Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы
Другие названияГиперфенилаланинемия из-за дефицита 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы [1]
Аутосомно-рецессивный - ru.svg
Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы - это аутосомно-рецессивное заболевание, которое вызывает злокачественную гиперфенилаланинемию из-за дефицита тетрагидробиоптерина . [2] Это рецессивное заболевание, сопровождающееся гиперфенилаланинемией . Обычно сообщаемые симптомы включают начальную гипотонию туловища , последующую гипертонус аппендикулярного аппарата , брадикинезию , ригидность зубчатого колеса , генерализованную дистонию и заметные суточные колебания. Другие зарегистрированные клинические признаки включают затруднение глотания, окулогирные кризы , сонливость и т. Д.раздражительность , гипертермия и судороги . Также сообщалось о хореи , атетозе , гиперсаливации , сыпи при экземе и внезапной смерти. Пациенты с легкими фенотипами могут ухудшиться при приеме антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат , которые могут препятствовать пути восстановления, посредством которого дигидробиоптерин превращается в тетрагидробиоптерин через дигидрофолатредуктазу . Варианты лечения включают замещение предшественниками нейромедиаторов ( леводопа , 5-гидрокситриптофан ),ингибиторы моноаминоксидазы и тетрагидробиоптерин . [3] Ответ на лечение варьируется, а долгосрочные и функциональные результаты неизвестны. Чтобы обеспечить основу для лучшего понимания эпидемиологии, корреляции генотипа / фенотипа и исхода этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческая Международная рабочая группа создала реестр пациентов. Расстройства, связанные с нейротрансмиттерами (iNTD). [4]

Презентация [ править ]

Упомянутые двигательные расстройства вызваны неспособностью производить L-допа . Дофамин - это нейромедиатор, который также участвует в движении. Отсутствие достаточного количества этой молекулы вызывает двигательные нарушения у пораженного человека. [ необходима цитата ]

Механизм [ править ]

Чтобы понять, как отсутствие этого фермента влияет на организм, мы должны взглянуть на путь синтеза BH 4 . PTPS является промежуточным звеном в этом цикле и необходим для превращения 7,8 - дигидроноптеринтрифосфата в 6-пирувоилтетрагидриобиоптерин. 6-Пирувоилтетрагидриобиоптерин превращается в BH 4 (тетрагидробиоптерин), но, поскольку он останавливается на 6-пирувоилтетрагидробиоптерине, BH 4 не образуется . [5] Отсутствие BH 4 влияет на метаболизм фенилаланина . Это причина того, что у дефицита PKU и PTPS есть некоторые похожие симптомы. Однако, поскольку BH 4 необходим для гораздо большего, чем просто метаболизмФенилаланин , есть и другие симптомы. [ необходима цитата ]

На этом изображении показан путь синтеза тетрагидробиоптерина, очень важного кофактора в организме человека.

Структура и функции 6-пирувоилтетрагидроптерин-синтазы [ править ]

PTPS представляет собой гексамер идентичных субъединиц. PTPs мономерных складок в последовательный четыре многожильных, антипараллельной бете-лист. Три мономера PTPS образуют 12-нитевой антипараллельный-цилиндр за счет тесной ассоциации между N- и C-концом 2 соседних субъединиц. Активный ферментный комплекс образуется двумя тримерами по принципу "голова к голове". Активный центр находится между границей раздела тример-тример и имеет 3 мономера: A, A ', B. [6]Есть три остатка гистидина, которые образуют сайт связывания металла в кармане связывания субстрата: His 23, 48 и 50. Остатки Cys42, Glu133 и His89 находятся в непосредственной близости от кармана связывания, но не связывают его. Считается, что они служат донорами и акцепторами протонов во время катализа. Связанный кофактор может быть либо Mg2 +, либо Ni2 + (база данных белков). Как упоминалось ранее, он участвует в биосинтезе BH4 и катализирует превращение 7,8-дигидроноптеринтрифосфата в 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазу. Кинетические значения для этого фермента KM = 8,1 мкМ и Vmax = 120 нмоль / мин / мг. [7] Структура PTPSуникальна и отличается от других образцов антипараллельных 𝛃-стволов. Он описывается как образованный «тройным симметричным расположением субъединиц». [6] Образование Аналогичного β-бочка было обнаружено в CKS2 , [8] разница между PTPs и CKS2 является то , что образование последнего индуцируется металл и обратимый. Тример PTPS подобен порину [6], и предполагается, что он служит туннелем для дигидроноптеринтрифосфата .

Диагноз [ править ]

Дефицит PTPS обычно можно обнаружить с помощью того же скринингового теста, что и для PKU, поскольку оба нарушения приводят к повышению уровня фенилаланина . Этот тест известен как тест Гатри и проводится детям через несколько дней после рождения. Другой диагностический метод - измерение уровней птеридина в моче и определение нейромедиаторов 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) и гомованиллиновой кислоты (HVA). [9]

Эпидемиология [ править ]

Тайваньские китайцы более склонны к дефициту PTPS, поскольку распространенность среди тайваньских китайцев составляет около 1/132 000 по сравнению с белыми людьми - около 1/1 000 000. На изображении ниже показана частота различных дефектов, связанных с дефицитом BH4. Предполагается, что это связано с эффектом Основателя . [10] Меньшие круговые диаграммы сбоку иллюстрируют распространенность дефицита DHPR и PTPS во всем мире. Как можно видеть, дефицит PTPS чаще всего встречается в азиатских странах, и это имеет смысл, поскольку заболеваемость этим заболеванием у тайваньских китайцев значительно выше, чем у любого другого населения.

История [ править ]

Дефицит PTPS не обязательно является собственным заболеванием. У него общий анамнез с фенилкетонурией и гиперфенилаланинемией (HPA). Асбьёрн Фёллинг , врач, изучающий метаболические заболевания, определил, что избыток фенилпирувата является причиной странного затхлого запаха в моче двух норвежских детей. [11] Дальнейшие исследования Пенроуза в 1935 году привели к появлению термина « фенилкетонурия ». Основы диетических ограничений были заложены Джорджем Джервисом и Хозяином Бикелем, что до сих пор остается одним из лучших способов лечения фенилкетонурии. Однако именно эта практика исключения фенилаланинаиз диеты не работал для других форм HPA. Это было связано с дефицитом тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора ПАУ. [12] Наиболее распространенная форма дефицита BH4 возникает из-за PTPS . Позже был обнаружен PTPS, и стало известно, что PKU вызывает HPA, но не все HPA являются PKU. [13]

См. Также [ править ]

  • 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14-- ВСЕ ПРАВА. «Орфанет: дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы» . www.orpha.net . Проверено 16 июня 2019 .
  2. ^ Thöny B; Блау Н. (1997). «Мутации в генах GTP циклогидролазы I и 6-пирувоил-тетрагидроптеринсинтазы». Гм. Мутат . 10 (1): 11–20. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 10: 1 <11 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-P . PMID 9222755 . 
  3. ^ Жемчуг PL; Тейлор JL; Trzcinski S; Sokohl A (май 2007 г.). «Детские нейромедиаторные расстройства». J Child Neurol . 22 (5): 606–616. DOI : 10.1177 / 0883073807302619 . PMID 17690069 . 
  4. ^ "Регистр пациентов" .
  5. ^ Эскаланте-Акоста, Бруно Альфонсо; Рамос-Брисуэла, Лус Мария; Варгас-Роблес, Хильда; Рубио-Герра, Альберто Франсиско (29 сентября 2010 г.). «Является ли тетрагидробиоптерин терапевтическим вариантом для пациентов с диабетом и гипертонией?» . Встроенный контроль артериального давления . 3 : 125–32. DOI : 10.2147 / ibpc.s7479 . PMC 3172060 . PMID 21949628 .  
  6. ^ a b c Nar, H .; Huber, R .; Хейзманн, CW; Thöny, B .; Bürgisser, D. (март 1994). «Трехмерная структура 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, фермента, участвующего в биосинтезе тетрагидробиоптерина» . Журнал EMBO . 13 (6): 1255–1262. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06377.x . ISSN 0261-4189 . PMC 394939 . PMID 8137809 .   
  7. ^ Шерер-Опплигер, Таня; Леймбахер, Вальтер; Блау, Ненад; Тёни, Бит (1999-10-29). «Серин 19 человеческой 6-пирувоилтетрагидроптерин-синтазы фосфорилируется cGMP протеинкиназой II» . Журнал биологической химии . 274 (44): 31341–31348. DOI : 10.1074 / jbc.274.44.31341 . ISSN 0021-9258 . PMID 10531334 .  
  8. ^ Пардж, HE; Arvai, AS; Тайнер, Дж. А. (1995-02-07). «Атомная структура Ckshs2 человека: роль его гексамерной сборки в контроле клеточного цикла». Наука . 262 (5132): 387–95. DOI : 10,2210 / pdb1cks / PDB . PMID 8211159 . 
  9. ^ «Дефицит 6-пирувоил-тетрагидроптеринсинтазы | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . rarediseases.info.nih.gov . Проверено 9 декабря 2018 .
  10. ^ Лю, Цзе-Цзы; Чан, Су-Хуэй; Ву, Шеу-Джен; Сяо, Кван-Джен (ноябрь 2001 г.). «Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина в Китае». Clinica Chimica Acta . 313 (1-2): 157–169. DOI : 10.1016 / s0009-8981 (01) 00669-6 . ISSN 0009-8981 . PMID 11694255 .  
  11. ^ FollingIA. 1934. Uber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Inbicillitat. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 227: 169.
  12. ^ Blau N, Thony B, Cotton RGH, Hyland K. 2001. Нарушения тетрагидробиоптерина и родственных биогенных аминов. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B, редакторы. Метаболические и молекулярные основы наследственного заболевания. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. С. 1725–1776.
  13. ^ Блау, Ненад (февраль 2016). «Генетика фенилкетонурии: тогда и сейчас» . Общество вариации генома человека . 37 (6): 508–515. DOI : 10.1002 / humu.22980 . PMID 26919687 . 

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E70.1
  • OMIM : 261640
  • MeSH : C535325
Внешние ресурсы
  • Сиротка : 13
  • Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 261640


  • v
  • т
  • е