Ахондроплазия - это генетическое заболевание , основным признаком которого является карликовость . [3] У пациентов с этим заболеванием руки и ноги короткие, а туловище, как правило, нормальной длины. [3] У пострадавших средний рост взрослого человека составляет 131 сантиметр (4 фута 4 дюйма) для мужчин и 123 см (4 фута) для женщин. [3] Другие особенности включают увеличенную голову и выступающий лоб . [3] Осложнения могут включать апноэ во сне или рецидивирующие инфекции уха . [3] Заболевание обычно не влияет на интеллект.. [3]
Ахондроплазия | |
---|---|
Джейсон «Малыш Акунья» , американский актер и каскадер с ахондроплазией. | |
Произношение | |
Специальность | Медицинская генетика |
Симптомы | Короткие руки и ноги, увеличенная голова, выступающий лоб [3] |
Осложнения | Инфекции уха , гиперлордоз , боли в спине , стеноз позвоночного канала , гидроцефалия [3] |
Причины | Генетический ( аутосомно-доминантная мутация в гене FGFR3 ) [3] |
Факторы риска | Возраст отца [4] [3] |
Диагностический метод | На основании симптомов, если нет уверенности , генетическое тестирование [5] |
Дифференциальная диагностика | Гипохондроплазия , танатофорная дисплазия , гипоплазия хрящей и волос , псевдоахондроплазия [5] |
Уход | Группы поддержки , терапия гормоном роста , лечение осложнений [5] |
Прогноз | На 10 лет короче продолжительность жизни [5] |
Частота | 1 из 27 500 человек [3] |
Ахондроплазия обусловлена мутацией в рецепторе фактора роста фибробластов 3 ( FGFR3 ) генов , что приводит к его белке является гиперактивным . [3] Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, что означает, что для возникновения состояния требуется только одна мутированная копия гена. [6] Около 80% случаев являются результатом новой мутации, которая происходит в сперме отца . [5] Остальные наследуются от родителя с условием. [3] Риск новой мутации увеличивается с возрастом отца . [4] В семьях с двумя больными родителями дети, унаследовавшие оба пораженных гена, обычно умирают до рождения или в раннем младенчестве от затрудненного дыхания. [3] Состояние обычно диагностируется на основании симптомов, но может быть подтверждено генетическим тестированием . [5]
Лечение может включать группы поддержки и терапию гормоном роста . [5] Могут потребоваться усилия по лечению или профилактике таких осложнений, как ожирение , гидроцефалия , обструктивное апноэ во сне , инфекции среднего уха или стеноз позвоночного канала . [5] Ожидаемая продолжительность жизни пострадавших примерно на 10 лет меньше средней. [5] Ахондроплазия является наиболее частой причиной карликовости [4] и поражает примерно 1 из 27 500 человек. [3]
Признаки и симптомы
- Непропорциональная карликовость
- Укорочение проксимальных отделов конечностей (так называемое ризомелическое укорочение)
- Короткие пальцы рук и ног с руками-трезубцами
- Большая голова с выступающим лобным выступом.
- Маленькая средняя часть лица со сплющенной переносицей
- Спинной кифоз (выпуклая кривизна) или лордоз (вогнутая кривизна)
- Варусная (искривленная) или вальгусная (коленная) деформация
- Частые инфекции уха (из-за закупорки евстахиевой трубы ), апноэ во сне (которое может быть центральным или обструктивным ) и гидроцефалия.
Причины
Ахондроплазия вызывается мутацией гена рецептора 3 фактора роста фибробластов ( FGFR3 ). [7] Этот ген в основном отвечает за выработку белка, рецептора фактора роста фибробластов 3. Этот белок способствует выработке коллагена и других структурных компонентов в тканях и костях. [8] Мутация гена FGFR3 влияет на то, как этот белок взаимодействует с факторами роста, что приводит к осложнениям с образованием костей. Хрящ не может полностью развиться в кость, из-за чего человек непропорционально ниже ростом.
При нормальном развитии FGFR3 оказывает отрицательное регулирующее действие на рост костей. При ахондроплазии мутированная форма рецептора конститутивно активна, и это приводит к сильному укорочению костей. Эффект является генетически доминантным : одной мутантной копии гена FGFR3 достаточно, чтобы вызвать ахондроплазию, в то время как две копии мутантного гена неизменно фатальны (рецессивная летальность) до или вскоре после рождения (известная как летальный аллель ). Это происходит из-за дыхательной недостаточности из-за недоразвитой грудной клетки. [3] Таким образом, человек с ахондроплазией имеет 50% шанс передать карликовость каждому из своих потомков. Люди с ахондроплазией могут родиться от родителей, у которых нет этого состояния из-за спонтанной мутации . [9]
Ахондроплазия может передаваться по наследству по аутосомному преобладанию. В парах, где один из партнеров страдает ахондроплазией, существует 50% -ная вероятность передачи заболевания своему ребенку при каждой беременности. В ситуациях, когда оба родителя страдают ахондроплазией, существует 50% вероятность того, что у ребенка будет ахондроплазия, 25% вероятность, что ребенок не будет, и 25% вероятность того, что ребенок унаследует ген от обоих родителей, что приведет к двойному доминированию и приведет к тяжелой или летальная дисплазия костей. [10]
Исследования показали, что мутации новых генов ахондроплазии наследуются исключительно от отца и происходят во время сперматогенеза ; было предположено, что сперматозоиды, несущие мутацию в FGFR3, обладают избирательным преимуществом перед сперматозоидами с нормальным FGFR3. [4] Частота мутаций в сперматозоидах, приводящих к ахондроплазии, увеличивается пропорционально возрасту отца, а также воздействию ионизирующего излучения . [11] Частота ахондроплазии у детей отцов старше 50 лет составляет 1 на 1875, по сравнению с 1 на 15 000 в общей популяции. [12] Исследование, проведенное урологом Гарри Фишем из Центра мужской репродукции при Колумбийской пресвитерианской больнице в 2013 году, показало, что у людей этот дефект может быть унаследован исключительно от отца и становится все более вероятным с возрастом отца, особенно у мужчин, размножающихся после 35 лет [13].
Есть два других синдрома с генетической основой, аналогичной ахондроплазии: гипохондроплазия и танатофорная дисплазия .
Диагностика
Ахондроплазию можно обнаружить до рождения с помощью пренатального УЗИ . Перед рождением можно провести ДНК-тест для выявления гомозиготности , при которой две копии мутантного гена передаются по наследству, что является летальным исходом, приводящим к мертворождению . Клинические признаки включают мегалоцефалию, короткие конечности, выступающий лоб, грудопоясничный кифоз и гипоплазию средней части лица. [14] Могут наблюдаться такие осложнения, как неправильный прикус зубов, гидроцефалия и повторный средний отит. [14] Риск смерти в младенчестве увеличивается из-за вероятности компрессии спинного мозга с обструкцией верхних дыхательных путей или без нее.
Рентгенологические данные
Обследование скелета полезно для подтверждения диагноза ахондроплазия. Череп большой, с узким затылочным отверстием и относительно небольшим основанием черепа. Тела позвонков короткие и уплощенные, с относительно большой высотой межпозвоночного диска, имеется врожденно суженный позвоночный канал . Крылья подвздошной кости маленькие, квадратные, с узкой седалищной выемкой и горизонтальной крышей вертлужной впадины. [15] [16] Трубчатые кости короткие и толстые, с метафизарными чашечками, расширяющимися и нерегулярными пластинами роста. [15] Присутствует разрастание малоберцовой кости . Кисть широкая, с короткими пястными костями и фалангами , имеет форму трезубца. Ребра короткие, передние концы чашеобразные. [15] Если рентгенологические особенности не являются классическими, следует заняться поиском другого диагноза. Из-за чрезвычайно деформированной костной структуры люди с ахондроплазией часто бывают « двусуставными ». Диагноз может быть установлен с помощью УЗИ плода по прогрессирующему несоответствию между короткой длиной бедра и диаметром бипариет по возрасту. Конфигурацию руки трезубца можно увидеть, если пальцы полностью вытянуты.
Еще одна отличительная особенность синдрома - грудопоясничный гибб в младенчестве.
Уход
Нет известного лекарства от ахондроплазии, хотя причина мутации рецептора фактора роста была обнаружена. Хотя гормон роста человека используется людьми без ахондроплазии, он не помогает людям с ахондроплазией, которые связаны с другим гормональным путем. Обычно лучшие результаты появляются в течение первого и второго года терапии. [17] После второго года терапии гормоном роста полезный рост костей уменьшается, [18] поэтому терапия не является удовлетворительным долгосрочным лечением. [17]
Экспериментальный препарат под названием Vosoritide показал себя многообещающим на стадии 3 испытаний на людях, хотя его долгосрочные эффекты неизвестны. [19]
Спорная операция по удлинению конечностей увеличит длину ног и рук человека с ахондроплазией. [20]
Осложнения
Дети
Дети с ахондроплазией часто имеют меньший мышечный тонус; из-за этого они часто задерживают ходьбу и моторику. У детей также часто встречаются искривленные ноги, сколиоз, лордоз, артрит, проблемы с гибкостью суставов, проблемы с дыханием, ушные инфекции и скученность зубов. [21] Эти проблемы можно лечить с помощью хирургии, скобок или физиотерапии.
Гидроцефалия - тяжелый эффект, связанный с ахондроплазией у детей. Это состояние возникает, когда спинномозговая жидкость не может поступать в череп и выходить из него из-за сужения позвоночника. [22] Это накопление жидкости связано с увеличением головы, рвотой, летаргией, головными болями и раздражительностью. [23] Для лечения этого состояния обычно проводят операцию по шунтированию , но также можно выполнить эндоскопическую третью вентрикулостомию. [24]
Взрослые
Взрослые с ахондроплазией часто сталкиваются с проблемами ожирения и апноэ во сне. Взрослые люди также страдают онемением или покалыванием в ногах из-за сдавления нервов.
Беременность у женщин с ахондроплазией считается более высоким риском. У женщин с ахондроплазией дети обычно рожают через кесарево сечение, чтобы предотвратить осложнения, которые могут возникнуть при естественных родах. [25]
Эпидемиология
Ахондроплазия - одно из нескольких врожденных состояний со схожими проявлениями, таких как несовершенный остеогенез , поздняя множественная эпифизарная дисплазия , ахондрогенез , остеопетроз и танатофорная дисплазия . Это затрудняет оценку распространенности, поскольку со временем меняются субъективные диагностические критерии. Одно подробное и продолжительное исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что распространенность, определенная при рождении, составила всего 1,3 на 100 000 живорождений. [26] Другое исследование, проведенное в то же время, показало, что показатель составляет 1 на 10 000 человек. [26]
Животные
Из-за непропорциональной карликовости некоторые породы собак традиционно классифицируются как «ахондропластические». Это касается пород такс , бассет-хаунд , корги и бульдогов . [27] [28] [29] Данные исследований ассоциации всего генома у коротконогих собак показывают сильную ассоциацию этого признака с ретрогеном, кодирующим фактор роста фибробластов 4 ( FGF4 ). [30] Таким образом, кажется маловероятным, что люди и собаки страдают ахондропластом по одним и тем же причинам. Однако гистологические исследования у некоторых ахондропластических пород собак показали измененные структуры клеток в хрящах, которые очень похожи на те, которые наблюдаются у людей с ахондроплазией. [31]
Похожая форма ахондроплазии была обнаружена в помете поросят от фенотипически нормальной датской свиноматки. Карликовость была унаследована доминантно у потомков из этого помета. Поросята родились фенотипически нормальными, но по мере того, как они достигли зрелости, становились все более и более симптоматичными. [32] Это связано с мутацией белка коллагена типа X, альфа 1 , кодируемого геном COL10A1. У людей подобная мутация (G595E) была связана с метафизарной хондродисплазией Шмида (SMCD), относительно легким заболеванием скелета, которое также связано с карликовостью.
Вымершие ныне овцы анкон были созданы людьми путем селективного разведения обычных домашних овец с ахондроплазией. Туловище среднего размера в сочетании с относительно меньшими ногами, вызванными ахондроплазией, ценилось за то, что уменьшало вероятность побега пораженной овцы, не влияя на количество шерсти или мяса, производимое каждой овцой. [33]
Исследовать
По состоянию на 2019 год[Обновить]Предварительные данные показали, что экспериментальный пептидный препарат восоритид увеличивает скорость роста у людей с ахондроплазией. Препарат подавляет активность FGFR3 . [34]
Смотрите также
- Ахондроплазия у детей
- Список рентгенологических находок, связанных с кожными заболеваниями
Рекомендации
- ^ «Ахондроплазия» . Оксфордские словари UK Dictionary . Издательство Оксфордского университета . Проверено 20 января +2016 .
- ^ «Ахондроплазия» . Словарь Мерриама-Вебстера .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р «Ахондроплазия» . Домашний справочник по генетике . Май 2012 . Проверено 12 декабря 2017 года .
- ^ а б в г Хортон, Уильям А; Холл, Джудит Джи; Хехт, Жаклин Т (июль 2007 г.). «Ахондроплазия». Ланцет . 370 (9582): 162–172. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 61090-3 . PMID 17630040 . S2CID 208788746 .
- ^ Б с д е е г ч I Паули, РМ; Адам, депутат; Ardinger, HH; Пагон, РА; Уоллес, ЮВ; Бин, LJH; Меффорд, ХК; Стивенс, К; Амемия, А; Ледбеттер, Н. (2012). «Ахондроплазия». GeneReviews . PMID 20301331 .
- ^ «Ахондроплазия» . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS . 2016 . Проверено 12 декабря 2017 года .
- ^ «Узнаем об ахондроплазии» . Национальный институт исследования генома человека (NHGRI) . Проверено 26 сентября 2018 года .
- ^ Справка, Genetics Home. «Ген FGFR3» . Домашний справочник по генетике . Проверено 26 сентября 2018 года .
- ^ Richette P, Bardin T, Stheneur C (2007). «Ахондроплазия: от генотипа к фенотипу». Костный сустав позвоночника . 75 (2): 125–30. DOI : 10.1016 / j.jbspin.2007.06.007 . PMID 17950653 .
- ^ «Ахондроплазия» . Проверено 26 сентября 2018 года .
- ^ Вайробек А.Дж., Эскенази Б., Янг С., Арнхейм Н., Тиман-Боге И., Джабс Е.В., Глейзер Р.Л., Пирсон Ф.С., Эвенсон Д. (2006). «Пожилой возраст оказывает различное влияние на повреждение ДНК, целостность хроматина, генные мутации и анеуплоидии в сперматозоидах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (25): 9601–9606. Bibcode : 2006PNAS..103.9601W . DOI : 10.1073 / pnas.0506468103 . PMC 1480453 . PMID 16766665 .
- ^ Ковач, Джейсон Р.; Аддаи, Жозефина; Смит, Райан П.; Трус, Роберт М; Лэмб, Долорес Дж; Липшульц, Ларри I (ноябрь 2013 г.). «Влияние преклонного возраста отцов на фертильность» . Азиатский журнал андрологии . 15 (6): 723–728. DOI : 10.1038 / aja.2013.92 . PMC 3854059 . PMID 23912310 .
- ^ Гарри Фиш (24 сентября 2013 г.). Мужские биологические часы: поразительные новости о старении, сексуальности и фертильности у мужчин . Саймон и Шустер. С. 11–. ISBN 978-1-4767-4082-9.
- ^ а б Битти, РМ; Чемпион, депутат, ред. (2004). Основные вопросы педиатрии для MRCPCH (1-е изд.). Натсфорд, Чешир: PasTest. ISBN 978-1-901198-99-7.
- ^ а б в Е.Л. Собки Т.А.; Shawky, RM; Сакр, HM; Эльсайед, С.М. Эльсайед, Н.С. Ragheb, SG; Гамаль, Р. (15 ноября 2017 г.). «Систематизированный подход к рентгенологической оценке часто наблюдаемых генетических заболеваний костей у детей: иллюстрированный обзор». J Musculoskelet Surg Res . 1 (2): 25. doi : 10.4103 / jmsr.jmsr_28_17 . S2CID 79825711 .
- ^ «Ахондроплазия таза» . Архивировано из оригинального 22 октября 2007 года . Проверено 28 ноября 2007 года .
- ^ а б Ваджо, Золтан; Francomano, Clair A .; Уилкин, Дуглас Дж. (1 февраля 2000 г.). «Молекулярная и генетическая основа нарушений рецептора 3 фактора роста фибробластов: ахондроплазия - скелетная дисплазия, краниосиностоз Мюнке и синдром Крузона с черным акантозом» . Эндокринные обзоры . 21 (1): 23–39. DOI : 10.1210 / edrv.21.1.0387 . PMID 10696568 .
- ^ Авиезер, Дэвид; Голембо, Мириам; Яйон, Авнер (30 июня 2003 г.). "Рецептор фактора роста фибробластов-3 как терапевтическая мишень для ахондроплазии - генетический карликовость коротких конечностей". Текущие цели в отношении лекарств . 4 (5): 353–365. DOI : 10,2174 / 1389450033490993 . PMID 12816345 .
- ^ Саварирайан, Рави; Тофтс, Луиза; Ирвинг, Мелита; Уилкокс, Уильям; Bacino, Carlos A .; Гувер-Фонг, Джули; Шрифт, Rosendo Ullot; Хармац, Пол; Рутч, Франк; Бобер, Майкл Б .; Polgreen, Lynda E .; Джинебреда, Игнасио; Мохнике, Клаус; Чарроу, Джоэл; Hoernschemeyer, Daniel; Озоно, Кейчи; Аланай, Ясемин; Арундел, Пол; Кагами, Сёдзи; Ясуи, Нацуо; White, Klane K .; Saal, Howard M .; Лейва-Геа, Антонио; Луна-Гонсалес, Фелипе; Мотидзуки, Хироши; Базель, Дональд; Porco, Dania M .; Джаярам, Кала; Фишелева, Елена; Хантсман-Лабед, Алиса; День, Джонатан (5 сентября 2020 г.). «Ежедневная подкожная терапия восоритидом у детей с ахондроплазией: рандомизированное, двойное слепое, фаза 3, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование». Ланцет . 396 (10252): 684–692. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (20) 31541-5 . PMID 32891212 . S2CID 221472752 .
- ^ Кито Х., Китакодзи Т., Цучия Х., Като М., Исигуро Н. (2007). «Дистракционный остеогенез нижних конечностей у пациентов с ахондроплазией / гипохондроплазией, леченных трансплантацией клеток костного мозга, выращенных в культуре, и плазмы, богатой тромбоцитами». J Pediatr Orthop . 27 (6): 629–34. DOI : 10.1097 / BPO.0b013e318093f523 . PMID 17717461 . S2CID 42226362 .
- ^ «Карликовость» . kidshealth.org . Проверено 26 сентября 2018 года .
- ^ «Ахондроплазия | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS» . rarediseases.info.nih.gov . Проверено 26 сентября 2018 года .
- ^ Киффер, Сара. "Ахондроплазия | Детская нейрохирургия Джона Хопкинса" . Проверено 26 сентября 2018 года .
- ^ «Гидроцефалия - Диагностика и лечение - Клиника Мэйо» . www.mayoclinic.org . Проверено 26 сентября 2018 года .
- ^ Службы, Департамент здравоохранения и человека. «Карликовость» . Проверено 26 сентября 2018 года .
- ^ a b Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): ACHONDROPLASIA; ACH - 100800
- ^ «WebMD» .
- ^ Джонс, ТС; Хант, RD (1979). «Опорно-двигательный аппарат». В Джонс, ТС; Хант, Р. Д.; Смит, HA (ред.). Ветеринарная патология (5-е изд.). Филадельфия: Леа и Фебигер. С. 1175–6. ISBN 978-0812107890.
- ^ Уиллис МБ (1989). «Наследование конкретных дефектов скелета и строения» . В Уиллисе МБ (ред.). Генетика собаки . Великобритания: Книжный дом Хауэлла. С. 119–120 . ISBN 978-0876055519.
- ^ Паркер Х.Г., ФонХольдт Б.М., Куиньон П. и др. (Август 2009 г.). «Выраженный ретроген fgf4 связан с породной хондродисплазией у домашних собак» . Наука . 325 (5943): 995–8. Bibcode : 2009Sci ... 325..995P . DOI : 10.1126 / science.1173275 . PMC 2748762 . PMID 19608863 .
- ^ Браунд К.Г., Гош П., Тейлор Т.К., Ларсен Л.Х. (сентябрь 1975 г.). «Морфологические исследования межпозвоночного диска собак. Отнесение гончих к ахондропластической классификации». Res. Вет. Sci . 19 (2): 167–72. DOI : 10.1016 / S0034-5288 (18) 33527-6 . PMID 1166121 .
- ^ Нильсен В.Х., Бендиксен С., Арнбьерг Дж. И др. (Декабрь 2000 г.). «Аномальная функция пластинки роста у свиней, несущих доминантную мутацию в коллагене типа X». Мамм. Геном . 11 (12): 1087–92. DOI : 10.1007 / s003350010212 . PMID 11130976 . S2CID 2786778 .
- ^ Гидни, Луиза (май – июнь 1019 г.). «Самые ранние археологические свидетельства мутации Ancon у овец из Лестера, Великобритания». Международный журнал остеоархеологии . 15 (27): 318–321. DOI : 10.1002 / oa.872 . ISSN 1099-1212 .
- ^ Саварираян, Рави (4 июля 2019 г.). «Терапия аналогами натрийуретических пептидов C-типа у детей с ахондроплазией» . Медицинский журнал Новой Англии . 381 (1): 25–35. DOI : 10.1056 / NEJMoa1813446 . PMID 31269546 .
Внешние ссылки
- Achondroplasia в Curlie
- Паули Р.М. (1998). «Ахондроплазия» . В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др. (ред.). GeneReviews . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301331 . NBK1152.
Классификация | D
|
---|---|
Внешние ресурсы |
|