Принятие клеточного переноса ( ACT ) - это перенос клеток пациенту. [1] Клетки могли происходить от пациента или от другого человека. Клетки чаще всего происходят из иммунной системы с целью улучшения иммунной функции и характеристик. В аутологичной иммунотерапии рака , Т - клетки извлекают из пациента, генетически модифицированных и культивировал в пробирке и возвращают в тот же пациент. Для сравнения, аллогенная терапия включает клетки, выделенные и размноженные от донора, отдельно от пациента, получающего клетки. [2]
История
В 1960-х годах было обнаружено , что лимфоциты являются медиаторами отторжения аллотрансплантата у животных. Попытки использовать Т-клетки для лечения трансплантированных опухолей мышей потребовали культивирования и манипулирования Т-клетками в культуре. Сингенные лимфоциты были перенесены от грызунов, сильно иммунизированных против опухоли, чтобы подавить рост небольших сформировавшихся опухолей, что стало первым примером АКТ. [3]
Описание фактора роста Т-клеток интерлейкина-2 (ИЛ-2) в 1976 г. позволило Т-лимфоцитам расти in vitro , часто без потери эффекторных функций. Высокие дозы ИЛ-2 могут подавлять рост опухоли у мышей. 1982, исследования показали, что внутривенные иммунные лимфоциты могут лечить объемные подкожные лимфомы FBL3. Введение IL-2 после клеточного переноса увеличивало терапевтический потенциал. [3]
В 1985 г. введение ИЛ-2 привело к стойкой регрессии опухоли у некоторых пациентов с метастатической меланомой . Лимфоциты, инфильтрирующие строму растущих трансплантируемых опухолей, представляют собой концентрированный источник инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) и могут стимулировать регресс уже сформировавшихся опухолей легких и печени. В 1986 году было обнаружено, что человеческие TIL из резецированных меланом содержат клетки, которые могут распознавать аутологичные опухоли. В 1988 году было показано, что аутологичные TIL уменьшают метастатические опухоли меланомы. [3] TIL, полученные из опухоли, обычно представляют собой смесь CD8 + и CD4 + Т-клеток с небольшим количеством основных контаминирующих клеток. [3]
В 1989 году Зелиг Эшхар опубликовал первое исследование, в котором был заменен нацеливающий рецептор Т-клеток, и отметил, что это можно использовать для того, чтобы направить Т-клетки для атаки любого вида клеток; это основная биотехнология, лежащая в основе CAR-T терапии. [4]
Ответы часто были непродолжительными и исчезали через несколько дней после введения. В 2002 году лимфодеплеция с использованием режима немиелоаблативной химиотерапии, введенного непосредственно перед переносом TIL, увеличила регресс рака, а также стойкое олигоклональное репопуляцию хозяина перенесенными лимфоцитами. У некоторых пациентов введенные противоопухолевые клетки составляли до 80% CD8 + Т-клеток через несколько месяцев после инфузии. [3]
Первоначально меланома была единственным раком, который воспроизводимо давал полезные культуры TIL. В 2006 г. введение нормальных циркулирующих лимфоцитов, трансдуцированных ретровирусом, кодирующим Т-клеточный рецептор (TCR), который распознает меланомно -меланоцитарный антиген MART-1 , опосредовало регрессию опухоли. В 2010 году было показано, что введение лимфоцитов, генетически сконструированных для экспрессии рецептора химерного антитела (CAR) против B-клеточного антигена CD19, опосредует регрессию B-клеточной лимфомы на поздней стадии . [3]
В 2009 году женщина, которой вводили Т-клетки, предназначенные для распознавания рака толстой кишки, заболела респираторной недостаточностью и умерла.
К 2010 году врачи начали экспериментальное лечение пациентов с лейкемией с использованием Т-лимфоцитов, нацеленных на CD19, с добавлением ДНК для стимуляции деления клеток. По состоянию на 2015 год в исследованиях было пролечено около 350 пациентов с лейкемией и лимфомой. Антиген CD19 появляется только на В-клетках , которые не работают при лимфомах и лейкозах. С потерей В-клеток можно бороться с помощью иммуноглобулина . [4]
Стартапы, включая Juno Therapeutics, используют комбинацию агрессивных опухолей и готовность FDA одобрить потенциальные методы лечения таких заболеваний, чтобы ускорить получение разрешений на новые методы лечения. [4]
В терапии контрольных точек антитела связываются с молекулами, участвующими в регуляции Т-клеток, чтобы устранить тормозные пути, которые блокируют ответы Т-клеток, что известно как иммунная терапия контрольных точек. [4]
По состоянию на 2015 год этот метод был расширен для лечения рака шейки матки , лимфомы , лейкемии , рака желчных протоков и нейробластомы [3], а в 2016 году - рака легких , рака груди , саркомы и меланомы . [5] В 2016 году Т-клетки, модифицированные с помощью CD19-специфических рецепторов химерного антигена (CAR), были использованы для лечения пациентов с рецидивирующими и рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями, включая В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), несущий перестройку смешанного происхождения. ген лейкемии (MLL) с CD19 CAR-T-клетками. [6]
В 2016 году исследователи разработали методику, в которой РНК раковых клеток использовалась для выработки Т-клеток и иммунного ответа. Они заключили РНК в отрицательно заряженную жировую мембрану. In vivo этот электрический заряд направлял частицы к дендритным иммунным клеткам пациента, которые определяют мишени иммунной системы. [7]
В 2017 году исследователи объявили о первом использовании донорских клеток (а не собственных клеток пациентов) для победы над лейкемией у двух младенцев, у которых другие методы лечения оказались неэффективными. Клетки имели четыре генетические модификации. Два были изготовлены с использованием ТАЛЕНОВ . Один изменил клетки так, чтобы они не атаковали все клетки другого человека. Другая модификация сделала своей мишенью опухолевые клетки. [8]
Процесс
При меланоме резецированный образец меланомы переваривается в одноклеточную суспензию или делится на несколько фрагментов опухоли. Результат индивидуально выращен в Ил-2. Лимфоциты разрастаются. Они разрушают опухоли в образце в течение 2–3 недель. Затем они производят чистые культуры лимфоцитов, которые можно тестировать на реактивность против других опухолей в анализах сокультивирования. Затем отдельные культуры размножают в присутствии IL-2 и избытка облученных анти-CD3-антител . Последний нацелен на субъединицу эпсилон в человеческом CD3- комплексе TCR. 5-6 недель после резекции опухоли, вплоть до 10 11 лимфоцитов могут быть получены. [3]
Перед инфузией проводят препаративную терапию, разрушающую лимфоузел, обычно 60 мг / кг циклофосфамида в течение 2 дней и 25 мг / м 2 флударабина в течение 5 дней. Это значительно увеличивает персистентность инфузионных клеток, а также частоту и продолжительность клинических ответов. Затем вводят клетки и IL-2 в количестве 720 000 МЕ / кг до толерантности. [3]
Интерлейкин-21 может играть важную роль в повышении эффективности терапии in vitro на основе Т-клеток .
В ранних испытаниях изготовление сконструированных Т-клеток стоило 75 000 долларов на производство клеток для каждого пациента. [4]
Интерлейкин-2 обычно добавляют к экстрагированным Т-клеткам для повышения их эффективности, но в высоких дозах он может иметь токсический эффект. Уменьшение количества вводимых Т-клеток сопровождается снижением уровня ИЛ-2, что снижает побочные эффекты. Тесты in vitro на моделях меланомы и рака почки оправдали ожидания. [9]
В 2016 году последовательности Strep -tag II были введены в синтетические CAR или природные Т-клеточные рецепторы, чтобы служить маркером для идентификации, быстрой очистки, настройки длины спейсера для оптимальной функции и селективного, покрытого антителами, управляемого микробусами, крупномасштабного распространения. . Это облегчает производство cGMP чистых популяций сконструированных Т-клеток и позволяет отслеживать и извлекать перенесенные клетки in vivo для последующих исследовательских приложений. [10]
Генная инженерия
Противоопухолевые рецепторы, генетически модифицированные в нормальные Т-клетки, могут быть использованы для терапии. Т-клетки могут быть перенаправлены путем интеграции генов, кодирующих обычные альфа-бета TCR или CAR. CAR ( химерные рецепторы антител ) были впервые разработаны в конце 1980-х годов и могут быть сконструированы путем связывания вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела с внутриклеточными сигнальными цепями, такими как CD3-zeta, потенциально включая костимулирующие домены, кодирующие CD28 или CD137 . CAR могут обеспечивать распознавание компонентов клеточной поверхности, не ограничиваясь основными комплексами гистосовместимости (MHC). Их можно с высокой эффективностью вводить в Т-клетки с помощью вирусных векторов . [3] [11]
Корреляция между статусом дифференцировки Т-клеток, клеточной персистентностью и результатами лечения
Улучшенные противоопухолевые ответы наблюдались на моделях мышей и обезьян с использованием Т-клеток на ранних стадиях дифференцировки (таких как наивные клетки или клетки центральной памяти). CD8 + Т-клетки следуют прогрессивному пути дифференцировки из наивных Т-клеток в память стволовых клеток, центральную память, эффекторную память и, в конечном итоге, популяции окончательно дифференцированных эффекторных Т-клеток. [12] CD8 + Т-клетки парадоксальным образом теряют противоопухолевую силу, поскольку они приобретают способность лизировать клетки-мишени и продуцировать цитокин интерферон-γ - качества, которые в противном случае считались важными для противоопухолевой эффективности. [13] [14] Состояние дифференцировки обратно пропорционально распространению и устойчивости. Возраст отрицательно коррелирует с клинической эффективностью. CD8 + Т-клетки могут существовать в подобном стволовым клеткам состоянии, способном к клональной пролиферации. Стволовые Т-клетки памяти человека экспрессируют генную программу, которая позволяет им широко размножаться и дифференцироваться в другие популяции Т-клеток. [3]
CD4 + Т-клетки также могут способствовать отторжению опухоли. CD4 + Т-клетки усиливают функцию CD8 + Т-клеток и могут напрямую разрушать опухолевые клетки. Данные свидетельствуют о том, что клетки Т-хелперов 17 могут способствовать устойчивому противоопухолевому иммунитету. [3] [15] [16]
Внутренняя (внутриклеточная) блокада контрольной точки
Другие способы усиления иммунотерапии включают нацеливание на так называемые блокады внутренних иммунных контрольных точек. Многие из этих внутренних регуляторов включают молекулы с активностью убиквитинлигазы, включая CBLB . Совсем недавно было обнаружено , что CISH , другая молекула с активностью убиквитинлигазы, индуцируется лигированием Т-клеточного рецептора (TCR) и негативно регулирует его, нацеливаясь на критический промежуточный сигнальный продукт PLC-gamma-1 для деградации. [17] Было показано, что делеция CISH в эффекторных Т-клетках резко усиливает передачу сигналов TCR и последующее высвобождение, пролиферацию и выживаемость эффекторных цитокинов. Адаптивный перенос опухолеспецифических эффекторных Т-клеток, нокаутированных или подавленных по CISH, привел к значительному увеличению функциональной авидности и долговременного иммунитета к опухоли. Удивительно, но не было никаких изменений в активности предполагаемой цели Cish, STAT5. Таким образом, Cish представляет собой новый класс внутренних иммунологических контрольных точек Т-клеток с потенциалом радикального усиления адоптивной иммунотерапии рака [18] [19] [20] .
Контекст
Ни объем опухоли, ни место метастаза не влияют на вероятность достижения полного регресса рака. Из 34 человек, полностью ответивших на лечение в двух испытаниях, одно повторилось. Только один пациент с полным регрессом получил более одного лечения. Предшествующее лечение таргетной терапией с использованием ингибитора Брафа вемурафениб ( Зелбораф ) не повлияло на вероятность того, что пациенты с меланомой испытают объективный ответ. Предыдущие неудачные иммунотерапии не снижали вероятность объективного ответа. [ необходима цитата ]
Стволовые клетки
Одним из новых методов лечения различных заболеваний является перенос стволовых клеток . [21] Клинически этот подход использовался для переноса иммуностимулирующих или толерогенных клеток (часто лимфоцитов ) либо для повышения иммунитета против вирусов и рака [22] [23] [24], либо для повышения толерантности в условиях аутоиммунного заболевания. , [25] такие как диабет I типа или ревматоидный артрит . Клетки, используемые в адоптивной терапии, могут быть генетически модифицированы с использованием технологии рекомбинантной ДНК . Одним из примеров этого в случае адоптивной терапии Т-клеток является добавление CAR для перенаправления специфичности цитотоксических и хелперных Т-клеток. [ необходима цитата ]
Приложения
Рак
Адаптивный перенос аутологичных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL) [26] [27] [28] или генетически перенаправленных мононуклеарных клеток периферической крови [29] [30] , экспериментально использовался для лечения пациентов с запущенными солидными опухолями, включая меланому и др. колоректальной карциномы , а также у пациентов с CD19 -expressing гематологических злокачественных новообразований , [31] рак шейки матки , лимфомы , лейкемии , желчи рака протоков и нейробластомы , [3] рак легкого , рак молочной железы , саркомы , меланомы , [5] рецидивирующей и тугоплавких CD19 + В-клеточные злокачественные новообразования, включая В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), несущие перестройку лейкемии смешанного происхождения (MLL). [6]
Аутоиммунное заболевание
Перенос регуляторных Т-клеток использовался для лечения диабета 1 типа и других. [25]
Результаты испытаний
Судебные разбирательства начались в 1990-х годах и ускорились в 2010 году [3].
Клетки | Год | Гистология рака | Молекулярная мишень | Пациенты | Количество операционных | Комментарии |
---|---|---|---|---|---|---|
Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль * | 1998 г. | Меланома | 20 | 55% | Оригинальное использование TIL ACT | |
1994 г. | Меланома | 86 | 34% | |||
2002 г. | Меланома | 13 | 46% | Лимфодеплеция перед переносом клеток | ||
2011 г. | Меланома | 93 | 56% | 20% CR после 5 лет | ||
2012 г. | Меланома | 31 год | 48% | |||
2012 г. | Меланома | 13 | 38% | Намерение лечить: 26% OR | ||
2013 | Меланома | 57 | 40% | Намерение лечить: 29% OR | ||
2014 г. | Рак шейки матки | 9 | 22% | Вероятно, нацелены на антигены ВПЧ | ||
2014 г. | Желчный проток | Мутировавший ERB2 | 1 | - | Выбран для нацеливания на соматическую мутацию | |
Сенсибилизация in vitro | 2008 г. | Меланома | NY-ESO-1 | 9 | 33% | Клоны, реагирующие на антигены рака яичек |
2014 г. | Лейкемия | WT-1 | 11 | - | Многие лечились с высоким риском рецидива | |
Генетически сконструирован с использованием автомобилей | 2010 г. | Лимфома | CD19 | 1 | 100% | Первое использование анти-CD19 CAR |
2011 г. | CLL | CD19 | 3 | 100% | Лентивирус, используемый для трансдукции | |
2013 | ВСЕ | CD19 | 5 | 100% | Четверо из пяти затем прошли алло-ТГСК. | |
2014 г. | ВСЕ | CD19 | 30 | 90% | CR в 90% | |
2014 г. | Лимфома | 15 | 80% | Четыре из семи CR в DLBCL | ||
2014 г. | ВСЕ | CD19 | 16 | 88% | Многие перешли на алло-ТГСК | |
2014 г. | ВСЕ | CD19 | 21 год | 67% | Исследование с увеличением дозы | |
2011 г. | Нейробластома | GD2 | 11 | 27% | CR2 CAR в EBV-реактивные клетки | |
2016 г. | ВСЕ | CD19 | 30 | 93% | J Clin Invest. 2016; 126 (6): 2123–2138. | |
Генетически сконструирован с использованием TCR | 2011 г. | Синовиальная саркома | NY-ESO-1 | 6 | 67% | Первый отчет о солидной опухоли немеланомы |
2006 г. | Меланома | МАРТ-1 | 11 | 45% |
Солидные опухоли
Несколько текущих клинических испытаний адоптивной клеточной терапии солидных опухолей продолжаются, но проблемы при разработке таких методов лечения этого типа злокачественных новообразований включают отсутствие поверхностных антигенов, которые не обнаруживаются в основных нормальных тканях, [11] труднодоступных строма опухоли и факторы в микросреде опухоли, которые препятствуют активности иммунной системы. [32]
Безопасность
Токсичность
Нацеливание на нормальные, немутантные антигенные мишени, которые экспрессируются в нормальных тканях, но сверхэкспрессируются в опухолях, привело к серьезной токсичности в отношении мишени и вне опухоли. Токсичность наблюдалась у пациентов, получавших TCR с высокой авидностью, которые распознавали меланомно-меланоцитарные антигены MART-1 или gp100, у мышей при нацеливании на антигены меланоцитов, у пациентов с раком почек с использованием CAR, нацеленного на карбоангидразу 9, и у пациентов с метастатическим колоректальным поражением. рак. [3]
Токсичность также может возникать, когда наблюдается ранее неизвестная перекрестная реактивность, направленная на нормальные собственные белки, экспрессируемые в жизненно важных органах. Раковый антиген семенников MAGE-A3 не экспрессируется ни в каких нормальных тканях. Однако нацеливание на пептид, ограниченный HLA-A * 0201, в MAGE-A3 вызвал серьезное повреждение серого вещества в головном мозге, потому что этот TCR также распознал другой, но родственный эпитоп, который экспрессируется на низких уровнях в головном мозге. То, что CAR являются потенциально токсичными для аутоантигенов, наблюдали после инфузии CAR Т-клеток, специфичных для ERBB2. Два пациента умерли при лечении HLA-A1-ограниченным MAGE-A3-специфическим TCR, сродство которого было усилено сайт-специфическим мутагенезом. [3]
Раковые антигены семенников представляют собой семейство внутриклеточных белков, которые экспрессируются во время внутриутробного развития, но слабо экспрессируются в нормальных тканях взрослого человека. Более 100 таких молекул подвергаются эпигенетической активации от 10 до 80% типов рака. Однако им не хватает высокой экспрессии белка. Примерно 10% обычных раковых заболеваний, по-видимому, экспрессируют достаточно белка, чтобы представлять интерес для противоопухолевых Т-клеток. Низкие уровни некоторых антигенов рака яичек экспрессируются в нормальных тканях с ассоциированной токсичностью. Антиген рака яичек NYESO-1 был нацелен через человеческий TCR, трансдуцированный в аутологичные клетки. OR были обнаружены у 5 из 11 пациентов с метастатической меланомой и у 4 из 6 пациентов с сильно резистентной синовиально-клеточной саркомой . [3]
«Самоубийственные переключатели» позволяют врачам убивать сконструированные Т-клетки в чрезвычайных ситуациях, угрожающих выживанию пациентов. [4]
Синдром высвобождения цитокинов
Синдром высвобождения цитокинов - еще один побочный эффект, который может зависеть от терапевтической эффективности. Когда опухоль разрушается, она высвобождает большое количество сигнальных белковых молекул. Этот эффект убил по меньшей мере семь пациентов. [4]
В-клетки
Молекулы, общие для опухолей и несущественных нормальных органов, представляют собой потенциальные мишени для АКТ, несмотря на связанную с ними токсичность. Например, молекула CD19 экспрессируется более чем в 90% злокачественных новообразований В-клеток и В-клетках, отличных от плазмы, на всех стадиях дифференцировки и успешно используется для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой , крупноклеточными лимфомами , хроническим лимфолейкозом и острым заболеванием. лимфобластный лейкоз. Токсичность в отношении CD19 приводит к потере В-клеток в кровообращении и в костном мозге, которую можно преодолеть периодическими инфузиями иммуноглобулинов . [3]
Несколько других антигенов В - клеток изучаются в качестве мишеней, в том числе CD22 , CD23 , ROR-1 и иммуноглобулина легкой цепи идиотипа , выраженного индивидуального рака. CAR, нацеленные на CD33 или CD123 , изучались в качестве терапии пациентов с острым миелоидным лейкозом , хотя экспрессия этих молекул на нормальных предшественниках может приводить к длительной миелоабляции . BCMA представляет собой белок семейства рецепторов фактора некроза опухоли, экспрессируемый на зрелых В-клетках и плазматических клетках, и может быть нацелен на множественную миелому . [3]
Рекомендации
- ^ Тран К.К., Чжоу Дж., Дурфлингер К.Х., Лангхан М.М., Шелтон Т.Е., Вундерлих Дж. Р., Роббинс П.Ф., Розенберг С.А., Дадли М.Э. (октябрь 2008 г.). «Минимально культивируемые лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, обладают оптимальными характеристиками для адоптивной клеточной терапии» . Журнал иммунотерапии . 31 (8): 742–51. DOI : 10.1097 / CJI.0b013e31818403d5 . PMC 2614999 . PMID 18779745 .
- ^ Маркус А., Эшхар З. (2011). «Аллогенная адоптивная терапия клеточного переноса как мощное универсальное лечение рака» . Oncotarget . 2 (7): 525–6. DOI : 10.18632 / oncotarget.300 . PMC 3248176 . PMID 21719916 .
- ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р д р ы Розенберг С.А., Restifo NP (апрель 2015 г.). «Перенос адоптивных клеток как персонализированная иммунотерапия рака человека» . Наука . 348 (6230): 62–8. DOI : 10.1126 / science.aaa4967 . PMC 6295668 . PMID 25838374 .
- ^ Б с д е е г Regalado A (18 июня 2015 г.). «Грядущее лекарство от рака от Biotech» . Обзор технологий . Проверено 16 октября +2016 .
- ^ а б «Драматические ремиссии рака крови в испытании иммунотерапевтического лечения» . www.kurzweilai.net . 10 марта 2016 . Проверено 13 марта 2016 .[ ненадежный медицинский источник? ]
- ^ а б Гарднер Р., Ву Д., Чериан С., Фанг М., Ханафи Л.А., Финни О., Смитерс Х., Дженсен М.С., Ридделл С.Р., Мэлони Д.Г., Черепаха С.Дж. (май 2016 г.). «Приобретение CD19-негативного миелоидного фенотипа позволяет иммунному ускользать от MLL-реаранжированного B-ALL от терапии CD19 CAR-T-клетками» . Кровь . 127 (20): 2406–10. DOI : 10,1182 / кровь 2015-08-665547 . PMC 4874221 . PMID 26907630 .
- ^ Кранц Л.М., Дикен М., Хаас Х., Крайтер С., Локвай С., Рейтер К.С., Менг М., Фриц Д., Васкотто Ф., Хефеша Х., Грюнвиц С., Вормехр М., Хюземан И., Селми А., Кун А. Н., Бак Дж., Дерхованесиан Э. , Rae R, Attig S, Diekmann J, Jabulowsky RA, Heesch S, Hassel J, Langguth P, Grabbe S, Huber C, Türeci Ö, Sahin U (июнь 2016 г.). «Системная доставка РНК к дендритным клеткам использует противовирусную защиту для иммунотерапии рака». Природа . 534 (7607): 396–401. DOI : 10.1038 / nature18300 . PMID 27281205 . Краткое содержание - The Independent (1 июня 2016 г.).
- ^ Регаладо А. «У двух младенцев, которых лечили универсальными иммунными клетками, рак исчез» . Обзор технологий Массачусетского технологического института . Проверено 27 января 2017 .
- ^ Monette A, Ceccaldi C, Assaad E, Lerouge S, Lapointe R (январь 2016 г.). «Хитозановые термогели для местного разрастания и доставки опухолеспецифических Т-лимфоцитов для усиленной иммунотерапии рака» (PDF) . Биоматериалы . 75 : 237–249. DOI : 10.1016 / j.biomaterials.2015.10.021 . PMID 26513416 . Краткое содержание - Исследовательский центр больниц Монреальского университета (19 ноября 2015 г.).
- ^ Лю Л., Соммермейер Д., Кабанов А., Косасих П., Хилл Т., Ридделл С.Р. (апрель 2016 г.). «Включение Strep-tag II в дизайн рецепторов антигена для Т-клеточной иммунотерапии» . Природа Биотехнологии . 34 (4): 430–4. DOI : 10.1038 / nbt.3461 . PMC 4940167 . PMID 26900664 .
- ^ а б Klebanoff CA, Rosenberg SA, Restifo NP (январь 2016 г.). «Перспективы генно-инженерной Т-клеточной иммунотерапии солидного рака» . Природная медицина . 22 (1): 26–36. DOI : 10.1038 / nm.4015 . PMC 6295670 . PMID 26735408 .
- ^ Crompton JG, Narayanan M, Cuddapah S, Roychoudhuri R, Ji Y, Yang W, Patel SJ, Sukumar M, Palmer DC, Peng W, Wang E, Marincola FM, Klebanoff CA, Zhao K, Tsang JS, Gattinoni L, Restifo NP (Июль 2016 г.). «Клонирование субпопуляций CD8 (+) Т-клеток выявляется прогрессивными изменениями в эпигенетическом ландшафте» . Клеточная и молекулярная иммунология . 13 (4): 502–13. DOI : 10.1038 / cmi.2015.32 . PMC 4947817 . PMID 25914936 .
- ^ Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, Pos Z, Paulos CM, Quigley MF, Almeida JR, Gostick E, Yu Z, Carpenito C, Wang E, Douek DC, Price DA, June CH, Marincola FM, Roederer M, Restifo NP (Сентябрь 2011 г.). «Подмножество Т-клеток памяти человека со свойствами стволовых клеток» . Природная медицина . 17 (10): 1290–7. DOI : 10.1038 / nm.2446 . PMC 3192229 . PMID 21926977 .
- ^ Гаттинони Л., Клебанофф К.А., Палмер Д.К., Вжесински С., Керстанн К., Ю. З., Финкельштейн С.Е., Теорет М.Р., Розенберг С.А., Restifo NP (июнь 2005 г.). «Обретение полной эффекторной функции in vitro парадоксальным образом снижает противоопухолевую эффективность in vivo адоптивно перенесенных CD8 + Т-клеток» . Журнал клинических исследований . 115 (6): 1616–26. DOI : 10.1172 / JCI24480 . PMC 1137001 . PMID 15931392 .
- ^ Мурански П., Борман З.А., Керкар С.П., Клебанофф К.А., Джи Ю., Санчес-Перес Л., Сукумар М., Регер Р.Н., Ю З., Керн С.Дж., Ройчоудхури Р., Феррейра Г.А., Шен В., Дурум С.К., Фейгенбаум Л., Палмер Д.К., Энтони П.А., Чан СС, Лоуренс А., Даннер Р.Л., Гаттинони Л., Restifo NP (декабрь 2011 г.). «Клетки Th17 долговечны и сохраняют молекулярную подпись, подобную стволовым клеткам» . Иммунитет . 35 (6): 972–85. DOI : 10.1016 / j.immuni.2011.09.019 . PMC 3246082 . PMID 22177921 .
- ^ Мурански П., Бони А., Энтони П.А., Кассард Л., Ирвин К.Р., Кайзер А., Паулос С.М., Палмер Д.К., Тулукский К.Э., Птак К., Гаттинони Л., Вжесински К., Хинрикс К.С., Керстанн К.В., Фейгенбаум Л., Чан К.С., Restifo NP (Июль 2008 г.). «Опухолево-специфические Th17-поляризованные клетки уничтожают крупную укоренившуюся меланому» . Кровь . 112 (2): 362–73. DOI : 10.1182 / кровь-2007-11-120998 . PMC 2442746 . PMID 18354038 .
- ^ Палмер Д.К., Гиттард Г.С., Франко З., Кромптон Дж. Г., Эйл Р.Л., Патель С.Дж., Джи Й., Ван Панхейс Н., Клебанофф Калифорния, Сукумар М., Клевер Д., Чичура А., Ройчоудхури Р., Варма Р., Ван Э, Гаттинони Л., Маринкола FM, Балагопалан Л., Самельсон Л. Е., Restifo NP (ноябрь 2015 г.). «Циш активно подавляет передачу сигналов TCR в CD8 + Т-клетках, чтобы поддерживать толерантность к опухоли» . Журнал экспериментальной медицины . 212 (12): 2095–113. DOI : 10,1084 / jem.20150304 . PMC 4647263 . PMID 26527801 .
- ^ Гиттар, Джеффри; Диос-Эспонера, Ана; Палмер, Дуглас С.; Акпан, Иторо; Barr, Valarie A .; Манна, Асит; Restifo, Николас П .; Самельсон, Лоуренс Э. (28 марта 2018 г.). «Домен Cish SH2 необходим для регуляции PLC-γ1 в TCR-стимулированных CD8 + Т-клетках» . Научные отчеты . 8 (1): 5336. DOI : 10.1038 / s41598-018-23549-2 . ISSN 2045-2322 . PMC 5871872 . PMID 29593227 .
- ^ Палмер, Дуглас С.; Guittard, Джеффри С.; Франко, Зульмари; Кромптон, Джозеф Дж .; Эйл, Роберт Л .; Patel, Shashank J .; Джи, Юн; Ван Панхейс, Николас; Клебанофф, Кристофер А .; Сукумар, Мадхусудханан; Умный, Дэвид (2015-11-16). «Циш активно подавляет передачу сигналов TCR в CD8 + Т-клетках, чтобы поддерживать толерантность к опухоли» . Журнал экспериментальной медицины . 212 (12): 2095–2113. DOI : 10,1084 / jem.20150304 . ISSN 0022-1007 . PMC 4647263 . PMID 26527801 .CS1 maint: формат PMC ( ссылка )
- ^ Палмер, Дуглас С.; Webber, Beau R .; Патель, Йогин; Джонсон, Мэтью Дж .; Кария, Кристина М .; Lahr, Walker S .; Parkhurst, Maria R .; Gartner, Джаред Дж; Прикетт, Тодд Д.; Лоури, Фрэнк Дж .; Киштон, Ригель Дж. (25 сентября 2020 г.). «Внутренняя контрольная точка регулирует реактивность неоантигена Т-клеток и восприимчивость к блокаде PD1» . DOI : 10.1101 / 2020.09.24.306571 . Цитировать журнал требует
|journal=
( помощь ) - ^ Гаттинони Л., Клебанофф CA, Restifo NP (октябрь 2012 г.). «Пути к стволовости: создание совершенной противоопухолевой Т-клетки» . Обзоры природы. Рак . 12 (10): 671–84. DOI : 10.1038 / nrc3322 . PMC 6352980 . PMID 22996603 .
- ^ Гаттинони Л., Пауэлл Д. Д., Розенберг С. А., Restifo NP (май 2006 г.). «Адоптивная иммунотерапия рака: опираясь на успех» . Обзоры природы. Иммунология . 6 (5): 383–93. DOI : 10.1038 / nri1842 . PMC 1473162 . PMID 16622476 .
- ^ Июнь CH (июнь 2007 г.). «Адоптивная Т-клеточная терапия рака в клинике» . Журнал клинических исследований . 117 (6): 1466–76. DOI : 10.1172 / JCI32446 . PMC 1878537 . PMID 17549249 .
- ^ Schmitt TM, Ragnarsson GB, Greenberg PD (ноябрь 2009 г.). «Генная терапия Т-клеточного рецептора при раке» . Генная терапия человека . 20 (11): 1240–8. DOI : 10.1089 / hum.2009.146 . PMC 2829456 . PMID 19702439 .
- ^ а б Riley JL, June CH, Blazar BR (май 2009 г.). «Терапия регулирующими Т-клетками человека: возьми миллиард или около того и позвони мне утром» . Иммунитет . 30 (5): 656–65. DOI : 10.1016 / j.immuni.2009.04.006 . PMC 2742482 . PMID 19464988 .
- ^ Бессер М.Дж., Шапира-Фроммер Р., Тревес А.Дж., Циппель Д., Ицхаки О, Гершковиц Л., Леви Д., Куби А., Ховав Е., Чермошнюк Н., Шалмон Б., Хардан И., Катане Р., Маркель Дж., Аптер С., Бен-Нун А., Кучук И., Шимони А., Наглер А., Шахтер Дж. (Май 2010 г.). «Клинические ответы в исследовании фазы II с использованием адаптивного переноса краткосрочных культивированных лимфоцитов инфильтрации опухоли у пациентов с метастатической меланомой» . Клинические исследования рака . 16 (9): 2646–55. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0041 . PMID 20406835 .
- ^ Дадли МЭ, Вундерлих Дж. Р., Роббинс П. Ф., Ян Дж. К., Хву П., Шварцентрубер Д. Д., Топалиан С. Л., Шерри Р., Рестифо Н. П., Хубики А. М., Робинсон М. Р., Раффельд М., Дюрей П., Зейп, Калифорния, Роджерс-Фризер Л., Мортон К. Э., Маврукакис С.А., Белый Д.Е., Розенберг С.А. (октябрь 2002 г.). «Регресс рака и аутоиммунитет у пациентов после клональной репопуляции противоопухолевыми лимфоцитами» . Наука . 298 (5594): 850–4. DOI : 10.1126 / science.1076514 . PMC 1764179 . PMID 12242449 .
- ^ Дадли М.Э., Вундерлих-младший, Ян Дж. К., Шерри Р. М., Topalian SL, Restifo NP, Royal RE, Каммула У., Уайт DE, Маврукакис С.А., Роджерс Л.Дж., Грация Дж.Дж., Джонс С.А., Манджиамели Д.П., Пеллетье М.М., Геа-Банаклоче Дж., Робинсон М.Р., Берман Д.М., Фили А.С., Абати А., Розенберг С.А. (апрель 2005 г.). «Адоптивная терапия с переносом клеток после немиелоаблативной, но лимфодеплетирующей химиотерапии для лечения пациентов с рефрактерной метастатической меланомой» . Журнал клинической онкологии . 23 (10): 2346–57. DOI : 10.1200 / JCO.2005.00.240 . PMC 1475951 . PMID 15800326 .
- ^ Johnson LA, Morgan RA, Dudley ME, Cassard L, Yang JC, Hughes MS, Kammula US, Royal RE, Sherry RM, Wunderlich JR, Lee CC, Restifo NP, Schwarz SL, Cogdill AP, Bishop RJ, Kim H, Brewer CC , Руди С.Ф., ВанВэйс С., Дэвис Дж. Л., Матур А., Рипли Р. Т., Натан Д. А., Лоренкот К. М., Розенберг С. А. (июль 2009 г.). «Генная терапия с рецепторами Т-клеток человека и мыши опосредует регрессию рака и нацелена на нормальные ткани, экспрессирующие родственный антиген» . Кровь . 114 (3): 535–46. DOI : 10.1182 / кровь-2009-03-211714 . PMC 2929689 . PMID 19451549 .
- ^ Морган Р.А., Дадли М.Э., Вундерлих Дж. Р., Хьюз М. С., Ян Дж. К., Шерри Р. М., Роял Р. Э., Топалиан С. Л., Каммула США, Рестифо Н. П., Чжэн З., Нави А., де Врис С. Р., Роджерс-Фризер Л. Дж., Маврукакис С. А., Розенберг С. (Октябрь 2006 г.). «Регресс рака у пациентов после переноса генно-инженерных лимфоцитов» . Наука . 314 (5796): 126–9. DOI : 10.1126 / science.1129003 . PMC 2267026 . PMID 16946036 .
- ^ Калос М., Левин Б.Л., Портер Д.Л., Кац С., Групп С.А., Багг А., июнь СН (август 2011 г.). «Т-клетки с химерными антигенными рецепторами обладают мощным противоопухолевым действием и могут укреплять память у пациентов с запущенной лейкемией» . Трансляционная медицина науки . 3 (95): 95ra73. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3002842 . PMC 3393096 . PMID 21832238 .
- ^ Какарла С., Готтшалк С. (01.01.2014). "CAR Т-клетки для солидных опухолей: вооружены и готовы к работе?" . Журнал рака . 20 (2): 151–5. DOI : 10.1097 / PPO.0000000000000032 . PMC 4050065 . PMID 24667962 .
Внешние ссылки
- Adoptive Transfer в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
- Адоптивная иммунотерапия в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)