [ необходима цитата ]
Синдром Вернера показан в фильме 1996 года « Джек» с Робином Уильямсом в главной роли , где его персонаж стареет в четыре раза быстрее, чем обычно. [ необходима цитата ]
В ранней заставке из игры Metal Gear Solid 4 Отакон цитирует «классический синдром Вернера» как наиболее вероятную причину преждевременного старения Солида Снейка , хотя он продолжает говорить, что испытания были безрезультатными. Однако позже говорят, что тело Солида Снейка, созданное как генетически модифицированный клон, было спроектировано так, чтобы быстро разрушаться. [ необходима цитата ]
В 9-м эпизоде 3-го сезона « Баллада о Кевине и Тесс » телесериала «4400» Кевин, как говорят, страдает синдромом Вернера, чтобы скрыть свое настоящее состояние от публики. [ необходима цитата ]
В 6-м эпизоде 6-го сезона « Человек-невидимка» , «Импетус», новый персонаж Глория имеет экспериментально измененный тип синдрома Вернера, из-за которого он становится заразным. [ необходима цитата ]
Главный герой романа Гейл Цукияма « МЕЧТАЯ ВОДА» (2002) страдает синдромом Вернера. [ необходима цитата ]
В эпизоде 8 сезона 1 «Холодный комфорт» из сериала « Темный ангел» у персонажа есть «форма прогерии, похожая на синдром Вернера» из-за генетических манипуляций. При соответствующем лечении ее состояние вроде бы стабилизируется. [ необходима цитата ]
В Resident Evil: The Final Chapter (2016) смертельный «T-вирус», который вызывает вирусную пандемию в Resident Evil (серия фильмов) , оказывается лекарством от «взрослой прогерии». Джеймс Маркус изначально разрабатывает вирус, чтобы вылечить свою маленькую дочь Алисию Маркус. [ необходима цитата ]
Ратсасан (2018), тамильский фильм, показывает молодого человека, родившегося с Вернером, который стал жертвой издевательств в детстве из-за своей внешности и имеет плохой опыт предложения девушке, которая превращается в серийного убийцу, выслеживает и убивает школьниц.
Смотрите также
- Болезнь ускоренного старения
- Биогеронтология
- Синдром Кокейна
- Ремонт ДНК
- Дегенеративное заболевание
- Генетическое расстройство
- Продление жизни
- Прогерия
- Старение
- Пигментная ксеродермия
- Список кожных заболеваний
- Прогероидный синдром
Рекомендации
- ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . (10-е изд.). Сондерс. ISBN 0-7216-2921-0 .
- ^ Норбноп, Пхачара (август 2014 г.). «Мутация ZRS 406A> G у пациентов с гипоплазией большеберцовой кости, полидактилией и трехфаланговыми пальцами». Журнал генетики человека . 59 (8): 467–470. DOI : 10.1038 / jhg.2014.50 . PMID 24965254 . S2CID 21552381 .
- ^ а б Серый доктор медицины, Шен Дж. С., Камат-Леб А.С., Бланк А, Софер Б.Л., Мартин Г.М., Осима Дж., Лоеб Л.А. (1997). «Белок синдрома Вернера - это ДНК-геликаза». Nat. Genet . 17 (1): 100–3. DOI : 10,1038 / NG0997-100 . PMID 9288107 . S2CID 20587915 .
- ^ синд / 892 в Кто это назвал?
- ^ Вернер, Отто (1985). От катаракты в сочетании со склеродермией. Отто Вернер, докторская диссертация, 1904 г., Королевская офтальмологическая клиника, Королевский университет Христиана Альбрехта в Киле . Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 190 . С. 1–14. DOI : 10.1007 / 978-1-4684-7853-2_1 . ISBN 978-1-4684-7855-6. PMID 3909762 .
- ^ а б Hasty P, Campisi J, Hoeijmakers J, van Steeg H, Vijg J (2003). «Старение и поддержание генома: уроки мыши?». Наука . 299 (5611): 1355–9. DOI : 10.1126 / science.1079161 . PMID 12610296 . S2CID 840477 .
- ^ а б в «Синдром Вернера» . Домашний справочник по генетике . Проверено 18 марта 2013 года .
- ^ Масала М.В., Скапатиччи С., Оливьери С., Пиродда С., Монтесу М.А., Куккуру М.А., Прунедду С., Данезино С., Церимеле Д. (2007). «Эпидемиология и клинические аспекты синдрома Вернера на Северной Сардинии: описание кластера». Eur J Dermatol . 17 (3): 213–6. doi : 10.1684 / ejd.2007.0155 (неактивен 31 мая 2021 г.). PMID 17478382 .CS1 maint: DOI неактивен с мая 2021 г. ( ссылка )
- ^ а б Эпштейн К.Дж., Мартин Г.М., Шульц А.Л., Мотульский А.Г. (1966). «Синдром Вернера - обзор его симптоматики, естественного течения, патологических особенностей, генетики и связи с естественным процессом старения». Медицина (Балтимор) . 45 (3): 177–221. DOI : 10.1097 / 00005792-196605000-00001 . PMID 5327241 .
- ^ а б Осима Дж., Мартин Г. М., Хисама FM (февраль 2012 г.) [1993–]. «Синдром Вернера» . В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др. (ред.). GeneReviews ™ [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301687 . NBK1514 .
- ^ а б Осима Дж., Мартин ГМ, Хисама FM. Синдром Вернера. 2 декабря 2002 г. [Обновлено 13 декабря 2012 г.]. В: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др., Редакторы. GeneReviews ™ [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-. Доступно по адресу : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/
- ^ Гото М., Миллер Р. В., Исикава Ю., Сугано Н. (1996). «Избыток редких видов рака при синдроме Вернера (прогерия у взрослых)». Cancer Epidemiol. Биомаркеры Пред . 5 (4): 239–46. PMID 8722214 .
- ^ Kyng KJ, May A, Kølvraa S, Bohr VA (2003). «Профилирование экспрессии генов при синдроме Вернера очень похоже на профили при нормальном старении» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100 (21): 12259–64. Bibcode : 2003PNAS..10012259K . DOI : 10.1073 / pnas.2130723100 . PMC 218746 . PMID 14527998 .
- ^ Kyng K, Croteau DL, Bohr VA (2009). «Синдром Вернера напоминает нормальное старение» . Клеточный цикл . 8 (15): 2319–2323. DOI : 10.4161 / cc.8.15.9148 . PMC 4172458 . PMID 19633413 .
- ^ Майерхофер, А (2017). «Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Вернера» . Старение . 9 (4): 1143–1152. DOI : 10.18632 / старение.101217 . PMC 5425119 . PMID 28377537 .
- ^ а б в "Домашний справочник генетики" . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б в г д Коппеде, Фабио (август 2013 г.). «Эпидемиология преждевременного старения и сопутствующих заболеваний» . Клинические вмешательства при старении . 8 : 1023–32. DOI : 10.2147 / CIA.S37213 . PMC 3760297 . PMID 24019745 .
- ^ Б с д е е г Моннат Р.Дж. (2010). «Геликазы RECQ человека: роль в метаболизме ДНК, мутагенезе и биологии рака» . Семин. Cancer Biol . 20 (5): 329–39. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2010.10.002 . PMC 3040982 . PMID 20934517 .
- ^ Б с д е е г ч Гото, Макото (2004). Клинические аспекты синдрома Вернера: его естественная история и генетика болезни . Eurekah.com и Kluwer Academic / Plenum Publishing. п. 1.
- ^ а б в г Чен Л., Хуанг С., Ли Л., Давалос А., Шистл Р. Х., Кампизи Дж., Осима Дж. (2003). «WRN, белок, дефицитный при синдроме Вернера, играет решающую структурную роль в оптимизации репарации ДНК». Ячейка старения . 2 (4): 191–9. DOI : 10.1046 / j.1474-9728.2003.00052.x . PMID 12934712 . S2CID 25838286 .
- ^ Росси М.Л., Гош А.К., Бор В.А. (март 2010 г.). «Роль белка синдрома Вернера в защите целостности генома» . Ремонт ДНК (Amst.) . 9 (3): 331–44. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2009.12.011 . PMC 2827637 . PMID 20075015 .
- ^ Гото М., Рубинштейн М., Вебер Дж., Вудс К., Драйна Д. (февраль 1992 г.). «Генетическая связь синдрома Вернера с пятью маркерами на хромосоме 8». Природа . 355 (6362): 735–8. Bibcode : 1992Natur.355..735G . DOI : 10.1038 / 355735a0 . PMID 1741060 . S2CID 4241791 .
- ^ Бернштейн К.А., Ганглофф С., Ротштейн Р. (2010). «Хеликазы ДНК RecQ в репарации ДНК» . Анну. Преподобный Жене . 44 : 393–417. DOI : 10.1146 / annurev-genet-102209-163602 . PMC 4038414 . PMID 21047263 .
- ^ Чен Л., Осима Дж. (2002). «Синдром Вернера» . J. Biomed. Biotechnol . 2 (2): 46–54. DOI : 10.1155 / S1110724302201011 . PMC 153784 . PMID 12488583 .
- ^ Pichierri P, Ammazzalorso F, Bignami M, Franchitto A (март 2011 г.). «Белок синдрома Вернера: связь контрольной точки репликации с стабильностью генома» . Старение . 3 (3): 311–8. DOI : 10.18632 / старение.100293 . PMC 3091524 . PMID 21389352 .
- ^ Харрис CC (1996). «Структура и функция гена-супрессора опухоли p53: ключи к рациональным стратегиям лечения рака». J. Natl. Cancer Inst . 88 (20): 1442–55. DOI : 10.1093 / JNCI / 88.20.1442 . PMID 8841019 .
- ^ а б Опреско П.Л., Ченг WH, фон Коббе С., Харриган Дж. А., Бор В. А. (2003). «Синдром Вернера и функция белка Вернера; чему они могут научить нас о процессе молекулярного старения». Канцерогенез . 24 (5): 791–802. DOI : 10.1093 / carcin / bgg034 . PMID 12771022 .
- ^ Камат-Леб А.С., Завала-ван Ранкин Д.Г., Флорес-Моралес Дж., Эмонд М.Дж., Сидорова Дж.М.; и другие. (2017). «Гомозиготность по инактивирующему геликазу WRN варианту, R834C, не дает клинического фенотипа синдрома Вернера» . Sci. Rep . 7 : 44081. Bibcode : 2017NatSR ... 744081K . DOI : 10.1038 / srep44081 . PMC 5343477 . PMID 28276523 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
- ^ а б Томпсон LH, Шильд D (2002). «Рекомбинационная репарация ДНК и болезни человека» . Мутат. Res . 509 (1–2): 49–78. DOI : 10.1016 / s0027-5107 (02) 00224-5 . PMID 12427531 .
- ^ а б Кусумото Р., Даут Л., Маркетти К., Ван Ли Дж., Виндини А., Рамсден Д., Бор В.А. (2008). «Белок Вернера взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV при конечном процессинге» . Биохимия . 47 (28): 7548–56. DOI : 10.1021 / bi702325t . PMC 2572716 . PMID 18558713 .
- ^ Оттерлей М., Брюхейм П., Ан Б., Буссен В., Кармакар П., Байнтон К., Бор В.А. (2006). «Белок синдрома Вернера участвует в комплексе с RAD51, RAD54, RAD54B и ATR в ответ на ICL-индуцированную остановку репликации» (PDF) . J. Cell Sci . 119 (Pt 24): 5137–46. DOI : 10,1242 / jcs.03291 . PMID 17118963 . S2CID 28357205 .
- ^ Харриган Дж.А., Уилсон Д.М., Прасад Р., Опреско П.Л., Бек Г., Мэй А., Уилсон С.Х., Бор В.А. (2006). «Белок синдрома Вернера действует при эксцизионной репарации оснований и взаимодействует с ДНК-полимеразой бета» . Nucleic Acids Res . 34 (2): 745–54. DOI : 10.1093 / NAR / gkj475 . PMC 1356534 . PMID 16449207 .
- ^ а б Хуанг С., Ли Л., Хэнсон Н. Б., Ленартс К., Хоэн Х., Пут М., Рубин С. Д., Чен Д. Ф., Ян С. К., Джуч Н., Дорн Т., Шпигель Р., Орал Е. А., Абид М., Баттисти С., Луччи-Кордиско Э, Neri G, Steed EH, Kidd A, Isley W, Showalter D, Vittone JL, Konstantinow A, Ring J, Meyer P, Wenger SL, von Herbay A, Wollina U, Schuelke M, Huizenga CR, Leistritz DF, Martin GM, Mian IS, Осима Дж. (2006). «Спектр мутаций WRN у пациентов с синдромом Вернера» . Гм. Мутат . 27 (6): 558–67. DOI : 10.1002 / humu.20337 . PMC 1868417 . PMID 16673358 .
- ^ Спилларе Э.А., Роблес А.И., Ван XW, Шен JC, Ю. CE, Шелленберг GD, Харрис CC (1999). «p53-опосредованный апоптоз ослаблен в клетках синдрома Вернера» . Genes Dev . 13 (11): 1355–60. DOI : 10.1101 / gad.13.11.1355 . PMC 316776 . PMID 10364153 .
- ^ Мартин GM, Sprague CA, Эпштейн CJ (1970). «Репликативная продолжительность жизни культивируемых клеток человека. Влияние возраста донора, ткани и генотипа». Лаборатория. Инвестируйте . 23 (1): 86–92. PMID 5431223 .
- ^ Солк Д., Ау К., Хоэн Х, Мартин Г.М. (1981). «Цитогенетика культивированных фибробластов кожи с синдромом Вернера: пестрый транслокационный мозаицизм». Cytogenet. Cell Genet . 30 (2): 92–107. DOI : 10.1159 / 000131596 . PMID 7273860 .
- ^ Фукути К., Мартин Г.М., Моннат Р.Дж. (1989). «Мутаторный фенотип синдрома Вернера характеризуется обширными делециями» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 86 (15): 5893–7. Bibcode : 1989PNAS ... 86.5893F . DOI : 10.1073 / pnas.86.15.5893 . PMC 297737 . PMID 2762303 .
- ^ а б Crabbe L, Jauch A, Naeger CM, Holtgreve-Grez H, Karlseder J (2007). «Дисфункция теломер как причина геномной нестабильности при синдроме Вернера» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 104 (7): 2205–10. Bibcode : 2007PNAS..104.2205C . DOI : 10.1073 / pnas.0609410104 . JSTOR 25426449 . PMC 1794219 . PMID 17284601 .
- ^ Чан SR, Блэкберн EH (2004). «Теломеры и теломераза» . Филос. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Sci . 359 (1441): 109–21. DOI : 10.1098 / rstb.2003.1370 . PMC 1693310 . PMID 15065663 .
- ^ Мултани А.С., Чанг С. (2006). «WRN на теломерах: последствия для старения и рака». J. Cell Sci . 120 (Pt 5): 713–21. DOI : 10,1242 / jcs.03397 . PMID 17314245 . S2CID 6734884 .
- ^ а б Секели А.М., Блейхерт Ф., Нюманн А., Ван Комен С., Манасанч Э., Бен Наср А., Ханаан А., Вайсман С.М. (2005). «Белок Вернера защищает непролиферирующие клетки от окислительного повреждения ДНК» . Мол. Клетка. Биол . 25 (23): 10492–506. DOI : 10.1128 / MCB.25.23.10492-10506.2005 . PMC 1291253 . PMID 16287861 .
- ^ «Синдром Вернера: лечение» . Информационная база данных Прогерии . Проверено 12 апреля 2014 года .
- ^ Дэвис Т., Киплинг Д. (2006). «Синдром Вернера как пример воспалительного старения: возможные терапевтические возможности для прогероидного синдрома?». Rejuvenation Res . 9 (3): 402–7. DOI : 10,1089 / rej.2006.9.402 . PMID 16859481 .
- ^ Массип Л., Гаранд С., Паке Э.Р., Коггер В.К., О'Рейли Дж. Н., Творек Л., Хатерелл А., Тейлор К. Г., Торин Е., Заградка П., Ле Кутер Д. Г., Лебель М. (2009-09-09). «Витамин С восстанавливает здоровое старение на мышиной модели синдрома Вернера» . FASEB J . 24 (1): 158–72. DOI : 10.1096 / fj.09-137133 . PMC 3712979 . PMID 19741171 .
- ^ Coppedè F (5 августа 2013 г.). «Эпидемиология преждевременного старения и сопутствующих заболеваний» . Clin Interv Aging . 8 : 1023–32. DOI : 10.2147 / CIA.S37213 . PMC 3760297 . PMID 24019745 .
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|
Эта статья включает текст из общественного достояния из Национальной медицинской библиотеки США.
- Синдром Вернера из GeneReviews ™ , содержит обширную информацию о заболевании.