Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Азатиоприн
Азатиоприн.svg
Азатиоприн xtal 1984.png
Клинические данные
Произношение/ ˌ æ г ə & thetas ; aɪ ə ˌ р т я п / [1]
Торговые наименованияАзасан, Имуран и другие
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682167
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		В основном перорально (иногда сначала внутривенно )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность60 ± 31%
Связывание с белками20–30%
МетаболизмАктивируется неферментативно, дезактивируется в основном ксантиноксидазой
Ликвидация Период полураспада26–80 минут (азатиоприн)
3–5 часов (препарат плюс метаболиты)
ЭкскрецияПочки , 98% в виде метаболитов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
  • DB00993 проверитьY
ChemSpider
  • 2178 проверитьY
UNII
  • MRK240IY2L
КЕГГ
  • D00238 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 2948 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1542 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID4020119
ECHA InfoCard100,006,525
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 7 N 7 O 2 S
Молярная масса277,26  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавленияОт 238 до 245 ° C (от 460 до 473 ° F)
  (проверять)

Азатиоприн ( AZA ), продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Imuran , является иммунодепрессантом . [2] Он используется при ревматоидном артрите , гранулематозе с полиангиитом , болезни Крона , язвенном колите и системной красной волчанке , а также при трансплантации почек для предотвращения отторжения . [2] [3] [4] [5] Его принимают внутрь или вводят в вену . [2]

Общие побочные эффекты включают подавление костного мозга и рвоту . [2] Подавление костного мозга особенно часто встречается у людей с генетическим дефицитом фермента тиопурин-S-метилтрансферазы . [2] Другие серьезные факторы риска включают повышенный риск некоторых видов рака . [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Азатиоприн относится к семейству аналогов пурина и антиметаболитов . [2] [6] Он действует через 6-тиогуанин, чтобы нарушить производствоРНК и ДНК клетками. [2] [6]

Азатиоприн был впервые произведен в 1957 году [6]. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7] В 2017 году это было 335-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 800 000 рецептов. [8]

Медицинское использование [ править ]

Азатиоприн используется отдельно или в сочетании с другими иммуносупрессивной терапии , чтобы предотвратить отторжение после трансплантации органов, а также для лечения массив аутоиммунных заболеваний , в том числе ревматоидный артрит , пузырчатка , системная красная волчанка, болезнь Бехчета , а также других форм васкулит , аутоиммунный гепатит , атопический дерматит , миастения , оптический нейромиелит (болезнь Девича), рестриктивное заболевание легких и другие. [9] Это также важный терапевтический и сберегающий стероиды агент при воспалительных заболеваниях кишечника.(например, болезнь Крона и язвенный колит) и рассеянный склероз . [10]

В Соединенных Штатах он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для использования при трансплантации почек от людей-доноров и при ревматоидном артрите. [11]

Трансплантация [ править ]

Азатиоприн используется для предотвращения отторжения аллотрансплантатов почек или печени , обычно в сочетании с другими видами лечения, включая кортикостероиды , другие иммунодепрессанты и местную лучевую терапию . [12] [13] Протокол введения начинается либо во время трансплантации, либо в течение следующих двух дней. [11]

Ревматоидный артрит [ править ]

Будучи модифицирующим заболевание противоревматическим препаратом (DMARD), азатиоприн использовался для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита у взрослых . [14] Нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды можно комбинировать или продолжать (если они уже применялись) с азатиоприном, но комбинация с другими DMARD не рекомендуется. [11]

Воспалительное заболевание кишечника [ править ]

Азатиоприн использовался при лечении хронически активной болезни Крона от умеренной до тяжелой [15] для поддержания клинической ремиссии (отсутствия активности болезни) у кортикостероидозависимых пациентов [16] и для обеспечения положительного эффекта у людей с фистулирующей болезнью Крона. [17] Действие начинается медленно, и для достижения клинического ответа может потребоваться несколько месяцев. [15]

Лечение азатиоприном связано с повышенным риском лимфомы , но неясно, связано ли это с препаратом или предрасположенностью, связанной с болезнью Крона. [18] Более низкие дозы азатиоприна используются в качестве терапии у детей с рефрактерной или кортикостероидной болезнью Крона, не вызывая многих побочных эффектов. [19] Его также можно использовать для предотвращения обострений у больных язвенным колитом . [20]

Другое [ править ]

Азатиоприн иногда используется при системной красной волчанке, при этом у тех, кто испытывает рецидивирующие обострения, требуется поддерживающая доза преднизона 15 мг или выше . [21]

Он используется в качестве дополнительной терапии, когда стероидная терапия назначается перорально при пузырчатке и миастении, в качестве «сберегающего стероиды» средства. [9] [22] [23] Азатиоприн также используется для поддержания ремиссии у людей с гранулематозом и полиангиитом. [4]

Он может быть очень эффективным при экземе и атопическом дерматите, хотя обычно не используется. [9] Британское национальное общество экземы относит его к препаратам третьей линии для лечения тяжелых и умеренных случаев этих кожных заболеваний. [24]

Он широко использовался для лечения рассеянного склероза до первой половины 1990-х годов. Опасения по поводу повышенного риска злокачественных новообразований привели к снижению его использования, однако он по-прежнему используется в поддерживающей терапии для людей, у которых часто возникают рецидивы . [25] Кокрановский обзор 2007 года показал, что азатиоприн уменьшал количество рецидивов в первый год лечения и прогрессирование заболевания в первые два-три года и не обнаружил увеличения заболеваемости раком, и отметил необходимость прямого сравнения азатиоприна и интерферон бета , противоречивые выводы относительно рака и потенциальные долгосрочные риски. [26]

Широко применяемой терапией идиопатического фиброза легких был азатиоприн в сочетании с преднизоном и N - ацетилцистеином . Исследование 2012 года показало, что результаты были хуже с этой комбинацией, чем с плацебо. [27]

Побочные эффекты [ править ]

Две пероральные таблетки генерического азатиоприна по 50 мг каждая

Тошнота и рвота - частые побочные эффекты, особенно в начале лечения. Такие случаи встречаются при приеме азатиоприна после еды или временном внутривенном введении. Побочные эффекты, которые, вероятно, являются реакциями гиперчувствительности, включают головокружение, диарею, усталость и кожную сыпь . Выпадение волос часто наблюдается у пациентов с трансплантатами, получающих препарат, но редко возникает при других показаниях. Поскольку азатиоприн подавляет костный мозг , у пациентов может развиться анемия и они становятся более восприимчивыми к инфекции ; Во время лечения рекомендуется регулярный контроль анализа крови . [11] [28] Также может возникнуть острый панкреатит , особенно у пациентов с болезнью Крона. [29]

Согласно правилам FDA, как и многие другие иммунодепрессанты, использование этого препарата исключает право на сдачу крови . [30]

Он внесен в список Международного агентства по изучению рака как канцероген группы 1 (канцерогенный для человека). [31]

Фармакогенетика [ править ]

Фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) отвечает за различные этапы активации и дезактивации в механизме действия азатиоприна. [32] Первым метаболическим этапом, который азатиоприн проходит в организме, является превращение в 6-меркаптопурин (6-МП; см. Фармакокинетика ), который сам по себе является пролекарством иммунодепрессанта . [33] [34] Фермент TPMT частично отвечает за метилирование 6-MP в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин - это метилирование предотвращает дальнейшее превращение 6-MP в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниновых нуклеотидов (TGN).[33] [35] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, а у лиц, гомозиготных или гетерозиготных по этим типам генетических вариаций, может быть повышенный уровень метаболитов TGN и повышенный риск тяжелой костной ткани. подавление костного мозга ( миелосупрессия ) при приеме азатиоприна. [36] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT, которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой примерно 5%, что означает, что около 0,25% пациентов являются гомозиготными по этим вариантам. [36] [37]Однако анализ активности TPMT в красных кровяных тельцах или генетический тест TPMT может идентифицировать пациентов со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу азатиоприна или полностью отказаться от препарата. [36] [38] На этикетке азатиоприна, одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, рекомендуется тестирование на активность TPMT для выявления пациентов с риском миелотоксичности . [39] Действительно, тестирование активности TPMT - один из немногих примеров фармакогенетики, применяемой в повседневной клинической практике. [40] Missense SNP в NUDT15(например, rs116855232, индуцирующий R139C)) был идентифицирован как причинный фактор для лейкопении, индуцированной AZA, в результате полногеномного исследования ассоциации (GWAS) у жителей Восточной Азии. [41]

Раки [ править ]

Азатиоприн перечислен как человеческий канцероген в 12 Отчет о Канцерогены со стороны Национальной токсикологической программы из Министерства здравоохранения и социальных служб США , утверждая , что она «как известно, является канцерогеном для человека на основе достаточных доказательств канцерогенности исследований на людях.» [42] С августа 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США требует размещения на упаковке предупреждений о повышенном риске некоторых видов рака. [43]

Риски, по-видимому, связаны как с продолжительностью, так и с применяемой дозировкой. Люди, которые ранее лечились алкилирующим агентом, могут иметь повышенный риск рака при лечении азатиоприном. Эпидемиологические исследования Международного агентства по изучению рака предоставили «достаточные» доказательства канцерогенности азатиоприна для людей ( группа 1 ) [44], хотя методология прошлых исследований и возможные лежащие в основе механизмы ставятся под сомнение. [45]

Различные заболевания, требующие трансплантации, сами по себе могут увеличивать риск неходжкинской лимфомы , плоскоклеточного рака кожи, гепатобилиарной карциномы и мезенхимальных опухолей, к которым азатиоприн может добавить дополнительные риски. Те, кто получает азатиоприн при ревматоидном артрите, могут иметь меньший риск, чем те, кто проходит трансплантацию. [31]

Сообщалось о случаях гепатоспленочной Т-клеточной лимфомы - редкого типа лимфомы - у пациентов, получавших азатиоприн. Большинство из них произошло у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника . Большинство случаев составляли подростки и молодые взрослые мужчины. [46] У них было очень агрессивное течение болезни, и, за одним исключением, они умерли от лимфомы. FDA потребовало внести изменения в маркировку, чтобы проинформировать пользователей и врачей о проблеме. [47]

Рак кожи [ править ]

У пациентов, перенесших трансплантацию, рак кожи встречается в 50–250 раз чаще, чем в общей популяции, и от 60 до 90% пациентов страдают через 20 лет после трансплантации. Использование иммуносупрессивных препаратов, включая азатиоприн, при трансплантации органов было связано с увеличением частоты развития рака кожи. [48] Азатиоприн вызывает накопление 6-тиогуанина (6-ТГ) в ДНК пациентов, что может вызвать рак, когда пациент позже подвергается воздействию ультрафиолета . Было обнаружено, что пациенты, принимающие азатиоприн, были аномально чувствительны к УФА-излучению. [49]

Передозировка [ править ]

Большие разовые дозы обычно хорошо переносятся; у пациента, который сразу принял 7,5 г азатиоприна (150 таблеток), не было выявлено соответствующих симптомов, кроме рвоты, незначительного снижения количества лейкоцитов и незначительных изменений показателей функции печени. Основными симптомами длительной передозировки являются инфекции неясного происхождения, язвы во рту и спонтанное кровотечение, которые являются следствием угнетения функции костного мозга. [28]

Взаимодействия [ править ]

Другие аналоги пурина, такие как аллопуринол , ингибируют ксантиноксидазу , фермент, расщепляющий азатиоприн, тем самым увеличивая токсичность азатиоприна. [50] Однако было показано, что низкие дозы аллопуринола безопасно повышают эффективность азатиоприна, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, не отвечающих на лечение. [51] [52] [53] Это может по-прежнему приводить к снижению количества лимфоцитов и более высокому уровню инфицирования, поэтому комбинация требует тщательного мониторинга. [54] [55]

Азатиоприн снижает эффекты антикоагулянта варфарина и недеполяризующих миорелаксантов, но усиливает эффект деполяризующих миорелаксантов. [28] Он также может влиять на действие ниацина (витамина B 3 ), что приводит по крайней мере к одному случаю пеллагры и фатальной аплазии костного мозга. [56]

Беременность и кормление грудью [ править ]

Азатиоприн может вызывать врожденные дефекты. [57] [58] [59] Популяционное исследование, проведенное в 2003 году в Дании, показало, что использование азатиоприна и родственного ему меркаптопурина привело к семикратному увеличению частоты аномалий плода, а также к 20-кратному увеличению выкидышей . [60] Сообщалось также о врожденных дефектах у ребенка, отец которого принимал азатиоприн. [61] Хотя адекватных и контролируемых исследований на людях не проводилось, при введении животным в дозах, эквивалентных дозам для человека, наблюдался тератогенез. [62]Пациентам с трансплантатом, уже принимающим этот препарат, не следует прекращать прием после беременности. Это контрастирует с разработанными позже препаратами такролимус и микофенолат, которые противопоказаны при беременности. [57]

Традиционно, как и для всех цитотоксических препаратов , производитель советует не кормить грудью во время приема азатиоприна, но в «категории риска лактации», описанной Томасом Хейлом в его книге « Лекарства и материнское молоко», азатиоприн обозначен как «L3», что означает «умеренно безопасный». [63]

Фармакология [ править ]

Фармакокинетика [ править ]

Метаболический путь азатиоприна (АЗА). [64] [65] Активные метаболиты выделены.
  • XO: ксантиноксидаза
  • 6-МП: 6- меркаптопурин
  • TPMT: тиопуринметилтрансфераза
  • 6-ММП: 6-метилмеркаптопурин
  • HPRT: гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза
  • ТИМП: тиоинозинмонофосфат , тиоинозиновая кислота
  • MeTIMP: метил-тиоинозинмонофосфат
  • TGTP: тио гуанозинтрифосфат
  • TdGTP: тио дезоксигуанозин трифосфат

Азатиоприн всасывается из кишечника примерно на 88%. Биодоступность сильно варьируется между отдельными пациентами, от 30 до 90%, поскольку препарат частично инактивируется в печени. Наивысшие концентрации в плазме крови, не считая самого препарата, но и его метаболитов, достигаются через 1-2 часа, а средний период полувыведения из плазмы составляет 26-80 минут для азатиоприна и 3-5 часов для препарата плюс метаболиты. 20–30% связываются с белками плазмы при циркуляции в кровотоке. [9] [28] [66] [67]

Азатиоприн - это пролекарство , вещество, которое не является активным лекарством, но активируется в организме. Это происходит в несколько этапов; сначала он медленно и почти полностью превращается в 6-меркаптопурин (6-MP) путем восстановительного расщепления тиоэфира ( -S -). Это опосредуется глутатионом и аналогичными соединениями в стенке кишечника, печени и красных кровяных тельцах без помощи ферментов. 6-MP метаболизируется аналогично природным пуринам, давая тио- гуанозинтрифосфат (TGTP) и тио- дезоксигуанозинтрифосфат (TdGTP) через тиоинозинмонофосфат.(TIMP) и еще несколько промежуточных продуктов. На втором пути метилируется атом серы в 6-MP и TIMP . Конечными продуктами метаболизма азатиоприна являются тиуриновая кислота (38%) и различные метилированные и гидроксилированные пурины, которые выводятся с мочой. [37] [66] [67]

Механизм действия [ править ]

Азатиоприн подавляет синтез пуринов . Пурины необходимы для производства ДНК и РНК. Подавляя синтез пуринов, меньше ДНК и РНК вырабатывается для синтеза белых кровяных телец , что вызывает иммуносупрессию.

Азатиоприн превращается в тканях в 6-MP, некоторые из которых, в свою очередь, превращаются в 6-тиогуанин путем добавления аминогруппы. И 6-МП, и 6-тиогуанин конъюгированы с рибозой , а затем фосфорилируются с образованием нуклеотидов тиоинозиновой кислоты и тиогуаниловой кислоты соответственно. [10] Эти нуклеотиды маскируются, соответственно, под инозиновую кислоту и гуаниловую кислоту ; первый является отправной точкой для биосинтеза пуриновых нуклеотидов, а второй - одним из строительных блоков ДНК и РНК.

  • Нуклеотиды включаются во вновь синтезированную (но нефункциональную) ДНК, останавливая репликацию .
  • Нуклеотиды ингибировать glutamine- фосфорибозили пирофосфат амидотрансферазы (GPAT), один из ферментов , участвующих в пуриновом биосинтезе , одной из ранних стадий в синтезе ДНК и РНК. Они достигают ингибирования GPAT с помощью формы отрицательной обратной связи, называемой ингибированием продукта . [68] Поскольку активно реплицирующиеся клетки (например, раковые клетки и Т - клеток и В - клеток в системе иммунитета ) наиболее активны в синтезе пуриновых, что делает новую ДНК, эти клетки наиболее сильно затронуты. [69] [9]
  • Часть нуклеотидов дополнительно фосфорилируется до трифосфатных форм. Они связываются с GTP- связывающим белком Rac1 , блокируя синтез белка Bcl-xL , тем самым отправляя активированные Т-клетки и мононуклеарные клетки в апоптоз (запрограммированную гибель клеток). Повышенный апоптоз мононуклеарных клеток наблюдается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших азатиоприн. [69]

Химия [ править ]

Азатиоприн представляет собой тиопурин, связанный со вторым гетероциклом (производным имидазола ) через тиоэфир . Это бледно-желтое твердое вещество со слегка горьковатым вкусом и температурой плавления 238–245 ° C. Он практически нерастворим в воде и мало растворим в липофильных растворителях, таких как хлороформ, этанол и диэтиловый эфир. Он растворяется в щелочных водных растворах, где гидролизуется до 6-меркаптопурина. [66]

Азатиоприн синтезируется из 5-хлор-1-метил-4-нитро- 1H- имидазола и 6-меркаптопурина в диметилсульфоксиде . [70] Синтез первого начинается с амида из метиламина и диэтилоксалата , который затем циклизуется и хлорируется пентахлоридом фосфора ; [71] нитрогруппа вводится с азотной и серной кислоты .

История [ править ]

Азатиоприн был синтезирован Джорджем Гербертом Хитчингсом и Гертрудой Элион в 1957 году (названный BW 57-322) для производства 6-МП в метаболически активной, но замаскированной форме, и сначала он использовался в качестве химиотерапевтического препарата. [72] [73] [74]

Роберт Шварц исследовал влияние 6-МП на иммунный ответ в 1958 году и обнаружил, что он значительно подавляет образование антител при введении кроликам вместе с антигенами . [75] Вслед за работой, проделанной сэром Питером Медаваром и Гертрудой Элион по обнаружению иммунологической основы отторжения трансплантированных тканей и органов, а также исследованиями Шварца по 6-MP, сэр Рой Калне , британский пионер трансплантации, представил 6-MP как экспериментальный иммунодепрессант при трансплантации почек и сердца . [76]Когда Калне попросила Элион предоставить родственные соединения для исследования, она предложила азатиоприн, который, как впоследствии выяснилось, превосходит (как эффективный и менее токсичный для костного мозга) Калне. [72] [9]

5 апреля 1962 г. при схемах, состоящих из азатиоприна и преднизона, трансплантация почек неродственным реципиентам (аллотрансплантация) впервые прошла успешно. [9] [77] В течение многих лет этот вид двойной терапии азатиоприном и глюкокортикоидами был стандартной схемой лечения отторжения, пока циклоспорин не был введен в клиническую практику (в том числе и Калне) в 1978 году.

В настоящее время циклоспорин частично заменил азатиоприн из-за более длительного периода выживания, особенно при трансплантации сердца. [78] [79] [80] Кроме того, несмотря на то, что микофенолятмофетил значительно дороже, он все чаще используется вместо азатиоприна при трансплантации органов, поскольку он связан с меньшим подавлением костного мозга, меньшим количеством оппортунистических инфекций и более низкой заболеваемостью. острого отторжения. [13] [81]

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Азатиоприн" . Словарь Мерриама-Вебстера .
  2. ^ a b c d e f g h i "Азатиоприн" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 20 августа 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 .
  3. ^ Axelrad, JE; Lichtiger, S; Яжник, В. (28 мая 2016 г.). «Воспалительное заболевание кишечника и рак: роль воспаления, иммуносупрессии и лечения рака» . Всемирный журнал гастроэнтерологии (обзор). 22 (20): 4794–801. DOI : 10,3748 / wjg.v22.i20.4794 . PMC 4873872 . PMID 27239106 .  
  4. ^ а б Певица, O; МакКьюн, WJ (май 2017 г.). «Новости поддерживающей терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом». Текущее мнение в ревматологии . 29 (3): 248–253. DOI : 10,1097 / BOR.0000000000000382 . PMID 28306595 . S2CID 35805200 .  
  5. ^ Иордания, N; Д'Круз, Д. (2016). «Современные и новые варианты лечения волчанки» . Иммуно-мишени и терапия . 5 : 9–20. DOI : 10.2147 / ITT.S40675 . PMC 4970629 . PMID 27529058 .  
  6. ^ a b c Сами, Навид (2016). Аутоиммунные буллезные заболевания: подход и лечение . Springer. п. 83. ISBN 9783319267289. Архивировано 21 декабря 2016 года.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первом 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ «Азатиоприн - Статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  9. ^ Б с д е е г Patel, АА; Сверлик, РА; Макколл, Колорадо (2006). «Азатиоприн в дерматологии: прошлое, настоящее и будущее». Журнал Американской академии дерматологии . 55 (3): 369–389. DOI : 10.1016 / j.jaad.2005.07.059 . PMID 16908341 . 
  10. ^ а б Эванс МЫ. (2004). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и тиопуриновая терапия». Ther Drug Monit . 26 (2): 186–91. DOI : 10.1097 / 00007691-200404000-00018 . PMID 15228163 . S2CID 34015182 .  
  11. ^ a b c d Американское общество фармацевтов систем здравоохранения (январь 2012 г.). «Азатиоприн, азатиоприн натрия». Информация о препаратах AHFS 2012 . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. ISBN 978-1-58528-267-8.
  12. ^ Nuyttens, JJ; Харпер, Дж .; Jenrette, JM; Turrisi, AT (2005). «Результат лучевой терапии отторжения трансплантата почки, резистентного к химической иммуносупрессии». Лучевая терапия и онкология . 74 (1): 17–19. DOI : 10.1016 / j.radonc.2004.08.011 . PMID 15683663 . 
  13. ^ a b Ремуцци, G .; Лести, М .; Gotti, E .; Ганева, М .; Димитров Б .; Ene-Iordache, B .; Gherardi, G .; Donati, D .; и другие. (Август 2004 г.). «Микофенолят мофетил против азатиоприна для предотвращения острого отторжения при трансплантации почек (MYSS): рандомизированное исследование». Ланцет . 364 (9433): 503–12. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (04) 16808-6 . PMID 15302193 . S2CID 22033113 .  
  14. ^ Суарес-Алмазор, Мэн; Spooner, C .; Белсек, Э. (2000). Суарес-Алмазор, Мария Э (ред.). «Азатиоприн для лечения ревматоидного артрита». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD001461. DOI : 10.1002 / 14651858.CD001461 . PMID 11034720 . 
  15. ^ а б Сэндборн, WJ (1998). «Азатиоприн: современное состояние при воспалительных заболеваниях кишечника». Скандинавский журнал гастроэнтерологии. Дополнение . 225 (234): 92–99. DOI : 10.1080 / 003655298750027290 . PMID 9515759 . 
  16. ^ Biancone, L .; Tosti, C .; Фина, Д .; Fantini, M .; De Nigris, F .; Геремия, А .; Паллоне, Ф. (2003). «Поддерживающее лечение болезни Крона». Пищевая фармакология и терапия . 17 : 31–37. DOI : 10.1046 / j.1365-2036.17.s2.20.x . PMID 12786610 . S2CID 23554085 .  
  17. ^ Rutgeerts, P. (2004). «Лечение перианальных свищей болезни Крона». Пищевая фармакология и терапия . 20 : 106–110. DOI : 10.1111 / j.1365-2036.2004.02060.x . PMID 15352905 . S2CID 71968695 .  
  18. ^ Kandiel, A; Fraser, AG; Корелиц, Б.И.; Брензингер, К; Льюис, JD (август 2005 г.). «Повышенный риск лимфомы среди пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших азатиоприн и 6-меркаптопурин» . Кишечник . 54 (8): 1121–5. DOI : 10.1136 / gut.2004.049460 . PMC 1774897 . PMID 16009685 .  
  19. Перейти ↑ Kirschner, BS (1998). «Безопасность азатиоприна и 6-меркаптопурина у педиатрических пациентов с воспалительным заболеванием кишечника». Гастроэнтерология . 115 (4): 813–821. DOI : 10.1016 / S0016-5085 (98) 70251-3 . PMID 9753482 . 
  20. ^ Тиммер, А; Паттон, PH; Chande, N; Макдональд, JW; Макдональд, Дж. К. (18 мая 2016 г.). «Азатиоприн и 6-меркаптопурин для поддержания ремиссии при язвенном колите» . Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD000478. DOI : 10.1002 / 14651858.CD000478.pub4 . PMC 7034525 . PMID 27192092 .  
  21. ^ Абу-Шакра, М .; Шенфельд, Ю. (2001). «Азатиоприновая терапия для больных системной красной волчанкой». Волчанка . 10 (3): 152–153. DOI : 10.1191 / 096120301676669495 . PMID 11315344 . S2CID 71558242 .  
  22. ^ Olszewska, M .; Kolacinska-Strasz, Z .; Sulej, J .; Labecka, H .; Cwikla, J .; Наторская, У .; Блащик, М. (2007). «Эффективность и безопасность циклофосфамида, азатиоприна и циклоспорина (циклоспорина) в качестве адъювантных препаратов при вульгарной пузырчатке». Американский журнал клинической дерматологии . 8 (2): 85–92. DOI : 10.2165 / 00128071-200708020-00004 . PMID 17428113 . S2CID 10699017 .  
  23. ^ Ричман, Д.П .; Агиус, Массачусетс (2003). «Лечение аутоиммунной миастении гравис». Неврология . 61 (12): 1652–1661. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000098887.24618.a0 . PMID 14694025 . S2CID 24755812 .  
  24. ^ Meggitt, SJ; Грей, JC; Рейнольдс, штат Нью-Джерси (2006). «Азатиоприн, дозируемый тиопуринметилтрансферазной активностью для лечения атопической экземы от умеренной до тяжелой: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 367 (9513): 839–846. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (06) 68340-2 . PMID 16530578 . S2CID 1616660 .  
  25. ^ Casetta, I .; Iuliano, G .; Филиппини, Г. (2009). «Азатиоприн от рассеянного склероза». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 80 (2): 131-132, обсуждение 132. DOI : 10.1136 / jnnp.2008.144972 . PMID 19151017 . S2CID 207001537 .  
  26. ^ Casetta, I .; Iuliano, G .; Филиппини, Г. (2007-10-17). «Азатиоприн от рассеянного склероза» . Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD003982. DOI : 10.1002 / 14651858.CD003982.pub2 . ISSN 1469-493X . PMC 6823213 . PMID 17943809 .   
  27. ^ Сеть клинических исследований идиопатического легочного фиброза (2012). «Преднизон, азатиоприн и N-ацетилцистеин для лечения легочного фиброза» . N Engl J Med . 366 (21): 1968–1977. DOI : 10.1056 / NEJMoa1113354 . PMC 3422642 . PMID 22607134 .  
  28. ^ a b c d Jasek, W, ed. (2007). Кодекс Австрии (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. С. 4103–9. ISBN 978-3-85200-181-4.
  29. ^ Веерсма, РК; Петерс, FTM; Oostenbrug, LE; ван ден Берг, AP; van Haastert, M .; Ploeg, RJ; Posthumus, MD; Хоман ван дер Хайде, Джей Джей; Янсен, PLM, ван Даллемен, HM (октябрь 2004 г.). «Повышенная частота индуцированного азатиоприном панкреатита при болезни Крона по сравнению с другими заболеваниями». Пищевая фармакология и терапия . 20 (8): 843–850. DOI : 10.1111 / j.1365-2036.2004.02197.x . PMID 15479355 . S2CID 21873238 .  
  30. ^ Carol Eustice (23 октября 2005). «Донорство крови. Могут ли пациенты с ревматоидным артритом сдавать кровь?» . About.com . Архивировано 5 марта 2012 года . Проверено 29 ноября 2011 года .
  31. ^ a b Международное агентство по изучению рака (IARC) (1987). «Азатиоприн» . Обзоры и оценки . доп. 7: 119. Архивировано 4 июня 2006 г.
  32. Перейти ↑ Dean L (2012). «Азатиоприновая терапия и генотип TPMT» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520349 . Код книжной полки: NBK100661. 
  33. ^ а б Заза Г., Чеок М., Крынецкая Н., Торн С., Стокко Дж., Хеберт Дж. М., МакЛеод Х., Вайншилбоум Р. М., Реллинг М. В., Эванс В. Е., Кляйн Т. Е., Альтман Р. Б. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь» . Pharmcogenet Genomics . 20 (9): 573–4. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e328334338f . PMC 3098750 . PMID 19952870 .  
  34. ^ Stocco G, Pelin M, Franca R, De Iudicibus S, Cuzzoni E, Favretto D, Martelossi S, Ventura A, Decorti G (апрель 2014 г.). "Фармакогенетика азатиоприна при воспалительном заболевании кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?" . Мир J Gastroenterol . 20 (13): 3534–41. DOI : 10,3748 / wjg.v20.i13.3534 . PMC 3974520 . PMID 24707136 .  
  35. ↑ Fujita K, Sasaki Y (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, катализирующих противоопухолевые препараты для персонализированной химиотерапии рака» . Curr. Drug Metab . 8 (6): 554–62. DOI : 10.2174 / 138920007781368890 . PMID 17691917 . Архивировано из оригинала на 2013-01-12. 
  36. ^ a b c Реллинг М.В., Гарднер Е.Э., Сандборн В.Дж., Шмигелов К., Пуи С.Х., Йи С.В., Стейн С.М., Каррилло М., Эванс В.Е., Кляйн Т.Э. (март 2011 г.) Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики. «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопуринметилтрансферазы и дозированию тиопурина» . Clin Pharmacol Ther . 89 (3): 387–91. DOI : 10.1038 / clpt.2010.320 . PMC 3098761 . PMID 21270794 .  
  37. ^ a b Mutschler, Эрнст; Шефер-Кортинг, Моника (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. С. 107, 936. ISBN 978-3-8047-1763-3.
  38. ^ Payne, K .; Newman, W .; Fargher, E .; Tricker, K .; Брюс, Индиана; Оллер, WER (2007). «Тестирование TPMT в ревматологии: что лучше, чем рутинный мониторинг?» . Ревматология . 46 (5): 727–729. DOI : 10.1093 / ревматологических / kel427 . PMID 17255139 . 
  39. ^ «Этикетка: Имуран - таблетка азатиоприна» . Архивировано 20 октября 2014 года . Проверено 19 октября 2014 года .
  40. ^ Ван L, Pelleymounter L, R Weinshilboum, Johnson JA, Эбер JM, Altman RB, Кляйн TE (июнь 2010). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза» . Pharmacogenet Genomics . 20 (6): 401–5. DOI : 10.1097 / FPC.0b013e3283352860 . PMC 3086840 . PMID 20154640 .  
  41. ^ Ян С.К., Хонг М., Пэк Дж., Чой Х, Чжао В., Юнг И и др. (Сентябрь 2014 г.). «Распространенный миссенс-вариант NUDT15 придает чувствительность к лейкопении, индуцированной тиопурином» . Генетика природы . 46 (9): 1017–20. DOI : 10.1038 / ng.3060 . PMC 4999337 . PMID 25108385 .  
  42. ^ Национальная программа токсикологии (10 июня 2011 г.). «Отчет о канцерогенных веществах - двенадцатое издание - 2011 г.» . Национальная токсикологическая программа . Архивировано (PDF) из оригинала 16 июля 2012 года . Проверено 20 июня 2012 года .
  43. ^ «FDA: Предупреждения о раке, необходимые для блокаторов TNF» . FDA. 4 августа 2009 года. Архивировано 3 июля 2012 года . Проверено 20 июня 2012 года .
  44. ^ Международное агентство по изучению рака (IARC) (1981). «Азатиоприн - 5. Резюме сообщенных данных и оценка» . Обзоры и оценки . 26 : 47. Архивировано 06.09.2006.
  45. ^ Gombar В, Enslein К, Блейка В, Эйнштейна К (1993). «Канцерогенность азатиоприна: исследование S-AR». Mutat Res . 302 (1): 7–12. DOI : 10.1016 / 0165-7992 (93) 90083-8 . PMID 7683109 . 
  46. ^ Макговерн, DPB; Джуэлл, DP (2005). «Риски и преимущества терапии азатиоприном» . Кишечник . 54 (8): 1055–1059. DOI : 10.1136 / gut.2004.053231 . PMC 1774869 . PMID 16009676 .  
  47. ^ «Имуран (азатиоприн) таблетки и инъекции» . FDA. Май 2011. Архивировано 2 марта 2012 года . Проверено 20 июня 2012 года .
  48. ^ «Предупреждение рака кожи для органного препарата» . BBC Online . BBC News . 15 сентября 2005 года. Архивировано 14 октября 2012 года . Проверено 10 июня 2012 года .
  49. ^ О'Донован, П .; Perrett, CM; Чжан, X .; Montaner, B .; Xu, Y.-Z .; Харвуд, Калифорния; МакГрегор, JM; Уокер, SL; Hanaoka, F .; Карран, П. (2005). «Азатиоприн и УФА-свет вызывают мутагенное окислительное повреждение ДНК» . Наука . 309 (5742): 1871–1874. Bibcode : 2005Sci ... 309.1871O . DOI : 10.1126 / science.1114233 . PMC 2426755 . PMID 16166520 .  
  50. ^ Sahasranaman, S .; Howard, D .; Рой, С. (2008). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии . 64 (8): 753–767. DOI : 10.1007 / s00228-008-0478-6 . PMID 18506437 . S2CID 27475772 .  
  51. ^ Chocair P, Duley J, Simmonds HA и др. (1993). «Низкие дозы аллопуринола плюс азатиоприн / циклоспорин / преднизолон, новый иммуносупрессивный режим». Ланцет . 342 (8863): 83–84. DOI : 10.1016 / 0140-6736 (93) 91287-V . PMID 8100914 . S2CID 13419507 .  
  52. Перейти ↑ Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, et al. (2005). «Аллопуринол безопасно и эффективно оптимизирует метаболиты тиогуанина у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, не реагирующих на азатиоприн и меркаптопурин» . Алимент Pharmacol Ther . 22 (5): 441–6. DOI : 10.1111 / j.1365-2036.2005.02583.x . PMID 16128682 . S2CID 9356163 .  
  53. ^ Воробей, депутат; Hande, SA; Фридман, С .; Cao, D .; Ханауэр, С.Б. (2007). «Влияние аллопуринола на клинические исходы при воспалительном заболевании кишечника, не отвечающих на азатиоприн или 6-меркаптопурин». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 5 (2): 209–214. DOI : 10.1016 / j.cgh.2006.11.020 . PMID 17296529 . 
  54. ^ Govani С.М., Хиггинс PD (2010). «Комбинация тиопуринов и аллопуринола: побочные эффекты и клиническая польза при ВЗК» . Колит Дж. Крона . 4 (4): 444–9. DOI : 10.1016 / j.crohns.2010.02.009 . PMC 3157326 . PMID 21122542 .  
  55. ^ Ансари А.Р., Патель Н., Сандерсон Дж. И др. (2010). «Низкие дозы азатиоприна или 6-меркаптопурина в комбинации с аллопуринолом могут обойти многие побочные реакции на лекарства у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника» . Алимент Pharmacol Ther . 31 (6): 640–647. DOI : 10.1111 / j.1365-2036.2009.04221.x . PMID 20015102 . S2CID 6000856 .  
  56. ^ Oliveria A, Sanches M, Selores M (2011). «Азатиоприновая пеллагра». J Dermatol . 38 (10): 1035–7. DOI : 10.1111 / j.1346-8138.2010.01189.x . PMID 21658113 . S2CID 3396280 .  
  57. ^ a b Динеш К. Мехта (март 2003 г.). Британский национальный формуляр, выпуск 45 . Фармацевтическое общество Великобритании . Лондон : Британская медицинская ассоциация . ISBN 978-0-85369-555-4.
  58. ^ Клири, BJ; Каллен, Б. (2009). «Применение азатиоприна на ранних сроках беременности и исходы беременности». Исследование врожденных пороков. Часть A: Клиническая и молекулярная тератология . 85 (7): 647–654. DOI : 10.1002 / bdra.20583 . PMID 19343728 . 
  59. ^ Tagatz, GE; Симмонс, Р.Л. (1975). «Беременность после трансплантации почки». Анналы внутренней медицины . 82 (1): 113–114. DOI : 10.7326 / 0003-4819-82-1-113 . PMID 799904 . 
  60. ^ Nørgård, B .; Л. Педерсен; К. Фонагер; С. Расмуссен; Х. Соренсен (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование». Пищевая фармакология и терапия . 17 (6): 827–834. DOI : 10.1046 / j.1365-2036.2003.01537.x . PMID 12641505 . S2CID 25314258 .  
  61. ^ Таллент, МБ; Симмонс, Р.Л .; Наджарян, Дж.С. (1970). «Врожденные пороки у ребенка от мужчины-реципиента почек». JAMA: Журнал Американской медицинской ассоциации . 211 (11): 1854–1855. DOI : 10,1001 / jama.211.11.1854 . PMID 4905893 . 
  62. ^ Polifka, JE; Фридман, JM (2002). «Обновление тератогена: азатиоприн и 6-меркаптопурин». Тератология . 65 (5): 240–261. CiteSeerX 10.1.1.566.7676 . DOI : 10.1002 / tera.10043 . PMID 11967923 .  
  63. ^ Томас В. Хейл (апрель 2010 г.). Лекарства и материнское молоко: руководство по лактационной фармакологии . Хейл Паб. ISBN 978-0-9823379-9-8.
  64. ^ Cronstein, BN (2004). «Фармакогенетика при ревматических заболеваниях» . Анналы ревматических болезней . 63 (Дополнение 2): ii25 – ii27. DOI : 10.1136 / ard.2004.028217 . PMC 1766779 . PMID 15479867 .  
  65. ^ Karran, P .; Аттард, Н. (2008). «Тиопурины в современной медицинской практике: молекулярные механизмы и вклад в лечение рака». Обзоры природы Рак . 8 (1): 24–36. DOI : 10.1038 / nrc2292 . PMID 18097462 . S2CID 23327335 .  
  66. ^ a b c Dinnendahl, V; Фрике, У, ред. (2011). Arzneistoff-Profile (на немецком языке). 2 (25-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  67. ^ a b Steinhilber, D; Schubert-Zsilavecz, M; Рот, HJ (2005). Medizinische Chemie (на немецком языке). Штутгарт: Deutscher Apotheker Verlag. п. 340. ISBN 978-3-7692-3483-1.
  68. ^ "Путь азатиоприна" . База данных путей малых молекул. Архивировано из оригинального 2 -го июля 2012 года . Проверено 31 августа 2012 года .
  69. ^ а б Мальцман, JS; Корецкий Г.А. (2003). «Азатиоприн: старый препарат, новые действия» . Журнал клинических исследований . 111 (8): 1122–1124. DOI : 10.1172 / JCI18384 . PMC 152947 . PMID 12697731 .  
  70. ^ Патент США 3056785 , GH Hitchings; Йонкерс и Дж  . Б. Элион, "Производные пурина", выпущено 1962-10-06 .
  71. ^ Blicke, FF; Годт, ХК (1954). «Диуретики. I. 3-Замещенные параксантины». Журнал Американского химического общества . 76 (14): 3653–3655. DOI : 10.1021 / ja01643a015 .
  72. ^ а б Элион, Г. (1989). «Пуриновый путь к химиотерапии». Наука . 244 (4900): 41–47. Bibcode : 1989Sci ... 244 ... 41E . DOI : 10.1126 / science.2649979 . PMID 2649979 . 
  73. ^ Элион, Великобритания; Каллахан, ЮАР; Hitchings, GH; Рандлс, RW (1960). «Метаболизм 2-амино-6- (1-метил-4-нитро-5-имидазолил) тиопурина (BW 57-323) у человека». Отчеты о химиотерапии рака. Часть 1 . 8 : 47–52. PMID 13849699 . 
  74. ^ Thiersch, JB (1962). «Влияние 6- (1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил) меркаптопурина и 2-амино-6- (1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил) меркаптопурина на помет крыс в утробе матери ". Журнал репродукции и фертильности . 4 (3): 297–302. DOI : 10,1530 / jrf.0.0040297 . PMID 13980986 . 
  75. ^ Schwartz, R .; Стек, Дж .; Дамешек, В. (1958). «Влияние 6-меркаптопурина на продукцию антител». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 99 (1): 164–167. DOI : 10.3181 / 00379727-99-24281 . PMID 13601801 . S2CID 8043359 .  
  76. ^ Calne, RY (1960). «Отказ от почечных гомографтов». Ланцет . 275 (7121): 417–418. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (60) 90343-3 . PMID 13807024 . 
  77. ^ Мюррей, JE; Merrill, JP; Харрисон, JH; Уилсон, RE; Даммин, GJ (1963). «Длительное выживание гомографтов почек человека при иммуносупрессивной лекарственной терапии». Медицинский журнал Новой Англии . 268 (24): 1315–1323. DOI : 10.1056 / NEJM196306132682401 . PMID 13936775 . 
  78. ^ Баккер, RC; Холландер, AAMJ; Маллат, MJK; Bruijn, JA; Пол, LC; Де Фийтер, JW (2003). «Переход с циклоспорина на азатиоприн через три месяца снижает частоту хронической нефропатии аллотрансплантата» . Kidney International . 64 (3): 1027–1034. DOI : 10.1046 / j.1523-1755.2003.00175.x . PMID 12911553 . 
  79. ^ Генри, ML; Sommer, BG; Фергюсон, Р.М. (1985). «Благоприятные эффекты циклоспорина по сравнению с азатиоприном при трансплантации трупной почки». Американский журнал хирургии . 150 (5): 533–536. DOI : 10.1016 / 0002-9610 (85) 90431-3 . PMID 2998215 . 
  80. ^ Модри, DL; Ойер, ЧП; Джеймисон, ЮАР; Стинсон, Э.Б. Болдуин, JC; Reitz, BA; Докинз, KD; МакГрегор, CG; Хант, SA; Моран, М. (1985). «Циклоспорин в трансплантации сердца и сердце-легкие». Канадский журнал хирургии . 28 (3): 274–280, 282. PMID 3922606 . 
  81. ^ Woodroffe R; Yao G; Меды C; Bayliss S; Готовый А; Raftery J; Тейлор Р. (2005). «Клиническая и экономическая эффективность новых режимов иммуносупрессии при трансплантации почки: систематический обзор и исследование моделирования» . Оценка медицинских технологий . 9 (21): 1–194. DOI : 10,3310 / hta9210 . PMID 15899149 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дин Л. (2012). «Азатиоприновая терапия и генотип TPMT» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520349 . Код книжной полки: NBK100661.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Азатиоприн» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.