Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску


МНН тетрагидробиоптерина : сапроптерин.
(6R) -Tetrahydrobiopterin structure.png
Клинические данные
Торговые наименованияКуван, Биоптен
Другие именаСапроптерина гидрохлорид ( JAN JP ), дигидрохлорид сапроптерина ( USAN, США )
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa608020
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада4 часа (здоровые взрослые)
6-7 часов ( пациенты с фенилкетонурией )
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 59560 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1201774 ☒N
Лиганд PDB
  • H4B ( PDBe , RCSB PDB )
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID1041138
ECHA InfoCard100.164.121
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 15 N 5 O 3
Молярная масса241,251  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Тетрагидробиоптерин ( BH 4 , THB ), также известный как Sapropterin (INN), [2] [3] является кофактором из трех ароматических аминокислот гидроксилазы ферментов, [4] , используемый в деградации аминокислот фенилаланина и в биосинтезе из нейротрансмиттеров серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ), мелатонин , дофамин , норэпинефрина (норадреналина), эпинефрин (адреналин), и является кофактором для производства оксида азота(NO) синтезом оксида азота. [5] По химическому составу он представляет собой восстановленное производное птеридина (дигидроптеридинредуктазы) (хиноноид дигидробиоптерин). [6] [ необходима ссылка ]

Медицинское использование [ править ]

Тетрагидробиоптерин выпускается в виде таблеток для перорального приема в форме дигидрохлорида сапроптерина (BH4 * 2HCL). [7] [8] [9] Он был одобрен для использования в США в виде таблеток в декабре 2007 года [10] [11] и в виде порошка в декабре 2013 года. [12] [11] Он был одобрен для использования в Европейский Союз в декабре 2008 года [9] Канада в апреле 2010 года, [11] и Японии в июле 2008 года [11] Она продается под торговыми марками Kuvan и Biopten . [9] [8] [11]Типичная стоимость лечения пациента с помощью Кувана составляет 100 000 долларов США в год. [13] BioMarin владеет патентом на Kuvan как минимум до 2024 года, но Par Pharmaceutical имеет право произвести генерическую версию к 2020 году. [14]

Сапроптерин показан при дефиците тетрагидробиоптерина, вызванном дефицитом GTP-циклогидролазы I (GTPCH) или дефицитом 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS). [15] Кроме того, BH4 * 2HCL одобрен FDA для использования при фенилкетонурии (ФКУ) наряду с диетическими мерами. [16] Однако у большинства людей с фенилкетонуриозом BH4 * 2HCL практически отсутствует. [17]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частые побочные эффекты , наблюдаемые более чем у 10% людей, включают головную боль, насморк или заложенность носа. Диарея и рвота также встречаются относительно часто, по крайней мере у 1% людей. [18]

Взаимодействия [ править ]

Исследования взаимодействия не проводились. Благодаря своему механизму, тетрагидробиоптерин может взаимодействовать с ингибиторами дигидрофолатредуктазы, такими как метотрексат и триметоприм , и с лекарствами, повышающими уровень NO, такими как нитроглицерин , молзидомин , миноксидил и ингибиторы PDE5 . Сочетание тетрагидробиоптерина с леводопой может привести к повышенной возбудимости. [18]

Функции [ править ]

Тетрагидробиоптерин играет множество ролей в биохимии человека. Основным из них является преобразование аминокислот, таких как фенилаланин, тирозин и триптофан, в предшественников дофамина и серотонина, основных нейротрансмиттеров моноаминов . Он работает как кофактор , необходимый для активности фермента в качестве катализатора, в основном гидроксилазы . [4]

Кофактор триптофангидроксилазы [ править ]

Дополнительная информация: Триптофангидроксилаза

Тетрагидробиоптерин является кофактором триптофангидроксилазы (TPH) для превращения L-триптофана (TRP) в 5-гидрокситриптофан (5-HTP).

Кофактор фенилаланингидроксилазы [ править ]

Фенилаланингидроксилаза (PAH) катализирует превращение L-фенилаланина (PHE) в L-тирозин (TYR). Следовательно, дефицит тетрагидробиоптерина может вызвать серьезные неврологические проблемы, связанные с токсическим накоплением L-фенилаланина.

Кофактор тирозингидроксилазы [ править ]

Тирозингидроксилаза (TH) катализирует превращение L-тирозина в L-DOPA (DOPA), который является предшественником дофамина . Дофамин - жизненно важный нейротрансмиттер и предшественник норадреналина и адреналина . Таким образом, дефицит BH4 может привести к системному дефициту дофамина, норэпинефрина и адреналина. Фактически, одним из основных состояний, которые могут возникнуть в результате дефицита BH4, связанного с GTPCH, является дофамин- зависимая дистония ; [19] в настоящее время это состояние обычно лечат карбидопой / леводопой , которая напрямую восстанавливает уровень дофамина в головном мозге.

Кофактор синтазы оксида азота [ править ]

Синтаза оксида азота (NOS) катализирует превращение гуанидинового азота L-аргинина (L-Arg) в оксид азота (NO). Среди прочего, оксид азота участвует в расширении сосудов , что улучшает систематический кровоток. Роль BH4 в этом ферментативном процессе настолько важна, что некоторые исследования указывают на дефицит BH4 - и, следовательно, оксида азота - как на основную причину нервно-сосудистой дисфункции, которая является признаком заболеваний, связанных с кровообращением, таких как диабет . [20]

Кофактор эфирной липидоксидазы [ править ]

Эфирная липидоксидаза ( Alkylglycerol monooxygenase , AGMO) катализирует превращение 1-алкил-sn-глицерина в 1-гидроксиалкил-sn-глицерин .

История [ править ]

Было обнаружено, что тетрагидробиоптерин играет роль ферментного кофактора. Первым ферментом, использующим тетрагидробиоптерин, является фенилаланингидроксилаза (ПАУ). [21]

Биосинтез и переработка [ править ]

Тетрагидробиоптерин биосинтезируется из гуанозинтрифосфата (GTP) посредством трех химических реакций, опосредованных ферментами GTP циклогидролаза I (GTPCH), 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтаза (PTPS) и сепиаптеринредуктаза (SR). [22]

BH4 может быть окислен с помощью одной или двух электронных реакций с образованием радикала BH4 или BH3 и BH2 соответственно. Исследования показывают, что аскорбиновая кислота (также известная как аскорбат или витамин С ) может восстанавливать радикал BH3 до BH4, [23] предотвращая реакцию радикала BH3 с другими свободными радикалами (особенно с супероксидом и пероксинитритом ). Без этого процесса рециркуляции происходит разобщение фермента эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и снижается биодоступность вазодилататора оксида азота , создавая форму эндотелиальной дисфункции . [24] Аскорбиновая кислота окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты. во время этого процесса, хотя он может быть переработан обратно в аскорбиновую кислоту.

Фолиевая кислота и ее метаболиты, по-видимому, особенно важны в рециклировании связывания BH4 и NOS. [25]

Исследование [ править ]

Помимо исследований ФКУ, тетрагидробиоптерин участвовал в клинических испытаниях, посвященных изучению других подходов к решению состояний, вызванных дефицитом тетрагидробиоптерина. К ним относятся аутизм , СДВГ , гипертония , эндотелиальная дисфункция и хроническое заболевание почек . [26] [27] Экспериментальные исследования показывают, что тетрагидробиоптерин регулирует дефицит оксида азота при сердечно-сосудистых заболеваниях и способствует реакции на воспаление и травму, например, при боли из-за повреждения нерва. Исследование пациентов с фенилкетонурией, проведенное в 2015 году при финансовой поддержке BioMarin, показало, что те, кто ответил на тетрагидробиоптерин, также показали уменьшение симптомов СДВГ. [28]

Аутизм [ править ]

В 1997 году было опубликовано небольшое пилотное исследование эффективности тетрагидробиоптерина (BH4) в облегчении симптомов аутизма, в котором был сделан вывод о том, что он «может быть полезен для подгруппы детей с аутизмом» и что необходимы двойные слепые испытания, поскольку - это испытания, в которых измеряются результаты за более длительный период времени. [29] В 2010 г. Frye et al. опубликовал статью, в которой был сделан вывод о том, что это безопасно, а также отметил, что «несколько клинических испытаний показали, что лечение BH4 улучшает симптоматику РАС у некоторых людей». [30]

Сердечно-сосудистые заболевания [ править ]

Поскольку производство оксида азота играет важную роль в регуляции артериального давления и кровотока, тем самым играя значительную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, тетрагидробиоптерин является потенциальной терапевтической мишенью. В выстилке эндотелиальных клеток кровеносных сосудов эндотелиальная синтаза оксида азота зависит от наличия тетрагидробиоптерина. [31] Увеличение содержания тетрагидробиоптерина в эндотелиальных клетках путем увеличения уровня биосинтетического фермента GTPCH может поддерживать функцию эндотелиальной синтазы оксида азота в экспериментальных моделях болезненных состояний, таких как диабет, [32] атеросклероз и гипоксическая легочная гипертензия. [33]Однако лечение людей с существующей ишемической болезнью сердца пероральным тетрагидробиоптерином ограничивается окислением тетрагидробиоптерина до неактивной формы, дигидробиоптерина , с небольшим положительным воздействием на функцию сосудов. [34]

Нейропротекция при пренатальной гипоксии [ править ]

Истощение запасов тетрагидробиоптерина происходит в гипоксическом мозге и приводит к выработке токсинов. Доклинические исследования на мышах показывают, что пероральная терапия тетрагидробиоптерином снижает токсические эффекты гипоксии на развивающийся мозг, в частности улучшая развитие белого вещества у гипоксических животных. [35]

Запрограммированная смерть клетки [ править ]

Был найдено GTPCH (GCH1) и тетрагидробиоптерин иметь вторичную роль , защищающую от гибели клеток путем ferroptosis в клеточных моделях, ограничивая образование токсичных липидных пероксидов. [36] Тетрагидробиоптерин действует как мощный диффундирующий антиоксидант, который сопротивляется окислительному стрессу и способствует выживанию раковых клеток. [ необходима цитата ]

См. Также [ править ]

  • Дефицит тетрагидробиоптерина (THBD, BH 4 D)
  • Биоптерин
  • Дигидробиоптерин
  • Птеридин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Сапроптерин (Куван) Использование во время беременности» . Drugs.com . 17 мая 2019 . Дата обращения 4 марта 2020 .
  2. ^ «Сапроптерин» . Drugs.com . 28 февраля 2020 . Дата обращения 4 марта 2020 .
  3. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН)» . Фимеа . Дата обращения 4 марта 2020 .
  4. ^ a b Kappock TJ, Caradonna JP (ноябрь 1996 г.). «Птерин-зависимые аминокислотные гидроксилазы». Химические обзоры . 96 (7): 2659–2756. DOI : 10.1021 / CR9402034 . PMID 11848840 . 
  5. ^ Całka J (2006). «Роль оксида азота в гипоталамическом контроле LHRH и высвобождения окситоцина, сексуальном поведении и старении нейронов LHRH и окситоцина» . Folia Histochemica et Cytobiologica . 44 (1): 3–12. PMID 16584085 . 
  6. Перейти ↑ Bhagavan, NV (2015). Основы медицинской биохимии с клиническими случаями, 2-е издание . США: Эльзевир. п. 256. ISBN 978-0-12-416687-5.
  7. ^ Шауб Дж, Däumling S, Курциус НС, Niederwieser А, Бартоломе К, Viscontini М., и др. (Август 1978 г.). «Тетрагидробиоптериновая терапия атипичной фенилкетонурии вследствие нарушения биосинтеза дигидробиоптерина» . Архив болезней детства . 53 (8): 674–6. DOI : 10.1136 / adc.53.8.674 . PMC 1545051 . PMID 708106 .  
  8. ^ a b «Куван- таблетка дигидрохлорида сапроптерина Куван- порошок дигидрохлорида сапроптерина для раствора Куван- порошок дигидрохлорида сапроптерина для раствора» . DailyMed . 13 декабря 2019 . Дата обращения 4 марта 2020 .
  9. ^ a b c "Куванский EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 4 марта 2020 . Дата обращения 4 марта 2020 .
  10. ^ «Пакет одобрения лекарств: Kuvan (дигидрохлорид сапроптерина) NDA # 022181» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 марта 2008 . Дата обращения 4 марта 2020 . Текстовое резюме (PDF) .
  11. ^ a b c d e "Таблетки и порошок Kuvan (дигидрохлорид сапроптерина) для перорального раствора для лечения PKU" . BioMarin . Дата обращения 4 марта 2020 .
  12. ^ «Пакет одобрения лекарств: порошок Kuvan для перорального раствора (дигидрохлорид сапроптерина) NDA № 205065» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 28 февраля 2014 . Дата обращения 4 марта 2020 . Текстовое резюме (PDF) .
  13. ^ Herper M (28 июля 2016). «Как сосредоточение внимания на неизвестных заболеваниях сделало BioMarin компанией с оборотом 15 миллиардов долларов» . Forbes . Проверено 9 октября 2017 года .
  14. ^ «BioMarin объявляет об урегулировании патентной проблемы Кувана (дигидрохлорид сапроптерина)» . BioMarin Pharmaceutical Inc. 13 апреля 2017 . Проверено 9 октября 2017 г. - через PR Newswire .
  15. ^ «Дефицит тетрагидробиоптерина» . Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) . Проверено 9 октября 2017 года .
  16. ^ "Каковы общие методы лечения фенилкетонурии (ФКУ)?" . NICHD . 23 августа 2013 . Проверено 12 сентября +2016 .
  17. ↑ Camp KM, Parisi MA, Acosta PB, Berry GT, Bilder DA, Blau N и др. (Июнь 2014 г.). "Научная конференция по фенилкетонурии: состояние науки и будущие потребности в исследованиях" . Молекулярная генетика и метаболизм . 112 (2): 87–122. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2014.02.013 . PMID 24667081 . 
  18. ^ a b Haberfeld, H, ed. (1 марта 2017 г.). Кодекс Австрии (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. Куван 100 мг-Таблеттен.
  19. ^ "Genetics Home Reference: GCH1" . Национальные институты здоровья .
  20. Перейти ↑ Wu G , Meininger CJ (2009). «Оксид азота и инсулинорезистентность сосудов». BioFactors . 35 (1): 21–7. DOI : 10.1002 / biof.3 . PMID 19319842 . S2CID 29828656 .  
  21. ↑ Кауфман S (февраль 1958 г.). «Новый кофактор, необходимый для ферментативного превращения фенилаланина в тирозин» . Журнал биологической химии . 230 (2): 931–9. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 70516-4 . PMID 13525410 . 
  22. ^ Thony B, Ауэрбах G, Blau N (апрель 2000). «Биосинтез, регенерация и функции тетрагидробиоптерина» . Биохимический журнал . 347 Пет 1: 1–16. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3470001 . PMC 1220924 . PMID 10727395 .  
  23. ^ Kuzkaya N, N Вейсман, Harrison DG, Dikalov S (июнь 2003). «Взаимодействие пероксинитрита, тетрагидробиоптерина, аскорбиновой кислоты и тиолов: последствия для разобщения эндотелиальной синтазы оксида азота» . Журнал биологической химии . 278 (25): 22546–54. DOI : 10.1074 / jbc.M302227200 . PMID 12692136 . 
  24. ^ Мюллер-Delp JM (ноябрь 2009). «Аскорбиновая кислота и тетрагидробиоптерин: выходя за рамки биодоступности оксида азота» . Сердечно-сосудистые исследования . 84 (2): 178–9. DOI : 10.1093 / CVR / cvp307 . PMID 19744948 . 
  25. ↑ Гори Т., Бурштейн Дж. М., Ахмед С., Майнер С. Е., Аль-Хесайен А., Келли С., Паркер Дж. Д. (сентябрь 2001 г.). «Фолиевая кислота предотвращает индуцированную нитроглицерином дисфункцию синтазы оксида азота и толерантность к нитратам: исследование на людях in vivo» . Тираж . 104 (10): 1119–23. DOI : 10,1161 / hc3501.095358 . PMID 11535566 . 
  26. ^ "Результаты поиска для Кувана" . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США.
  27. ^ «BioMarin инициирует исследование фазы 3b для оценки влияния Kuvan на нейрофихиатрические симптомы у субъектов с PKU» . BioMarin Pharmaceutical Inc. 17 августа 2010 г.
  28. ^ Бертон Б., Грант М., Фейгенбаум А., Сингх Р., Хендрен Р., Сиривардена К. и др. (Март 2015 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование сапроптерина для лечения симптомов СДВГ и нарушения исполнительной функции у детей и взрослых с фенилкетонурией, чувствительной к сапроптерину» . Молекулярная генетика и метаболизм . 114 (3): 415–24. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2014.11.011 . PMID 25533024 . 
  29. ^ Fernell E, Watanabe Y, Adolfsson I, Tani Y, Bergström M, Hartvig P и др. (Май 1997 г.). «Возможные эффекты лечения тетрагидробиоптерином у шести детей с аутизмом - данные клинической и позитронно-эмиссионной томографии: пилотное исследование» . Медицина развития и детская неврология . 39 (5): 313–8. DOI : 10.1111 / j.1469-8749.1997.tb07437.x . PMID 9236697 . S2CID 12761124 .  
  30. ^ Frye RE, Хаффман LC, Эллиот GR (июль 2010). «Тетрагидробиоптерин как новое терапевтическое вмешательство при аутизме» . Нейротерапия . 7 (3): 241–9. DOI : 10.1016 / j.nurt.2010.05.004 . PMC 2908599 . PMID 20643376 .  
  31. ^ Ченнон KM (ноябрь 2004 г.). «Тетрагидробиоптерин: регулятор эндотелиальной синтазы оксида азота при сосудистых заболеваниях». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 14 (8): 323–7. DOI : 10.1016 / j.tcm.2004.10.003 . PMID 15596110 . 
  32. ↑ Alp NJ, Mussa S, Khoo J, Cai S, Guzik T , Jefferson A и др. (Сентябрь 2003 г.). «Тетрагидробиоптерин-зависимое сохранение оксида азота опосредованных эндотелиальной функции у больных сахарного диабета пути целенаправленного трансгенной GTP-циклогидролазы I гиперэкспрессии» . Журнал клинических исследований . 112 (5): 725–35. DOI : 10.1172 / JCI17786 . PMC 182196 . PMID 12952921 .  
  33. ^ Khoo JP, Zhao L, Alp NJ, Bendall JK, Nicoli T, Rockett K и др. (Апрель 2005 г.). «Ключевая роль эндотелиального тетрагидробиоптерина при легочной гипертензии» . Тираж . 111 (16): 2126–33. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000162470.26840.89 . PMID 15824200 . 
  34. ^ Cunnington C, Van Assche T, Shirodaria C, Kylintireas I, Lindsay AC, Lee JM и др. (Март 2012 г.). «Системное и сосудистое окисление ограничивает эффективность перорального лечения тетрагидробиоптерином у пациентов с ишемической болезнью сердца» . Тираж . 125 (11): 1356–66. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.038919 . PMC 5238935 . PMID 22315282 .  
  35. ^ Romanowicz Дж, Леонетти С, Дари Z, Korotcova л, Рамачандра С.Д., Saric Н, и др. (Август 2019 г.). «Лечение тетрагидробиоптерином улучшает созревание белого вещества на мышиной модели пренатальной гипоксии при врожденном пороке сердца» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 8 (15): e012711. DOI : 10,1161 / JAHA.119.012711 . PMC 6761654 . PMID 31331224 .  
  36. ^ Крафт В.А., Безджиан СТ, Пфайффер С., Рингельштеттер Л., Мюллер С., Зандкарими Ф. и др. (Январь 2020 г.). «GTP Cyclohydrolase 1 / Tetrahydrobiopterin противодействует ферроптозу посредством ремоделирования липидов» . АСУ Центральная Наука . 6 (1): 41–53. DOI : 10.1021 / acscentsci.9b01063 . PMC 6978838 . PMID 31989025 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • «Отчет о клиническом обзоре: дигидрохлорид сапроптерина (Куван)» . CADTH Common Drug Reviews . Оттава, Канада: Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH). Сентябрь 2017 г. Идентификатор книжной полки: NBK533813.
  • Blau N (июнь 2016 г.). «Генетика фенилкетонурии: тогда и сейчас» . Мутация человека . 37 (6): 508–15. DOI : 10.1002 / humu.22980 . PMID  26919687 .
  • Дюбуа Э.А., Коэн А.Ф. (июнь 2010 г.). «Сапроптерин» . Британский журнал клинической фармакологии . 69 (6): 576–7. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2010.03643.x . PMC  2883749 . PMID  20565448 .
  • Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A, Bushueva TV, Cerone R, Chien YH и др. (Май 2019). «Лучшая международная практика оценки чувствительности к дигидрохлориду сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией» . Молекулярная генетика и метаболизм . 127 (1): 1–11. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2019.04.004 . PMID  31103398 .
  • Цюй Дж., Ян Т., Ван Э, Ли М., Чен С., Ма Л. и др. (Май 2019). «Эффективность и безопасность дигидрохлорида сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Британский журнал клинической фармакологии . 85 (5): 893–899. DOI : 10.1111 / bcp.13886 . PMC  6475685 . PMID  30720885 .
  • ван Вегберг А.М., Макдональд А., Аринг К., Беланже-Кинтана А., Блау Н., Бош А.М. и др. (Октябрь 2017 г.). «Полное европейское руководство по фенилкетонурии: диагностика и лечение» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 12 (1): 162. DOI : 10,1186 / s13023-017-0685-2 . PMC  5639803 . PMID  29025426 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Сапроптерин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.