Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Альдольная реакция
Тип реакцииРеакция сцепления
Идентификаторы
Портал органической химииальдольное присоединение
ID онтологии RSCRXNO: 0000016

Реакция альдольная является средством формирования углерода-углеродных связей в органической химии . [1] [2] [3] Открытая независимо русским химиком Александром Бородиным в 1869 году [4] и французским химиком Шарлем-Адольфом Вюрцем в 1872 году, [5] [6] [7] реакция объединяет два карбонильных соединения ( в первоначальных экспериментах использовались альдегиды ) для образования нового β-гидроксикарбонильного соединения. Эти продукты известны как альдоли , от ALD ehyde + alcoh ола, структурный мотив, который можно увидеть во многих продуктах. Структурные единицы альдола встречаются во многих важных молекулах, как природных, так и синтетических. [8] [9] [10] Например, альдольная реакция была использована в крупномасштабном производстве химического продукта пентаэритрита [11] и в синтезе лекарственного средства от болезней сердца Липитор ( аторвастатин , кальциевая соль). [12] [13]

Альдольная реакция объединяет две относительно простые молекулы в более сложную. Повышенная сложность возникает из-за образования до двух новых стереогенных центров (на α- и β-углероде альдольного аддукта, отмеченных звездочками на схеме ниже). Современная методология позволяет не только позволить альдольным реакциям протекать с высоким выходом, но также контролировать как относительную, так и абсолютную конфигурацию этих стереоцентров . [14] Эта способность избирательно синтезировать конкретный стереоизомер важна, потому что разные стереоизомеры могут иметь очень разные химические и биологические свойства.

Например, стереогенные альдольные единицы особенно распространены в поликетидах , классе молекул, обнаруживаемых в биологических организмах . В природе поликетиды синтезируются ферментами, которые влияют на повторяющиеся конденсации Клайзена . Затем 1,3-дикарбонильные продукты этих реакций могут быть подвергнуты различным дериватизам с образованием широкого разнообразия интересных структур. Часто такая дериватизация включает восстановление одной из карбонильных групп с образованием альдольной субъединицы. Некоторые из этих структур обладают мощными биологическими свойствами: иммунодепрессант FK506 , противоопухолевый агент дискодермолид или противогрибковый агент. амфотерицин B , например. Хотя синтез многих таких соединений когда-то считался практически невозможным, альдольная методология позволила во многих случаях их эффективный синтез . [15]

Типичный aldol-en.svg

Типичная современная альдольная реакция присоединения , как показан выше, может включать в себя нуклеофильное присоединение в виде кетона енолята к альдегиду . После образования альдольный продукт может иногда терять молекулу воды с образованием α, β-ненасыщенного карбонильного соединения . Это называется альдольной конденсацией . В альдольной реакции можно использовать множество нуклеофилов, включая енолы , енолаты и енольные эфиры кетонов, альдегидов и многих других карбонильных соединений. электрофильногопартнером обычно является альдегид или кетон (существует множество вариаций, таких как реакция Манниха ). Когда нуклеофил и электрофил различны, реакция называется перекрестной альдольной реакцией ; на обратном, когда нуклеофил и электрофильный такой же, реакция называется альдольной димеризацией .

Типичная экспериментальная установка для альдольной реакции.
Колба справа - это раствор диизопропиламида лития (LDA) в тетрагидрофуране (THF). Колба слева представляет собой раствор енолята лития трет- бутилпропионата (образованного добавлением LDA к трет- бутилпропионату). Затем в енолатную колбу можно добавить альдегид, чтобы инициировать реакцию присоединения альдола.
Обе колбы погружают в охлаждающую баню сухой лед / ацетон (-78 ° C), температуру которой контролируют с помощью термопары (провод слева).

Механизмы [ править ]

Альдольная реакция может протекать по двум принципиально различным механизмам. Карбонильные соединения, такие как альдегиды и кетоны, можно превратить в енолы или простые енольные эфиры. Эти частицы, будучи нуклеофильными у α-углерода , могут атаковать особенно реакционноспособные протонированные карбонилы, такие как протонированные альдегиды. Это «енольный механизм». Карбонильные соединения, являющиеся углеродными кислотами , также могут быть депротонированы с образованием енолятов, которые намного более нуклеофильны, чем енолы или енольные эфиры, и могут напрямую атаковать электрофилы. Обычный электрофил - это альдегид, поскольку кетоны гораздо менее реакционноспособны. Это «енолятный механизм».

Если условия особенно жесткие (например: NaOMe / MeOH / орошение ), может произойти конденсация, но этого обычно можно избежать с помощью мягких реагентов и низких температур (например, LDA (сильное основание), THF, −78 ° C). Хотя добавление альдола обычно протекает почти до завершения в необратимых условиях, изолированные альдольные аддукты чувствительны к индуцированному основанием расщеплению ретроальдола с возвращением исходных материалов. Напротив, ретроальдольные конденсации редки, но возможны. [16]

Механизм энола [ править ]

Когда используют кислотный катализатор, начальная стадия в механизме реакции включает катализируемую кислотой таутомеризацию карбонильного соединения до енола. Кислота также служит для активации карбонильной группы другой молекулы путем протонирования, что делает ее высоко электрофильной. Энол является нуклеофильным по α-углероду, что позволяет ему атаковать протонированное карбонильное соединение, что приводит к альдолу после депротонирования . Обычно он дегидратируется с образованием ненасыщенного карбонильного соединения. На схеме показана типичная катализируемая кислотой самоконденсация альдегида.

Кислотно-катализируемый альдольный механизм

Кислотно-катализируемая дегидратация

Механизм Enolate [ править ]

Если катализатор представляет собой умеренное основание, такое как гидроксид- ион или алкоксид , альдольная реакция протекает через нуклеофильную атаку резонансно-стабилизированным енолятом карбонильной группы другой молекулы. Продукт представляет собой алкоксидную соль альдольного продукта. Затем образуется сам альдол, который затем может подвергаться дегидратации с образованием ненасыщенного карбонильного соединения. На схеме показан простой механизм альдольной реакции альдегида с самим собой, катализируемой основанием.

Альдольная реакция, катализируемая основанием (показана с использованием - ОСН 3 в качестве основания)

Катализируемая основанием дегидратация (часто неправильно записывается как одностадийный, см. Реакцию элиминирования E1cB )

Хотя в некоторых случаях требуется только каталитическое количество основания, более обычной процедурой является использование стехиометрического количества сильного основания, такого как LDA или NaHMDS . В этом случае образование енолята необратимо, и альдольный продукт не образуется до тех пор, пока алкоксид металла альдольного продукта не протонируется на отдельной стадии обработки.

Модель Циммермана – Тракслера [ править ]

Известны более совершенные формы механизма. В 1957 году Говард Циммерман и Марджори Д. Тракслер предположили, что некоторые альдольные реакции имеют «шестичленные переходные состояния, имеющие конформацию стула ». [17] Теперь это известно как модель Циммермана – Тракслера . Е -enolates приводят к анти продуктам , тогда как Z -enolates приводит к сину продуктам . Факторами, которые контролируют селективность, являются предпочтение экваториального размещения заместителей в шестичленных переходных состояниях и избежание синпентановых взаимодействий , соответственно. [18] E и Z относятся кцис-транс стереохимическая связь между енолятом кислорода, несущим положительный противоион, и группой с наивысшим приоритетом на альфа-углероде. В действительности только некоторые металлы, такие как литий, достоверно следуют модели Циммермана – Тракслера. Таким образом, в некоторых случаях стереохимический исход реакции может быть непредсказуемым.

Контроль скрещенных альдольных реагентов [ править ]

Проблему «контроля» при добавлении альдола лучше всего продемонстрировать на примере. Рассмотрим результат этой гипотетической реакции:

В этой реакции два несимметричных кетона конденсируются с использованием этилата натрия . Основность этоксида натрия такова, что он не может полностью депротонировать ни один из кетонов, но может производить небольшие количества енолята натрия обоих кетонов. Это означает, что, помимо того, что оба кетона являются потенциальными альдольными электрофилами, они также могут действовать как нуклеофилы через свой енолят натрия. Таким образом, два электрофила и два нуклеофила могут дать четыре возможных продукта:

Таким образом, если кто-то желает получить только один из перекрестных продуктов, необходимо контролировать, какой карбонил становится нуклеофильным енолом / енолатом, а какой остается в его электрофильной карбонильной форме.

Кислотность [ править ]

Самый простой контроль - если только один из реагентов имеет кислые протоны, и только эта молекула образует енолят. Например, добавление диэтилмалоната к бензальдегиду даст только один продукт. Только малонат имеет альфа-атомы водорода, поэтому он является нуклеофильным партнером, тогда как неэнолизируемый бензальдегид может быть только электрофилом:

Малонат особенно легко депротонировать, поскольку α-положение фланкируется более чем одним карбонилом. Двойная активация делает енолят более стабильным, поэтому для его образования требуется не такое сильное основание. Расширение этого эффекта может позволить контролировать, какой из двух карбонильных реагентов становится енолятом, даже если оба имеют α-атомы водорода. Если один партнер значительно более кислый, чем другой, наиболее кислый протон отщепляется основанием, и у этого карбонила образуется енолят, в то время как менее кислый карбонил не подвергается воздействию основания. Этот тип контроля работает только в том случае, если разница в кислотности достаточно велика и для реакции не используется избыток основания. Типичный субстрат для этой ситуации - это когда депротонируемое положение активируется более чем одной карбонилподобной группой. Общие примеры включают CH2, фланкированная двумя карбонилами или нитрилами (см., Например, конденсацию Кневенагеля и первые стадии синтеза эфира малоновой кислоты ).

Порядок добавления [ править ]

Одно из распространенных решений - сначала сформировать енолят одного партнера, а затем добавить другого партнера под кинетическим контролем . [19] Кинетический контроль означает, что прямая реакция альдольного присоединения должна быть значительно быстрее, чем обратная ретро-альдольная реакция. Для того, чтобы этот подход был успешным, должны быть выполнены еще два условия; должно быть возможно количественно образовать енолят одного партнера, и прямая альдольная реакция должна быть значительно быстрее, чем перенос енолят от одного партнера к другому. Общие условия кинетического контроля включают образование енолята кетона с LDA при -78 ° C с последующим медленным добавлением альдегида.

Enolates [ править ]

Формирование [ править ]

Енолят можно получить, используя сильное основание («жесткие условия») или используя кислоту Льюиса и слабое основание («мягкие условия»):

На этой диаграмме B: представляет собой основание, которое принимает протон. Dibutylboron трифлат фактически привязывается к кислороду только во время реакции. Второй продукт справа (формируется из N, N-диизопропилэтиламин ) должно быть я -Pr 2 EtNH + OTf - .

Для того чтобы депротонирование происходило, стереоэлектронное требование состоит в том, чтобы сигма-связь альфа-СН была способна перекрываться с пи * -орбиталью карбонила :

Геометрия [ править ]

Были проведены обширные исследования образования енолятов в различных условиях. В большинстве случаев теперь возможно создать желаемую енолятную геометрию: [20]

Для кетонов большинство условий енолизации дает Z еноляты. Для сложных эфиров большинство условий енолизации дает еноляты E. Известно, что добавление HMPA изменяет стереоселективность депротонирования.

Стереоселективная образование енолятов было рационализировать с моделью Ирландии , [21] [22] [23] [24] , хотя его достоверность несколько сомнительной. В большинстве случаев неизвестно, какие промежуточные продукты являются мономерными или олигомерными по своей природе; тем не менее, модель Ирландии остается полезным инструментом для понимания енолятов.

В модели Ирландии предполагается, что депротонирование происходит посредством шестичленного или циклического [25] мономерного переходного состояния. Более крупный из двух заместителей у электрофила (в приведенном выше случае метил больше, чем протон) занимает экваториальное расположение в предпочтительном переходном состоянии, что приводит к предпочтению енолятов E. Модель явно не работает во многих случаях; например, если смесь растворителей изменяется с THF на 23% HMPA-THF (как показано выше), геометрия енолята меняется на обратную, что несовместимо с этой моделью и его циклическим переходным состоянием.

Региохимия [ править ]

Если несимметричный кетон подвергается действию основания, он может образовывать два региоизомерных енолята (игнорируя геометрию енолята). Например:

Тризамещенный енолят считается кинетическим енолятом, а тетразамещенный енолят считается термодинамическим енолятом. Альфа-водород, депротонированный с образованием кинетического енолята, менее затруднен и, следовательно, депротонируется быстрее. В общем, тетразамещенные олефины более стабильны, чем тризамещенные олефины, из-за гиперконъюгативной стабилизации. На соотношение енолятных региоизомеров сильно влияет выбор основания. В приведенном выше примере кинетический контроль может быть установлен с помощью LDA при -78 ° C, что дает селективность кинетики: термодинамического енолята 99: 1, тогда как термодинамический контроль может быть установлен с помощью трифенилметиллития при комнатной температуре , что дает селективность 10:90.

В общем, кинетическим енолатам благоприятствуют низкие температуры, условия, которые дают относительно ионную связь металл-кислород, и быстрое депротонирование с использованием небольшого избытка сильного, стерически затрудненного основания. Большое основание депротонирует только более доступный водород, а низкие температуры и избыток основания помогают избежать уравновешивания с более стабильным альтернативным енолятом после начального образования енолята. Термодинамическим енолятам способствуют более длительное время уравновешивания при более высоких температурах, условия, которые обеспечивают относительно ковалентную связь металл-кислород, и использование небольшого субстехиометрического количества сильного основания. При использовании недостаточного количества основания для депротонирования всех молекул карбонила еноляты и карбонилы могут обмениваться протонами друг с другом и уравновешиваться со своим более стабильным изомером.Использование различных металлов и растворителей может обеспечить контроль над степенью ионности связи металл-кислород.

Стереоселективность [ править ]

Альдольная реакция особенно полезна, поскольку в одной реакции образуются два новых стереогенных центра. Были проведены обширные исследования, чтобы понять механизм реакции и улучшить селективность, наблюдаемую во многих различных условиях. Син / анти конвенции обычно используется для обозначения относительной конфигурации в альфа- и бета-углерод.

Это соглашение применяется, когда к альдегидам добавляются нуклеофилы пропионата (или более высокого порядка). Группа R кетона и группа R ' альдегида выровнены в виде «зигзагообразного» рисунка в плоскости бумаги (или экрана), и расположение сформированных стереоцентров считается синонимом или анти , в зависимости от того, являются ли они находятся на одной или противоположных сторонах основной цепи.

В более старых работах используется номенклатура эритро / трео, знакомая по химии сахаридов.

Enolate geometry [ править ]

Нет существенной разницы между уровнем стереоиндукции, наблюдаемой для енолятов E и Z. Каждая геометрия алкена приводит в первую очередь к одной определенной относительной стереохимии в продукте, где E дает анти, а Z дает син : [20]

Ион металла [ править ]

Катион металла енолята может играть большую роль в определении уровня стереоселективности в альдольной реакции. Бор часто используется [26] [27], потому что его длина связи значительно короче, чем у металлов, таких как литий , алюминий или магний .

Например, связи бор – углерод и бор – кислород имеют длину 1,4–1,5 Å и 1,5–1,6 Å соответственно, тогда как типичные связи металл-углерод и металл-кислород имеют длину 1,9–2,2 Å и 2,0–2,2 Å соответственно. . Использование бора, а не металла «сжимает» переходное состояние и дает большую стереоселективность реакции. [28] Таким образом, указанная выше реакция дает соотношение син: анти- 80 :20 при использовании енолята лития по сравнению с 97: 3 при использовании енолята бибутилбора.

Альфа-стереоцентр на энолате [ править ]

Альдольная реакция может демонстрировать «стереоконтроль на основе субстрата», при котором существующая хиральность любого реагента влияет на стереохимический результат реакции. Это было тщательно изучено, и во многих случаях можно предсказать ощущение асимметричной индукции , если не абсолютный уровень диастереоселективности . Если енолят содержит стереоцентр в альфа-положении, может быть реализован отличный стереоконтроль.

В случае енолята E доминирующим элементом управления является аллильный 1,3-штамм, тогда как в случае енолята Z доминирующим элементом управления является предотвращение 1,3-диаксиальных взаимодействий. Общая модель представлена ​​ниже:

Для ясности стереоцентр енолата эпимеризован ; в действительности, атака была бы направлена ​​на противоположную диастереофасаду альдегида. В обоих случаях предпочтение отдается диастереомеру 1,3-син. Есть много примеров такого типа стереоконтроля: [29]

Альфа стереоцентр на электрофиле [ править ]

Когда енолаты атакуют альдегиды с помощью альфа-стереоцентра, также возможен отличный стереоконтроль. Общее наблюдение состоит в том, что еноляты Е проявляют диастереофасциальную селекцию Фелкина , тогда как еноляты Z проявляют селективность против Фелкина. Общая модель [30] [31] представлена ​​ниже:

Поскольку Z- енолаты должны реагировать через переходное состояние, которое содержит либо дестабилизирующее син-пентановое взаимодействие, либо антифелкинский ротамер , Z- енолаты в этом случае проявляют более низкие уровни диастереоселективности. Некоторые примеры представлены ниже: [32] [33]

Единая модель стереоиндукции [ править ]

Если и енолят, и альдегид содержат ранее существовавшую хиральность, то результат «двойной стереодифференцирующей» альдольной реакции можно предсказать с использованием объединенной стереохимической модели, которая учитывает енолятное смещение лица, геометрию енолята и альдегидное смещение лица. [34] Несколько примеров применения этой модели приведены ниже: [33]

Химия оксазолидинона Эванса [ править ]

Современные органические синтезы теперь требуют синтеза соединений в энантиочистой форме. Поскольку реакция присоединения альдола создает два новых стереоцентра, может получиться до четырех стереоизомеров.

Было разработано множество методов, которые контролируют как относительную стереохимию (т.е. син- или анти-, как обсуждалось выше), так и абсолютную стереохимию (т.е. R или S ).

Широко используемый метод Эванс ацил оном метод. [35] [36] Разработанный в конце 1970-х и 1980-х годах Дэвидом А. Эвансом и его коллегами, метод работает путем временного создания хирального енолята путем добавления хирального вспомогательного вещества . Ранее существовавшая хиральность от вспомогательного вещества затем переносится на альдольный аддукт путем проведения диастереоселективной альдольной реакции. При последующем удалении вспомогательного вещества обнаруживается желаемый стереоизомер альдола.

В случае метода Эванса добавляемое хиральное вспомогательное вещество представляет собой оксазолидинон , а образующееся карбонильное соединение представляет собой имид . Ряд оксазолидинонов в настоящее время легко доступен в обеих энантиомерных формах. Они могут стоить примерно 10–20 долларов за грамм, что делает их относительно дорогими. Однако энантиочистые оксазолидиноны получают в 2 стадии синтеза из сравнительно недорогих аминокислот, а это означает, что крупномасштабный синтез можно сделать более экономичным за счет собственного приготовления. Обычно это включает опосредованное борогидридом восстановление кислотного фрагмента с последующей конденсацией / циклизацией полученного аминоспирта с простым карбонатным эфиром, таким как диэтилкарбонат.

Ацилирование оксазолидинона является удобной процедурой, а неофициально упоминается как «загрузка сделана». Z- енолаты, приводящие к син-альдольным аддуктам, могут быть надежно образованы с помощью бора-опосредованной мягкой енолизации: [37]

Часто единственный диастереомер может быть получен одной кристаллизацией альдольного аддукта. Однако с помощью метода Эванса нельзя надежно получить антиальдольные аддукты. Несмотря на стоимость и ограничение , чтобы дать только SYN аддуктов, высокую надежность метода, простоту использования и универсальность делает его методом выбора во многих ситуациях. Для расщепления вспомогательного вещества доступно множество методов: [38]

После конструирования имида могут быть выполнены как син-, так и антиселективные реакции присоединения альдола, что позволяет собрать три из четырех возможных стереомассивов: синселективный: [39] и антиселективный : [40]

В син-селективных реакциях оба метода енолизации дают енолят Z , как и ожидалось; однако стереохимический результат реакции контролируется метил стереоцентром, а не хиральностью оксазолидинона. [ необходима цитата ] Описанные методы позволяют стереоселективную сборку поликетидов , класса натуральных продуктов, которые часто содержат альдол-ретрон.

Внутримолекулярная реакция [ править ]

Рис. 1: Механизм типичной внутримолекулярной альдольной реакции в основных условиях.

Внутримолекулярная альдольная реакция - это реакция конденсации двух альдегидных групп или кетоновых групп в одной и той же молекуле. Пяти- или шестичленные α , β- ненасыщенные кетон или альдегиды образуются в виде продуктов. Эта реакция является важным подходом к образованию углерод-углеродных связей в органических молекулах, содержащих кольцевые системы. Например, в сильнощелочных условиях (например, гидроксид натрия ) гексан-2,5-дион (соединение A на рисунке 1) может циклизоваться посредством внутримолекулярной альдольной реакции с образованием 3-метилциклопент-2-ен-1-она (соединение Б).

Механизм внутримолекулярной альдольной реакции включает образование ключевого енолятного интермедиата с последующим процессом внутримолекулярного нуклеофильного присоединения . Во-первых, гидроксид отводит α-водород от концевого углерода с образованием енолята. Затем нуклеофильная атака енолята на другую кетогруппу формирует новую углерод-углеродную связь (красная) между атомами углерода 2 и 6. Наконец, обычно в условиях нагревания, отщепление молекулы воды дает циклизованный α, β-ненасыщенный кетон.

Рис. 2: Внутримолекулярная альдольная реакция в общем синтезе (+) - вортманнина.

Внутримолекулярные альдольные реакции широко используются для полного синтеза различных природных продуктов, особенно алкалоидов и стероидов . Примером является применение внутримолекулярной альдольной реакции на стадии замыкания кольца для полного синтеза (+) - вортманнина Shigehisa, et al. [41] (Рисунок 2).

Современные варианты и методы [ править ]

Недавние [ когда? ] теперь позволяет проводить гораздо более широкий спектр альдольных реакций, часто с каталитическим количеством хирального лиганда . Когда в реакциях используются небольшие количества энантиомерно чистых лигандов для индукции образования энантиомерно чистых продуктов, реакции обычно называют «каталитическими, асимметричными»; например, сейчас доступно множество различных каталитических асимметричных альдольных реакций.

Ацетат-альдольные реакции [ править ]

Ключевым ограничением хирального вспомогательного подхода, описанного ранее, является неспособность N- ацетилимидов реагировать избирательно. Ранний подход заключался в использовании временной тиоэфирной группы: [38] [42]

Альдольная реакция Мукаямы [ править ]

Основная статья: Альдольная реакция Мукаяма

Альдольная реакция Mukaiyama [43] представляет собой нуклеофильное присоединение из силили енольные эфиры с альдегидами , катализируемой кислотой Льюисом , такими как трифторидом боры (как бортрифторэтерат ) или тетрахлорид титана . [44] [45] Альдольная реакция Мукаямы не соответствует модели Циммермана-Тракслера. Carreira описал особенно полезную асимметричную методологию с силилкетенацеталями, примечательную своими высокими уровнями энантиоселективности и широким спектром субстратов. [46]

Этот метод работает с неразветвленными алифатическими альдегидами, которые часто являются плохими электрофилами для каталитических асимметричных процессов. Это может быть связано с плохой электронной и стерической дифференциацией между их энантиофасами .

Аналогичный винилогичный альдольный процесс Мукаяма также может быть сделан каталитическим и асимметричным. Пример, показанный ниже, эффективно работает для ароматических (но не алифатических) альдегидов, и предполагается, что этот механизм включает хиральный диенолят, связанный с металлом. [47] [48]

Crimmins тиазолидинтион альдол [ править ]

Более свежий [ когда? ] вспомогательной версией Эванса является тиазолидинтион Crimmins . [49] [50] В урожайности , diastereoselectivities и энантиоселективности реакции является, в общем, высоким, хотя и не так высок , как в сопоставимых случаях Эванса. Однако, в отличие от вспомогательного вещества Эванса, тиазолдинтион может выполнять реакции ацетат-альдола (см. Crimmins, Org. Lett. 2007, 9 (1), 149–152) и может производить «синус Эванса» или «синус не Эванса». аддукты, просто варьируя количество (-) - спартеина . Считается, что реакция протекает через шестичленные переходные состояния, связанные с титаном., аналогично предложенным переходным состояниям для вспомогательного Эванса. ПРИМЕЧАНИЕ: в структуре спартеина, показанной ниже, отсутствует атом N.

Органокатализ [ править ]

Более свежий [ когда? ] развитие заключается в использовании хиральных вторичных аминных катализаторов. Эти вторичные амины образуют временные енамины при воздействии кетонов, которые могут энантиоселективно реагировать [51] с подходящими альдегидными электрофилами. Амин реагирует с карбонилом с образованием енамина, енамин действует как енолоподобный нуклеофил, а затем амин выделяется из всего продукта - амин сам является катализатором. Этот метод енаминового катализа является разновидностью органокатализа , поскольку катализатор полностью основан на небольшой органической молекуле. В оригинальном примере пролин эффективно катализирует циклизацию трикетона:

Эта реакция известна как реакция Хайоса-Пэрриша [52] [53] (также известная как реакция Хайоса-Пэрриша-Эдера-Зауэра-Вихерта, ссылаясь на недавний отчет Шеринга о реакции в более жестких условиях). [54] В условиях Хаджоса-Пэрриша необходимо только каталитическое количество пролина (3 мол.%). Опасности возникновения ахиральной фоновой реакции нет, поскольку промежуточные енаминовые промежуточные соединения гораздо более нуклеофильны, чем их исходные кетонные енолы. Эта стратегия предлагает простой способ создания энантиоселективности в реакциях без использования переходных металлов, которые могут иметь недостатки, связанные с токсичностью или дороговизной.

Катализируемые пролином альдольные реакции не показывают каких-либо нелинейных эффектов (энантиоселективность продуктов прямо пропорциональна энантиочистоте катализатора). В сочетании с данными изотопного мечения и компьютерными исследованиями , предлагаемый механизм реакции альдольных реакций, катализируемых пролином, выглядит следующим образом: [55]

Эта стратегия позволяет осуществить сложную кросс-альдольную реакцию между двумя альдегидами. В общем, кросс-альдольные реакции между альдегидами обычно сложны, потому что они могут легко полимеризоваться или реагировать неселективно, давая статистическую смесь продуктов. Первый пример показан ниже: [56]

В отличие от предпочтения син-аддуктов, которое обычно наблюдается при добавках альдолов на основе енолятов, эти альдольные добавки с органокатализацией являются антиселективными. Во многих случаях органокаталитические условия достаточно мягкие, чтобы избежать полимеризации. Однако селективность требует медленного добавления желаемого электрофильного партнера, контролируемого шприцевым насосом, поскольку оба реагирующих партнера обычно имеют енолизуемые протоны. Если один альдегид не имеет енолизируемых протонов или альфа- или бета-разветвлений, может быть достигнут дополнительный контроль.

Элегантная демонстрация силы асимметричных органокаталитических альдольных реакций была раскрыта Макмилланом и его сотрудниками в 2004 году в их синтезе дифференциально защищенных углеводов . В то время как традиционные синтетические методы осуществляют синтез гексоз с использованием различных итеративных стратегий защиты-снятия защиты , требующих 8–14 шагов, органокатализ может получить доступ ко многим из тех же субстратов с использованием эффективного двухэтапного протокола, включающего катализируемую пролином димеризацию альфа-оксиальдегидов с последующей тандемом Мукаяма альдольной циклизации.

Альдольная димеризация альфа-оксиальдегидов требует, чтобы альдольный аддукт, сам по себе альдегид, был инертен по отношению к дальнейшим альдольным реакциям. [57] Более ранние исследования показали, что альдегиды, содержащие альфа-алкилокси или альфа- силилокси заместители, подходят для этой реакции, в то время как альдегиды, несущие электроноакцепторные группы, такие как ацетокси, не вступают в реакцию . Защищенный продукт эритрозы затем можно было превратить в четыре возможных сахара путем добавления альдола Мукаяма с последующим образованием лактола . Это требует соответствующего диастереоконтроля при добавлении альдола Мукаяма и полученного силилоксикарбениевого иона.предпочтительно циклизоваться, а не подвергаться дальнейшей альдольной реакции. В итоге были синтезированы глюкоза , манноза и аллоза :

«Прямые» альдольные добавки [ править ]

При обычном присоединении альдола карбонильное соединение депротонируется с образованием енолята. Енолят добавляют к альдегиду или кетону, который образует алкоксид, который затем протонируется при переработке. В принципе, более совершенный метод позволил бы избежать необходимости в многоступенчатой ​​последовательности в пользу «прямой» реакции, которая может быть проведена за одну стадию процесса. Одна из идей состоит в том, чтобы получить енолят с использованием металлического катализатора, который выделяется после механизма присоединения альдола. Общая проблема заключается в том, что при добавлении образуется алкоксид, который является гораздо более основным, чем исходные материалы. Этот продукт прочно связывается с металлом, предотвращая его реакцию с дополнительными карбонильными реагентами.

Один из подходов, продемонстрированный Эвансом, заключается в силилировании альдольного аддукта. [58] [59] Кремниевый реагент, такой как TMSCl , добавляется в реакцию, которая заменяет металл на алкоксид, обеспечивая оборот металлического катализатора. Сведение к минимуму количества стадий реакции и количества используемых реакционноспособных химикатов приводит к экономичной и промышленно полезной реакции.

Более свежий [ когда? ] Биомиметический подход ShAIR использует бета-тио~d кетокислоту в качестве нуклеофильного агента . [60] кетокислота фрагмент является декарбоксилируются на месте . Этот процесс аналогичен тому, как малонил-КоА используется поликетидсинтазами . Хиральный лиганд является случаем является бисоксазолином . Ароматические и разветвленные алифатические альдегиды обычно являются плохими субстратами.

Биологические альдольные реакции [ править ]

Примеры альдольных реакций в биохимии включают расщепление фруктозо-1,6-бисфосфата на дигидроксиацетон и глицеральдегид-3-фосфат на четвертой стадии гликолиза , что является примером обратной («ретро») альдольной реакции, катализируемой ферментом. альдолаза А (также известная как фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза).

В глиоксилатном цикле растений и некоторых прокариот изоцитратлиаза продуцирует глиоксилат и сукцинат из изоцитрата . После депротонирования группы ОН изоцитратлиаза расщепляет изоцитрат на четырехуглеродный сукцинат и двухуглеродный глиоксилат в результате реакции альдольного расщепления. Механически это расщепление очень похоже на реакцию гликолиза альдолазой А.

См. Также [ править ]

  • Реакция Альдола – Тищенко
  • Реакция Бейлиса – Хиллмана
  • Иванов реакция
  • Реформатская реакция

Ссылки [ править ]

  1. ^ Уэйд, LG (2005). Органическая химия (6-е изд.). Река Аппер Сэдл, Нью-Джерси: Prentice Hall. С. 1056–66. ISBN 978-0-13-236731-8.
  2. ^ Смит, МБ; Марч, J. (2001). Продвинутая органическая химия (5-е изд.). Нью-Йорк: Wiley Interscience. С. 1218–23. ISBN 978-0-471-58589-3.
  3. ^ Mahrwald, R. (2004). Современные альдольные реакции, тома 1 и 2 . Вайнхайм, Германия: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. С.  1218–23 . ISBN 978-3-527-30714-2.
  4. ^ См .:
    • Бородин сообщил о конденсации пентаналя ( Valerianaldehyd ) с гептаналь ( Oenanthaldehyd ) в: фон Рихтер, В. (1869) «В. фон Рихтер, AUS Санкт - Петербург я 17 октября 1869» (В. фон Рихтер [отчет] из Санкт-Петербург 17 октября 1869 г.), Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (на немецком языке), 2  : 552-553.
    • Английская версия отчета Рихтера: (Персонал) (10 декабря 1869 г.) «Уведомления о химических веществах из зарубежных источников: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft zu Berlin, № 16, 1869 г .: альдегид валерианы и альдегид энанта - М. Бородин», The Chemical News и Журнал промышленной науки , 20  : 286.
    • Гарнер, Сьюзан Эми (2007) «Опосредованные водородом образования углерод-углеродных связей: применительно к восстановительным альдольным реакциям и реакциям Манниха», доктор философии. диссертация, Техасский университет (Остин), стр. 4 и 51.
    • Бородин А. (1873) «Ueber einen neuen Abkömmling des Valerals» (О новой производной валерианового альдегида), Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (на немецком языке), 6  : 982–985.
  5. ^ Вюрца, CA (1872). "Sur un aldéhyde-alcool" [Об альдегидном спирте]. Бюллетень де ла Сосьете Шимик де Пари . 2-я серия (на французском языке). 17 : 436–442.
  6. ^ Вюрца, CA (1872). "Ueber einen Aldehyd-Alkohol" [Об альдегидном спирте]. Journal für Praktische Chemie (на немецком языке). 5 (1): 457–464. DOI : 10.1002 / prac.18720050148 .
  7. ^ Вюрца, CA (1872). "Sur un aldéhyde-alcool" [Об альдегидном спирте]. Comptes rendus de l'Académie des Sciences (на французском языке). 74 : 1361.
  8. ^ Heathcock, СН (1991). «Альдольная реакция: кислотный и основной катализ». In Trost, BM ; Флеминг, И. (ред.). Комплексный органический синтез . 2 . Elsevier Science. С. 133–179. DOI : 10.1016 / B978-0-08-052349-1.00027-5 . ISBN 978-0-08-052349-1.
  9. ^ Mukaiyama Т. (1982). Направленная альдольная реакция . Орг. Реагировать . 28 . С. 203–331. DOI : 10.1002 / 0471264180.or028.03 . ISBN 978-0471264187.
  10. ↑ Патерсон, I. (1988). «Новая методология асимметричных альдолов с использованием енолатов бора». Chem. Ind . 12 : 390–394.
  11. ^ Местрес R. (2004). «Зеленый взгляд на альдольную реакцию». Зеленая химия . 6 (12): 583–603. DOI : 10.1039 / b409143b .
  12. ^ М. Браун; Р. Девант (1984). «(R) и (S) -2-ацетокси-1,1,2-трифенилэтанол - эффективные синтетические эквиваленты хирального енолята ацетата». Буквы тетраэдра . 25 (44): 5031–4. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 91110-4 .
  13. ^ Джи Джек Ли; и другие. (2004). Современный синтез наркотиков . Wiley-Interscience. С. 118–. ISBN 978-0-471-21480-9.
  14. ^ Вульф WD; Андерссон Б. А. (1994). «Стереоселективные реакции присоединения альдола карбеновых комплексов Фишера посредством электронной настройки металлического центра для енолятной реакционной способности». Inorganica Chimica Acta . 220 (1–2): 215–231. DOI : 10.1016 / 0020-1693 (94) 03874-0 .
  15. ^ Schetter, B .; Mahrwald, R. (2006). «Современные альдольные методы полного синтеза поликетидов». Энгью. Chem. Int. Эд . 45 (45): 7506–7525. DOI : 10.1002 / anie.200602780 . PMID 17103481 . 
  16. ^ Гатри, JP; Купер, К.Дж.; Cossar, J .; Доусон, BA; Тейлор, К.Ф. (1984). «Ретроальдольная реакция коричного альдегида» . Может. J. Chem. 62 (8): 1441–1445. DOI : 10.1139 / v84-243 .
  17. ^ Циммерман, HE; Traxler, MD (1957). "Стереохимия реакций Иванова и Реформатского. I". Журнал Американского химического общества . 79 (8): 1920–1923. DOI : 10.1021 / ja01565a041 .
  18. ^ Хиткок, Швейцария ; Бузе, CT; Клещник, Вашингтон; Пиррунг, MC; Sohn, JE; Лампе, Дж. (1980). «Ациклический стереоселектив. 7. Стереоселективный синтез 2-алкил-3-гидроксикарбонильных соединений альдольной конденсацией». Журнал органической химии . 45 (6): 1066–1081. DOI : 10.1021 / jo01294a030 .
  19. ^ Bal, B .; Бузе, CT; Smith, K .; Heathcock, CH, (2SR, 3RS) -2,4-Dimethyl-3-Hydroxypentanoic Acid. Архивировано 06 июня 2011 г.в Wayback Machine , Org. Synth. , Сб. Vol. 7, стр.185 (1990); Vol. 63, стр.89 (1985).
  20. ^ а б Браун, HC ; Дхар, РК; Бакши, РК; Pandiarajan, PK; Сингарам Б. (1989). «Главный эффект уходящей группы в хлоридах и трифлатах диалкилбора в контроле стереоспецифического превращения кетонов в E- или Z-енол боринаты». Журнал Американского химического общества . 111 (9): 3441–3442. DOI : 10.1021 / ja00191a058 .
  21. ^ Ирландия, RE; Уиллард, АК (1975). «Стереоселективная генерация енолятов сложных эфиров». Буквы тетраэдра . 16 (46): 3975–3978. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 91213-9 .
  22. ^ Нарула, AS (1981). «Анализ взаимодействия диастереомерных переходных состояний для кинетического депротонирования ациклических карбонильных производных с диизопропиламидом лития». Буквы тетраэдра . 22 (41): 4119–4122. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 82081-5 .
  23. ^ Ирландия, RE; Wipf, P; Армстронг, JD (1991). «Стереохимический контроль перегруппировки Клайзена сложного эфира енолята. 1. Стереоселективность в образовании силилкетенацеталь». Журнал органической химии . 56 (2): 650–657. DOI : 10.1021 / jo00002a030 .
  24. ^ Се, L; Изенбергер, КМ; Held, G; Даль, Л. М. (октябрь 1997 г.). «Высокостереоселективное образование кинетических енолатов: стерические и электронные эффекты». Журнал органической химии . 62 (21): 7516–7519. DOI : 10.1021 / jo971260a . PMID 11671880 . 
  25. ^ Направленный синтез альдолов - образование E-енолята и Z-енолята
  26. ^ Cowden, CJ; Paterson, I. Org. Реагировать. 1997 , 51 , 1.
  27. ^ Cowden, CJ; Патерсон, И. (2004). Асимметричные альдольные реакции с использованием енолатов бора . Органические реакции . С. 1–200. DOI : 10.1002 / 0471264180.or051.01 . ISBN 978-0471264187.
  28. ^ Эванс, DA ; Нельсон СП; Vogel E .; Табер Т.Р. (1981). «Стереоселективная альдольная конденсация через еноляты бора». Журнал Американского химического общества . 103 (11): 3099–3111. DOI : 10.1021 / ja00401a031 .
  29. ^ Эванс, DA ; Rieger DL; Bilodeau MT; Урпи Ф. (1991). «Стереоселективные альдольные реакции енолятов хлортитана. Эффективный метод сборки полипропионат-родственных синтонов». Журнал Американского химического общества . 113 (3): 1047–1049. DOI : 10.1021 / ja00003a051 .
  30. ^ Evans DA et al. Вершина. Стереохим. 1982 , 13 , 1–115. (Рассмотрение)
  31. ^ Roush WR (1991). «Относительно диастереофациальной селективности альдольных реакций альфа-метилхиральных альдегидов и енолятов пропионата лития и бора». Журнал органической химии . 56 (13): 4151–4157. DOI : 10.1021 / jo00013a015 .
  32. ^ Masamune S .; Ellingboe JW; Чой В. (1982). «Алдольная стратегия: координация катиона лития с алкоксизаместителем». Журнал Американского химического общества . 104 (20): 1047–1049. DOI : 10.1021 / ja00384a062 .
  33. ^ Б Эванс, Д.А. ; Дарт MJ; Даффи JL; Ригер Д.Л. (1995). «Двойные стереодифференцирующие альдольные реакции. Документация« частично согласованных »конструкций альдольных связей в сборке полипропионатных систем». Журнал Американского химического общества . 117 (35): 9073–9074. DOI : 10.1021 / ja00140a027 .
  34. ^ Masamune S .; Чой В .; Petersen JS; Сита Л.Р. (1985). «Двойной асимметричный синтез и новая стратегия стереохимического контроля в органическом синтезе». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ. 24 : 1–30. DOI : 10.1002 / anie.198500013 .
  35. ^ Evans DA Aldrichimica Acta 1982 , 15 , 23. (Обзор)
  36. ^ Гейдж JR; Эванс Д.А., Диастереоселективная конденсация альдолов с использованием хирального оксазолидинонового вспомогательного вещества: (2S *, 3S *) - 3-гидрокси-3-фенил-2-метилпропановая кислота. Архивировано 29сентября2012 г. в Wayback Machine , Organic Syntheses , Coll. Vol. 8, стр. 339 (1993); Vol. 68, стр.83 (1990).
  37. ^ Эванс, DA ; Bartroli J .; Ши Т.Л. (1981). «Энантиоселективная альдольная конденсация. 2. Эритроселективная хиральная альдольная конденсация через еноляты бора». Журнал Американского химического общества . 103 (8): 2127–2129. DOI : 10.1021 / ja00398a058 .
  38. ^ Б Эванс, Д.А. ; Bender SL; Моррис Дж. (1988). «Полный синтез полиэфирного антибиотика Х-206». Журнал Американского химического общества . 110 (8): 2506–2526. DOI : 10.1021 / ja00216a026 .
  39. ^ Эванс, DA ; Clark JS; Меттерних Р .; Шеппард Г.С. (1990). «Диастереоселективные альдольные реакции с использованием енолятов, производных β-кетоимида. Универсальный подход к сборке полипропионатных систем». Журнал Американского химического общества . 112 (2): 866–868. DOI : 10.1021 / ja00158a056 .
  40. ^ Эванс, DA ; Ng, HP; Кларк, JS; Ригер, DL (1992). «Диастереоселективные антиальдольные реакции хиральных этилкетонов. Энантиоселективные процессы синтеза полипропионатных природных продуктов». Тетраэдр . 48 (11): 2127–2142. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (01) 88879-7 .
  41. ^ Shigehisa, H .; Mizutani, T .; Tosaki, SY; Ohshima, T .; Шибасаки, М., Тетраэдр 2005, 61, 5057-5065.
  42. ^ В этой реакции нуклеофилом является енолят бора, полученный в результате реакции с трифлатом дибутилбора (nBu 2 BOTf), основанием является N, N-диизопропилэтиламин . Тиоэфир удаляется на стадии 2, никель Ренея / водорода сокращения
  43. ^ SB Дженнифер Кан; Кеннет К.-Х. Ng; Ян Патерсон (2013). «Влияние альдольной реакции Мукаяма на общий синтез». Angewandte Chemie International Edition . 52 (35): 9097–9108. DOI : 10.1002 / anie.201303914 . PMID 23893491 . 
  44. ^ Теруаки Мукаяма; Казуо Банно; Коичи Нарасака (1974). «Реакции простых эфиров силиленола с карбонильными соединениями, активируемыми тетрахлоридом титана». Журнал Американского химического общества . 96 (24): 7503–7509. DOI : 10.1021 / ja00831a019 .
  45. ^ 3-гидрокси-3-метил-1-фенил-1-бутанон с помощью перекрестной альдольной реакции Teruaki Mukaiyama and Koichi Narasaka Organic Syntheses , Coll. Vol. 8, стр. 323 ( 1993 ); Vol. 65, стр. 6 ( 1987 ).
  46. ^ Carreira EM; Певица РА; Ли WS (1994). «Каталитические, энантиоселективные альдольные добавки с метил- и этилацетат- O- силил енолатами - хира; тридентатный хелат в качестве лиганда для титана (IV)» (PDF) . Журнал Американского химического общества . 116 (19): 8837–8. DOI : 10.1021 / ja00098a065 .
  47. ^ Крюгер Дж .; Каррейра Э.М. (1998). «Видимое каталитическое образование хиральных енолятов металлов: энантиоселективные диенолятные добавки к альдегидам, опосредованные фторидными комплексами Cu (II) с центром Tol-BINAP». Журнал Американского химического общества . 120 (4): 837–8. DOI : 10.1021 / ja973331t .
  48. ^ Pagenkopf BL; Kruger J .; Стоянович А .; Каррейра Э.М. (1998). «Механистическое понимание катализируемых медью асимметричных альдольных реакций: химические и спектральные доказательства металлоенолятного промежуточного соединения». Энгью. Chem. Int. Эд . 37 (22): 3124–6. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (19981204) 37:22 <3124 :: AID-ANIE3124> 3.0.CO; 2-1 .
  49. ^ Crimmins MT; King BW; Табет А.Е. (1997). «Асимметричные альдольные добавки с титановыми енолятами ацилоксазолидинтионов: зависимость селективности от аминного основания и стехиометрии кислоты Льюиса». Журнал Американского химического общества . 119 (33): 7883–7884. DOI : 10.1021 / ja9716721 .
  50. ^ Crimmins MT; Чаудхари К. (2000). «Титановые енолаты хиральных вспомогательных веществ тиазолидинтиона: универсальные инструменты для асимметричных альдольных добавок». Органические буквы . 2 (6): 775–777. DOI : 10.1021 / ol9913901 . PMID 10754681 . 
  51. ^ Каррейра, EM; Fettes, A .; Мартл, К. (2006). Каталитические энантиоселективные реакции присоединения альдолов . Орг. Реагировать. 67 . С. 1–216. DOI : 10.1002 / 0471264180.or067.01 . ISBN  978-0471264187.
  52. ^ ZG Hajos, DR Parrish, патент Германии DE 2102623 1971
  53. ^ Hajos, Zoltan G .; Пэрриш, Дэвид Р. (1974). «Асимметричный синтез бициклических интермедиатов химии природных продуктов». Журнал органической химии . 39 (12): 1615–1621. DOI : 10.1021 / jo00925a003 .
  54. ^ Эдер, Ульрих; Зауэр, Герхард; Вихерт, Рудольф (1971). "Новый тип асимметричной циклизации оптически активных стероидных частичных структур CD". Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 10 (7): 1615–1621. DOI : 10.1002 / anie.197104961 .
  55. ^ Список, Бенджамин (2006). «Инь и янь асимметричного аминокатализа». Химические коммуникации (8): 819–824. DOI : 10.1039 / b514296m . PMID 16479280 . 
  56. ^ Northrup, Алан Б .; Макмиллан Дэвид WC (2002). «Первая прямая и энантиоселективная кросс-альдольная реакция альдегидов» (PDF) . Журнал Американского химического общества . 124 (24): 6798–6799. DOI : 10.1021 / ja0262378 . PMID 12059180 .  
  57. ^ Northrup AB; Mangion IK; Hettche F .; MacMillan DWC (2004). «Энантиоселективные органокаталитические прямые альдольные реакции α-оксальдегидов: первая стадия двухстадийного синтеза углеводов» . Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 43 (16): 2152–2154. DOI : 10.1002 / anie.200453716 . PMID 15083470 . 
  58. ^ Эванс, DA ; Тедроу, JS; Шоу, JT; Дауни, CW (2002). «Катализируемые диастереоселективным галогенидом магния антиалдольные реакции хиральных N-ацилоксазолидинонов». Журнал Американского химического общества . 124 (3): 392–393. DOI : 10.1021 / ja0119548 . PMID 11792206 . 
  59. ^ Эванс, Дэвид А .; Дауни, К. Уэйд; Шоу, Джаред Т .; Тедроу, Джейсон С. (2002). "Катализируемые галогенидом магния антиалдольные реакции хиральных N-ацилтиазолидинтионов". Органические буквы . 4 (7): 1127–1130. DOI : 10.1021 / ol025553o . PMID 11922799 . 
  60. ^ Magdziak, D .; Lalic, G .; Ли, HM; Fortner, KC; Алоиза, AD; Шаир, доктор медицины (2005). «Каталитические энантиоселективные реакции тиоэфирных альдолов, которые совместимы с протонными функциональными группами». Журнал Американского химического общества . 127 (20): 7284–7285. DOI : 10.1021 / ja051759j . PMID 15898756 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Chem 206, 215 Lecture Notes (2003, 2006) по Д. Эванс , А. Г. Майерс , и др. , Гарвардский университет (стр. 345, 936)