Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с Alphaxolone )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Альфаксалон
Химическая структура альфаксалона
Бутылка Альфаксана; содержит непрозрачную жидкость белого цвета
Клинические данные
Торговые наименованияАльфаксан
Другие именаАльфаксалон; Альфаксолон; Альфаксолон; 3α-гидрокси-5α-прегнан-11,20-дион; PHAX-001; Факсан, Альфаксалон ( БАН ВЕЛИКОБРИТАНИЯ )
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Данные лицензии
Класс препарата
Код ATCvet
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Связывание с белками30–50%
МетаболизмПеченочный
Метаболиты
  • Альфаксалон глюкуронид (основной у собак)
  • 20-гидроксиалфаксалон сульфат (основной у кошек)
Ликвидация Период полураспада
  • 25 мин (собаки)
  • 45 мин (кошки)
ЭкскрецияПреимущественно почечный
Идентификаторы
  • (3 R , 5 S , 8 S , 9 S , 10 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -17-ацетил-3-гидрокси-10,13-диметил-1,2,3,4,5, 6,7,8,9,12,14,15,16,17-тетрадекагидроциклопента [ a ] фенантрен-11-он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.164.405
Химические и физические данные
ФормулаС 21 Н 32 О 3
Молярная масса332,484  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C2 [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1CC [C @ H] (C (= O) C) [C @@] 1 (C) C2) CC [C @ H] 4C [C @ H] (O) CC [C @] 34C
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C21H32O3 / c1-12 (22) 16-6-7-17-15-5-4-13-10-14 (23) 8-9-20 (13,2) 19 (15) 18 ( 24) 11-21 (16,17) 3 / ч 13-17,19,23H, 4-11H2,1-3H3 / t13-, 14 +, 15-, 16 +, 17-, 19 +, 20-, 21 + / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: DUHUCHOQIDJXAT-OLVMNOGESA-N проверитьY
  (проверять)

Альфаксалон , также известный как альфаксалон или альфаксолон и продаваемый под торговой маркой Alfaxan , является нейроактивным стероидом и общим анестетиком, который в настоящее время используется в ветеринарной практике в качестве индукционного агента для анестезии и как инъекционный анестетик. [1] [2] [3] Хотя он дороже других индукционных агентов, [4] его часто предпочитают из-за отсутствия депрессивного воздействия на сердечно-сосудистую систему . Наиболее частый побочный эффект, наблюдаемый в современной ветеринарной практике:угнетение дыхания при одновременном применении Альфаксана с другими седативными и обезболивающими средствами; когда премедикации не вводятся, ветеринарные пациенты также становятся возбужденными и сверхчувствительными при пробуждении.

Альфаксалон работает в качестве положительного аллостерического модулятора на ГАМК А рецепторов и, при высоких концентрациях, в качестве прямого агониста ГАМК А рецептора. Он быстро выводится печенью , обеспечивая относительно короткий конечный период полувыведения и предотвращая его накопление в организме, что снижает вероятность передозировки.

Ветеринарное использование [ править ]

Альфаксалон используется в качестве индукционного агента , инъекционного анестетика и седативного средства у животных. [5] Хотя он обычно используется для кошек и собак , он также успешно применяется для кроликов , [6] лошадей , овец , свиней и экзотических животных, таких как красноухие черепахи , аксолотли , зеленые игуаны , мартышки , [7] и рыба кои . [8] В качестве индукционного агента альфаксалон заставляет животное расслабляться настолько, чтобы его можно было интубировать., что затем позволяет проводить ингаляционную анестезию . Премедикация (введение седативных препаратов до индукции) увеличивает эффективность альфаксалона как индукционного агента. [7] Альфаксалон можно использовать вместо газовых анестетиков при операциях продолжительностью менее 30 минут, когда он вводится с постоянной скоростью через IV (инфузия с постоянной скоростью); это особенно полезно при таких процедурах, как бронхоскопия или восстановление разрывов трахеи , поскольку эндотрахеальная трубка не мешает . [4] [9] После прекращения приема альфаксалона животное быстро выходит из наркоза. [10]

Альфаксалон можно использовать в качестве седативного средства при внутримышечном введении (в / м), хотя для этого требуется больший объем (и не во всех странах разрешается введение альфаксалона в / м). [11] [12]

Несмотря на использование в качестве анестетика, сам по себе альфаксалон не обладает обезболивающими свойствами. [7]

Доступные формы [ править ]

Хотя альфаксалон не лицензирован для внутримышечного или подкожного применения в Соединенных Штатах (поскольку оба препарата вызывают более длительное выздоровление с большим возбуждением и повышенной чувствительностью к раздражителям), он обычно используется внутримышечно у кошек и лицензирован как таковой в других странах. [4] [13]

Альфаксалон растворен в 2-гидроксилпропил-β-циклодекстрине (который токсичен для людей). [14] Циклодекстрин представляет собой большую молекулу, полученную из крахмала , с гидрофобным ядром, где остается альфаксалон, что позволяет смеси растворяться в воде и продаваться в виде водного раствора. Они действуют как единое целое и диссоциируют только один раз in vivo . [11] [15]

Конкретные группы населения [ править ]

Альфаксалон использовался для выполнения кесарева сечения у беременных кошек; хотя он проникает через плацентарный барьер и оказывает некоторое воздействие на котят, угнетение дыхания и длительный эффект отсутствуют. Было обнаружено, что альфаксалон безопасен для молодых щенков и котят. [16] [17]

Было отмечено, что альфаксалон является хорошим обезболивающим средством для собак с желудочковой аритмией и борзых . [13] [18]

Побочные эффекты [ править ]

У альфаксалона относительно мало побочных эффектов по сравнению с другими анестетиками; Наиболее примечательным является отсутствие у него сердечно-сосудистой депрессии в клинических дозах, что делает его уникальным среди анестетиков. [10] [13] Наиболее частым побочным эффектом является угнетение дыхания: помимо наиболее распространенного апноэ , альфаксалон также может снижать частоту дыхания , минутный объем и сатурацию кислорода в крови. [17] Альфаксалон следует вводить медленно, в течение не менее 60 секунд или до тех пор, пока не будет вызвана анестезия, поскольку быстрое введение увеличивает риск апноэ. [5] [13]Альфаксалон оказывает угнетающее действие на центральную нервную систему , включая снижение церебрального кровотока , внутричерепного давления и температуры тела . [17]

Грейхаунды , которые особенно чувствительны к побочным эффектам анестезии, могут иметь пониженный кровоток и поступление кислорода в печень . [17]

Когда премедикации не используются, альфаксалон вызывает возбуждение у животных (особенно у кошек) во время выздоровления. [4] [13] Собаки и кошки будут грести в воздухе, чрезмерно кричать, оставаться неподвижными или дергаться, а также иметь чрезмерную реакцию на внешние раздражители, такие как свет и шум. По этой причине рекомендуется, чтобы животные, выздоравливающие после анестезии альфаксалоном, оставались в тихом темном месте. [17]

Передозировка [ править ]

Быстрый метаболизм и выведение альфаксалона из организма снижает вероятность передозировки. [10] Для того, чтобы вызвать токсичность у кошек, потребуется доза, более чем в 28 раз превышающая нормальную. [11] Такие дозы, однако, могут вызвать низкое кровяное давление , апноэ, гипоксию и аритмию (вызванные апноэ и гипоксией). [11]

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Рецептор ГАМК A и расположение различных сайтов связывания лиганда.

Альфаксалон - нейроактивный стероид, полученный из прогестерона , хотя он не обладает глюкокортикоидным или минералокортикоидным действием. [4] [10] Вместо этого, он работает путем воздействия на ГАМК А рецепторов . [19] Он связывается с доменами M3 / M4 субъединицы α и аллостерически модифицирует рецептор, чтобы облегчить перемещение ионов хлора в клетку, что приводит к гиперполяризации постсинаптического нерва (что подавляет потенциалы действия ). При концентрациях более 1 микромоля [20]альфаксалон связывается с сайтом на границе между α и β субъединицами (рядом с фактическим сайтом связывания ГАМК) и действует как агонист ГАМК, подобно бензодиазепинам . [17] [21] Альфаксалон, однако, не имеет общего сайта связывания бензодиазепина, [22] и фактически предпочитает другие рецепторы ГАМК A, чем бензодиазепены. Лучше всего он работает с изоформой α1-β2-γ2-L . [11] Исследования показывают, что нейроактивные стероиды увеличивают экспрессию рецепторов ГАМК А , что затрудняет формирование толерантности . [21]

Фармакокинетика [ править ]

Альфаксалон быстро метаболизируется и не накапливается в организме; его использование в качестве индукционного агента, таким образом, не увеличивает время, необходимое для восстановления после анестезии. [4] [10] Если его вводить медленнее, разводя его в стерильной воде, потребуется меньше фактического альфаксалона. [9] Альфаксалон связывается с 30–50% белков плазмы [23] и имеет конечный период полувыведения 25 минут у собак и 45 минут у кошек при введении в клинических дозах (2 мг / кг и 5 мг / кг соответственно. ). Фармакокинетика у кошек и собак нелинейна. [14] [24]

Большая часть метаболизма альфаксалона происходит в печени, хотя некоторые из них также происходят в легких и почках . [24] В печени он претерпевает метаболизм в фазе I ( зависимый от цитохрома P450 ) и фазе II (зависимый от конъюгации). Продукты фазы I одинаковы у кошек и собак: аллопрегнатрион, 3β-альфаксалон, 20-гидрокси-3β-альфаксалон, 2-гидроксиальфаксалон и 2α-гидроксиалфаксалон. [11] [17]У собак метаболитами фазы II являются глюкуронид альфаксалона (основной метаболит), 20-гидроксиальфаксалон сульфат и 2α-гидроксиальфаксалон глюкуронид. У кошек выработка 20-гидроксиалфаксалона сульфата выше, чем у глюкуронида альфаксалона; у кошек также есть 3β-альфаксалон-сульфат, которого нет у собак. [11] [17]

Альфаксалон в основном выводится с мочой , хотя некоторое количество также выводится с желчью .

Химия [ править ]

Прогестерон (слева) и его производное, альфаксолан (справа); различия выделены розовым цветом.
Смотрите также: Список нейростероидов

Альфаксалон, также известный как 11-оксо-3α, 5α-тетрагидропрогестерон , 5α-прегнан-3α-ол-11,20-дион или 3α-гидрокси-5α-прегнан-11,20-дион , является синтетическим стероидом прегнана и производным от прогестерона . [1] Это, в частности, модификация прогестерона, в которой кетон C3 был восстановлен до гидроксильной группы , двойная связь между положениями C4 и C5 была восстановлена ​​и теперь представляет собой одинарную связь , а кетон был заменен на Положение C11.[1] Альфаксалон также является производным аллопрегнанолона , отличаясь от него только добавлением кетона C11. [1] Другие близкородственные стероиды включают ганаксолон , гидроксидион , минаксолон , прегнанолон и ренанолон . [1]

История [ править ]

В 1941 году было обнаружено , что прогестерон и 5β-прегнандион оказывают угнетающее действие на ЦНС у грызунов. Это положило начало поиску синтетического стероида, который можно было бы использовать в качестве анестетика. Большинство этих усилий было направлено на повышение растворимости альфаксалона в воде. [21]

В 1971 году была выпущена комбинация альфаксалона и альфадолона ацетата в качестве анестетиков Althesin (для людей) и Saffan (для ветеринарных целей). [7] [24] Эти два вещества были растворены в Cremophor EL : поверхностно-активном веществе из полиоксиэтилированного касторового масла . [14]

Альтезин был снят с продажи в 1984 году как вызывающий анафилаксию ; Позже было обнаружено, что это произошло из-за Cremphor EL, который заставлял организм выделять гистамин , а не альфаксолон или альфадолон. [7] [13] [21] Саффан был исключен из употребления только для собак, но оставлен для других животных, ни один из которых не выделяет гистамин в таком же количестве, как собаки. [25] Он по-прежнему особенно ценился у кошек из-за отсутствия депрессивного воздействия на сердечно-сосудистую систему, что делало его в три раза менее смертельным, чем любой другой анестетик на рынке того времени. [7] [9] Выделение гистамина вызвало у большинства кошек (70%) отек и гиперемию.в ушах и лапах; [26] только у некоторых наблюдался отек гортани или легких . [25]

В 1999 году была выпущена лиофилизированная форма альфаксалона для кошек. [11] Новое лекарство, Альфаксан, использовало циклодекстрин в качестве агента-носителя, чтобы сделать альфаксалон более водорастворимым, чем Camphor EL. [13] Альфадолон не был включен в смесь, так как его снотворное действие было довольно слабым. [25] водная форма Alfaxan был выпущен в Австралии в 2000-2001 годах, и Saffan был окончательно удален с рынка в 2002 году Alfaxan был выпущен в Великобритании в 2007 году, в Центральной Европе в 2008 году, в Канаде в 2011 году, и Соединенные Штаты в 2012 году. [11] [12]

В настоящее время разрабатывается человеческая форма альфаксалона под названием «Факсан»: альфаксалон будет растворен в 7-сульфобутиловом эфире-β-циклодекстрине, который, в отличие от циклодекстрина, используемого в альфаксане, не токсичен для людей. [14]

Общество и культура [ править ]

Общие имена [ править ]

Альфаксалон - это INN , BAN , DCF и JAN альфаксолона. Альфаксалон был бывший BAN препарата, [1] [2] , но это было в конечном счете изменилось. Alphaxolone и alfaxolone - дополнительные альтернативные варианты написания. [1] [2] [3] [27]

Торговые марки [ править ]

Альфаксалон поступил в продажу в 1971 году в комбинации с ацетатом альфадолона под торговой маркой Althesin для использования человеком и Saffan для использования в ветеринарии. [17] [28] Althesin был снят с продажи в 1984 году, тогда как Saffan оставался на рынке. [29] Новый препарат, содержащий только альфаксалон, был введен для использования в ветеринарии в 1999 году под торговой маркой « Альфаксан» . [17] [28] После введения альфаксана, Саффан был постепенно прекращен и больше не продается. [29] [30] Другой новый препарат, содержащий только альфаксалон, в настоящее время разрабатывается для использования на людях под предварительным торговым наименованием.Факсан . [14] [31]

Доступность [ править ]

Альфаксалон продается для использования в ветеринарии под торговой маркой Альфаксан в ряде стран, включая Австралию , Бельгию , Канаду , Францию , Германию , Ирландию , Японию , Нидерланды , Новую Зеландию , Южную Африку , Южную Корею , Испанию , Тайвань , США. Королевство и США . [3] [32] [33]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ a b c d e f g Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии . Springer. стр. 664–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ a b c Мортон И.К., Холл Дж. М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы . Springer Science & Business Media. п. 11. ISBN 978-94-011-4439-1.
  3. ^ a b c «Альфаксалон» . Drugs.com.
  4. ^ a b c d e f Резенде М (июнь 2015 г.). «Повторно введенный анестетик альфаксалон» (PDF) . Краткое описание клинициста . Архивировано из оригинального (PDF) 23 июля 2015 года . Проверено 14 июля 2017 года .
  5. ^ a b Национальная медицинская библиотека США. «АЛЬФАКСАН-альфаксалон для инъекций, раствор» . DailyMed . Проверено 15 июля 2017 года .
  6. Перейти ↑ Varga M (2014). «Глава 4: Анестезия и обезболивание». Учебник кроличьей медицины (2-е изд.). Баттерворт-Хайнеманн. С. 178–202. ISBN 9780702049798.
  7. ^ a b c d e f Кларк KW, Trim CM, Hall LW, ред. (2014). «Глава 6: Общая фармакология инъекционных агентов, используемых в анестезии». Ветеринарная анестезия (11-е изд.). Оксфорд: У. Б. Сондерс. С. 135–153. DOI : 10.1016 / B978-0-7020-2793-2.00006-2 . ISBN 9780702027932.
  8. ^ Minter LJ, Бейли К.М., Хармс CA, Lewbart Г.А., Познер LP (июль 2014). «Эффективность альфаксалона для иммерсионной анестезии у карпа кои (Cyprinus carpio)» . Ветеринарная анестезия и обезболивание . 41 (4): 398–405. DOI : 10.1111 / vaa.12113 . PMID 24754530 . 
  9. ^ a b c Кларк KW, Trim CM, Hall LW, ред. (2014). «Глава 16: Анестезия кошки». Ветеринарная анестезия (11-е изд.). Оксфорд: У. Б. Сондерс. С. 499–534. DOI : 10.1016 / B978-0-7020-2793-2.00016-5 . ISBN 9780702027932.
  10. ^ а б в г д Ферре П.Дж., Паслоске К., Уиттем Т., Ранасинге М.Г., Ли К., Лефевр HP (июль 2006 г.). «Фармакокинетика плазмы альфаксалона у собак после внутривенного болюсного введения Alfaxan-CD RTU» . Ветеринарная анестезия и обезболивание . 33 (4): 229–36. DOI : 10.1111 / j.1467-2995.2005.00264.x . PMID 16764587 . 
  11. ^ a b c d e f g h i Варн Л.Н., Бетс Т., Уиттем Т., Картер Дж. Э., Бокье С.Х. (февраль 2015 г.). «Обзор фармакологии и клинического применения альфаксалона у кошек» . Ветеринарный журнал . 203 (2): 141–8. DOI : 10.1016 / j.tvjl.2014.12.011 . PMID 25582797 . 
  12. ^ a b Zeltzman P (17 ноября 2014 г.). «Почему введение альфаксалона требует небольшого образования» . Новости ветеринарной практики . Проверено 14 июля 2017 года .
  13. ^ a b c d e f g Nieuwendijk H (март 2011 г.). «Альфаксалон» . Группа поддержки ветеринарной анестезии и анальгезии . Проверено 14 июля 2017 года .
  14. ^ а б в г д Абсалом АР, Мейсон КП (1 марта 2017 г.). Тотальная внутривенная анестезия и инфузии с контролируемой целью: всеобъемлющая глобальная антология . Springer. с. 31, 306. ISBN 9783319476094.
  15. ^ Klöppel H, Leece EA (январь 2011). «Сравнение кетамина и альфаксалона для индукции и поддержания анестезии у пони, подвергающихся кастрации» . Ветеринарная анестезия и обезболивание . 38 (1): 37–43. DOI : 10.1111 / j.1467-2995.2010.00584.x . PMID 21214708 . 
  16. Перейти ↑ Bourne W (2014). «Глава 19: Анестезия в акушерстве». В Clarke KW, Trim CM, Hall LW (ред.). Ветеринарная анестезия . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 14 (11-е изд.). Оксфорд: У. Б. Сондерс. С. 587–598. DOI : 10.1016 / B978-0-7020-2793-2.00019-0 . ISBN 9780702027932. PMC  1707545 . PMID  20315061 .
  17. ^ Б с д е е г ч я J Гримм К.А., Lamont Л.А., Tranquilli WJ, Greene SA, Robertson SA (2015). Ветеринарная анестезия и анальгезия (5-е изд.). Джон Вили и сыновья. С. 289–290. ISBN 9781118526200.
  18. ^ Кларк KW, Trim CM, Hall LW, ред. (2014). «Глава 15: Анестезия собаки». Ветеринарная анестезия (11-е изд.). Оксфорд: У. Б. Сондерс. С. 135–153. DOI : 10.1016 / B978-0-7020-2793-2.00015-3 . ISBN 9780702027932.
  19. Перейти ↑ Harrison NL, Vicini S, Barker JL (февраль 1987 г.). «Стероидный анестетик продлевает тормозящие постсинаптические токи в культивируемых нейронах гиппокампа крысы» . Журнал неврологии . 7 (2): 604–9. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.07-02-00604.1987 . PMC 6568915 . PMID 3819824 .  
  20. ^ Виссер SA, Smulders CJ, Reijers BP, Ван дер Граафа PH, Peletier Л.А., Danhof M (сентябрь 2002). «Основанное на механизме фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование концентрационно-зависимого гистерезиса и двухфазных электроэнцефалограмм эффектов альфаксалона у крыс» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 302 (3): 1158–67. DOI : 10,1124 / jpet.302.3.1158 . PMID 12183676 . 
  21. ^ а б в г Мартинес-Ботелла Дж., Экли М. А., Салитуро Ф. Г., Доэрти Дж. Дж. (1 января 2014 г.). Натуральные и синтетические нейроактивные стероидные модуляторы рецепторов GABAA и NMDA . Годовые отчеты по медицинской химии. 49 . С. 27–42. DOI : 10.1016 / B978-0-12-800167-7.00003-1 . ISBN 9780128003725. ISSN  0065-7743 .
  22. ^ Mihic SJ, Уайтинг PJ, Klein RL, Wafford К.А., Харрис Р. (декабрь 1994). «Отдельная аминокислота субъединицы гамма-2 рецептора гамма-аминомасляной кислоты человека типа А определяет эффективность бензодиазепина» (PDF) . Журнал биологической химии . 269 (52): 32768–73. PMID 7806498 .  
  23. ^ Мэддисон JE, страница SW, церковь D, ред. (2008). «Альфаксалон (± альфадолон)» . Клиническая фармакология мелких животных . Elsevier Health Sciences. С. 101–103. ISBN 9780702028588.
  24. ^ a b c Суарес М.А., Дзикити Б.Т., Стегманн Ф.Г., Хартман М. (май 2012 г.). «Сравнение альфаксалона и пропофола, вводимого в качестве общей внутривенной анестезии при овариогистерэктомии у собак» . Ветеринарная анестезия и обезболивание . 39 (3): 236–44. DOI : 10.1111 / j.1467-2995.2011.00700.x . PMID 22405473 . 
  25. ^ a b c Валлийский L (8 мая 2013 г.). Анестезия для ветеринарных медсестер . Джон Вили и сыновья. п. 153. ISBN. 9781118693148.
  26. ↑ Ляо П (август 2016 г.). Анестезирующие и сердечно-легочные эффекты пропофола или альфаксалона с или без совместной индукции мидазолама у собак, принимающих фентанил (PDF) (DVM). Гвельф, Онтарио: Университет Гвельфа.
  27. ^ "Название вещества: Альфаксалон [ИНН: BAN: DCF: JAN]" . ChemIDplus . Национальная медицинская библиотека США.
  28. ^ а б Папич М.Г. (октябрь 2015 г.). Справочник Сондерса по ветеринарным препаратам: мелкие и крупные животные . Elsevier Health Sciences. С. 17–18. ISBN 978-0-323-24485-5.
  29. ^ a b Кларк К.В., Трим СМ (28 июня 2013 г.). Электронная книга ветеринарной анестезии . Elsevier Health Sciences. п. 143. ISBN. 978-0-7020-5423-5.
  30. ^ Рыба RE (2008). Анестезия и обезболивание лабораторных животных . Академическая пресса. С. 315–. ISBN 978-0-12-373898-1.
  31. ^ «Альфаксалон (PHAX-001; Phaxan)» . AdisInsight . Проверено 27 июля 2017 года .
  32. ^ Официальный сайт Альфаксана
  33. ^ Тамура Дж., Исидзука Т., Фукуи С., Ояма Н., Кавасе К., Миёси К. и др. (Март 2015 г.). «Фармакологические эффекты анестетика альфаксалона после внутримышечного введения собакам» . Журнал ветеринарной медицины . 77 (3): 289–96. DOI : 10.1292 / jvms.14-0368 . PMC 4383774 . PMID 25428797 . [Альфаксалон] одобрен в некоторых странах (например, в Австралии, Новой Зеландии, Европе, Корее, Японии, США и Канаде) в качестве внутривенного анестетика для собак и кошек.