Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дефицит тетрагидробиоптерина
Другие названияДефицит THB или BH 4
(6R) -Tetrahydrobiopterin structure.svg
Тетрагидробиоптерин
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Дефицит тетрагидробиоптерина ( THBD , BH 4 D ) - редкое нарушение обмена веществ , повышающее уровень фенилаланина в крови . Фенилаланин - это аминокислота, которую обычно получают с пищей, но она может быть вредной, если повышается ее уровень, вызывая умственную отсталость и другие серьезные проблемы со здоровьем. У здоровых людей он метаболизируется ( гидроксилируется ) в тирозин , другую аминокислоту, с помощью фенилаланингидроксилазы . Однако этот фермент требует тетрагидробиоптерина в качестве кофактора. и, таким образом, его дефицит замедляет метаболизм фенилаланина.

Высокий уровень фенилаланина присутствует с младенчества у людей с нелеченым дефицитом тетрагидробиоптерина (THB, BH 4 ). В результате признаки и симптомы варьируются от легких до тяжелых. Легкие осложнения могут включать временный низкий мышечный тонус. К серьезным осложнениям относятся умственная отсталость, двигательные расстройства, затрудненное глотание, судороги, поведенческие проблемы, прогрессирующие проблемы с развитием и неспособность контролировать температуру тела .

Впервые он был охарактеризован в 1975 году. [1]

Генетика [ править ]

Дефицит тетрагидробиоптерина имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что две копии определенного гена в каждой клетке изменяются, чтобы индивидуум был поражен. Чаще всего родители человека с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями одной копии измененного гена, но не проявляют признаков и симптомов заболевания. [ необходима цитата ]

Связанные гены [ править ]

Мутации в генах GCH1 , PCBD1 , PTS и QDPR напрямую вызывают дефицит BH4. Кроме того, мутации гена MTHFR (вариант A1298C) и DHFR могут препятствовать рециркуляции BH4 и приводить к менее серьезным, но все же клинически значимым недостаткам BH4. [ необходима цитата ]

BH4 - это соединение, которое помогает преобразовывать несколько аминокислот , включая фенилаланин, в другие важные молекулы в организме. Он также участвует в производстве серотонина , дофамина , адреналина и норадреналина - нейромедиаторов, которые передают сигналы между нервными клетками в головном мозге. Дефицит THB может быть вызван мутациями в одном из нескольких генов, включая GCH1, PCBD1, PTS и QDPR. Эти гены контролируют производство гидроксилазы.ферменты, которые имеют решающее значение для производства и переработки THB. Если хотя бы один из ферментов не работает должным образом из-за мутации гена, BH4 вырабатывается мало или совсем не вырабатывается. В результате фенилаланин из рациона накапливается в кровотоке и других тканях, потенциально повреждая нервные клетки в головном мозге . Дефицит тетрагидробиоптерина также нарушает уровни определенных нейротрансмиттеров в головном мозге, что влияет на функцию центральной нервной системы (ЦНС), а нарушение регуляции цикла оксида азота приводит к накоплению пероксинитрита , воспалительного окислителя, который еще больше разлагает BH4 и способствует сохранению состояние воспаления. [ необходима цитата ]

Патофизиология [ править ]

Дефицит тетрагидробиоптерина может быть вызван дефицитом фермента дигидробиоптеринредуктазы (DHPR), активность которого необходима для восстановления хиноноид-дигидробиоптерина в его тетрагидробиоптериновой форме. [1] Люди с этим дефицитом могут продуцировать достаточный уровень фермента фенилаланингидроксилазы (PAH), но, поскольку тетрагидробиоптерин является кофактором активности PAH, дефицит дигидробиоптеринредуктазы делает любой PAH неспособным использовать фенилаланин для производства тирозина. Тетрагидробиоптерин является кофактором при производстве L-DOPA из тирозина и 5-гидрокси-L-триптофана из триптофана, которые необходимо принимать в качестве лечебных добавок в дополнение к добавкам для лечения классической ФКУ.

Другие основные причины дефицита тетрагидробиоптерина: [2]

  • Дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS)
  • Аутосомно-рецессивный дефицит гуанозинтрифосфатциклогидролазы I (GTPCH)
  • Дефицит птерин-4альфа-карбиноламиндегидратазы (PCD)

Диагноз [ править ]

Лечение [ править ]

Лечение дефицита THB состоит из добавок THB (2–20 мг / кг в день) или диеты для контроля концентрации фенилаланина в крови и заместительной терапии с использованием предшественников нейромедиаторов ( L-DOPA и 5-HTP ) и добавок фолиновой кислоты при дефиците DHPR. [3]

Тетрагидробиоптерин выпускается в виде таблеток для перорального приема в форме дигидрохлорида тетрагидробиоптерина (BH4 * 2HCL). [4] BH4 * 2HCL одобрен FDA под торговой маркой Kuvan. Типичная стоимость лечения пациента с помощью Кувана составляет 100 000 долларов в год. [5] BioMarin владеет патентом на Куван как минимум до 2024 года, но Par Pharmaceutical имеет право произвести генерическую версию к 2020 году. [6] BH4 * 2HCL показан как минимум при дефиците тетрагидробиоптерина, вызванном дефицитом GTPCH или дефицитом PTPS. [2]

Эпидемиология [ править ]

Это состояние очень редко; во всем мире зарегистрировано примерно 600 случаев. [7] В большинстве стран мира только от 1% до 2% всех младенцев с высоким уровнем фенилаланина страдают этим расстройством. На Тайване около 30% новорожденных с повышенным уровнем фенилаланина имеют дефицит THB. [8]

Субклинический дефицит может быть обнаружен у людей с плохим питанием (включая низкое потребление фолиевой кислоты или витамина С ) или генетическими мутациями в генах MTHFR , которые участвуют в синтезе и переработке BH4. [ необходима цитата ]

См. Также [ править ]

  • Фенилкетонурия (ФКУ)
  • Тетрагидробиоптерин (THB, BH 4 )

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Ponzone A, Spada M, Ferraris S, Dianzani I, de Sanctis L (2004). «Дефицит дигидроптеридинредуктазы у человека: от биологии к лечению». Med Res Rev . 24 (2): 127–50. DOI : 10.1002 / med.10055 . PMID  14705166 .
  2. ^ a b «Дефицит тетрагидробиоптерина» . Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . Проверено 9 октября 2017 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  3. ^ Shintaku H (2002). «Нарушения обмена тетрагидробиоптеринов и их лечение». Curr Drug Metab . 3 (2): 123–31. DOI : 10.2174 / 1389200024605145 . PMID 12003346 . 
  4. ^ Шауб Дж, Däumling S, Курциус НС, Niederwieser А, Бартоломе К, Viscontini М, Schircks В, Биери JH (1978). «Тетрагидробиоптериновая терапия атипичной фенилкетонурии вследствие нарушения биосинтеза дигидробиоптерина» . Arch. Дис. Ребёнок . 53 (8): 674–6. DOI : 10.1136 / adc.53.8.674 . PMC 1545051 . PMID 708106 .  
  5. ^ Мэтью Herper (2016-07-28). «Как сосредоточение внимания на неизвестных заболеваниях сделало BioMarin компанией с оборотом 15 миллиардов долларов» . Forbes . Проверено 9 октября 2017 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  6. ^ "BioMarin объявляет об урегулировании патентной проблемы Кувана (дигидрохлорид сапроптерина)" . PR Newswire . 2017-04-13 . Проверено 9 октября 2017 . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  7. ^ "База данных BIODEF" . Проверено 20 сентября 2010 года . CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  8. ^ Лю TT, Чан SH, SJ Ву, Сяо KJ (2001). «Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина в Китае». Clin Chim Acta . 313 (1-2): 157–69. DOI : 10.1016 / S0009-8981 (01) 00669-6 . PMID 11694255 . 

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E70.1
  • МКБ - 9-СМ : 270,1
  • MeSH : C538382
Внешние ресурсы
  • eMedicine : ped / 2226