Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Каптоприл
Каптоприл structure.svg
Captopril-from-xtal-1980-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение/ К æ р т ə р г ɪ л /
Торговые наименованияКапотен и др.
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa682823

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • ЕС : только рецепты [1]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность70–75%
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспада1.9 часов
ЭкскрецияПочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID1037197
ECHA InfoCard100.057.806
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 15 N O 3 S
Молярная масса217,28  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Каптоприл , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Capoten , представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), используемый для лечения гипертонии и некоторых типов застойной сердечной недостаточности .

Он был запатентован в 1976 г. и одобрен для использования в медицине в 1980 г. [2]

Медицинское использование [ править ]

АПФ дрозофилы в комплексе с каптоприлом (фиолетовый), запись PDB 2x8z [3]

Основные применения каптоприла основаны на его расширении сосудов и угнетении некоторых функций почек. Эти преимущества наиболее четко проявляются в: 1) гипертонии; 2) сердечных заболеваниях, таких как застойная сердечная недостаточность и после инфаркта миокарда; 3) сохранении функции почек при диабетической нефропатии .

Кроме того, у некоторых пациентов он показал улучшающие настроение свойства. Это согласуется с наблюдением, что модели скрининга на животных указывают на предполагаемую антидепрессивную активность этого соединения, хотя одно исследование было отрицательным. Официальных клинических испытаний у пациентов с депрессией не поступало. [4]

Он также был исследован для использования при лечении рака. [5] Также сообщалось, что стереоизомеры каптоприла ингибируют некоторые металло- β-лактамазы . [6]

Побочные эффекты [ править ]

Основная статья: ингибитор АПФ § Побочные эффекты

Побочные эффекты каптоприла включают кашель из-за повышения уровня брадикинина в плазме, ангионевротический отек , агранулоцитоз , протеинурию , гиперкалиемию , изменение вкуса , тератогенность , постуральную гипотензию , острую почечную недостаточность и лейкопению . [7] За исключением постуральной гипотензии, которая возникает из-за короткого и быстрого механизма действия каптоприла, большинство упомянутых побочных эффектов являются общими для всех ингибиторов АПФ. Среди них кашель является наиболее частым побочным эффектом. Гиперкалиемияможет произойти, особенно при использовании с другими лекарствами, которые повышают уровень калия в крови, такими как калийсберегающие диуретики . Другие побочные эффекты:

  • Зуд
  • Головная боль
  • Тахикардия
  • Грудная боль
  • Сердцебиение
  • Слабое место

Неблагоприятные реакции наркотиков (АДР) Профиль каптоприла похож на другие ингибиторы АПФ , кашель является наиболее распространенным АДР. [8] Однако каптоприл также часто ассоциируется с сыпью и нарушением вкуса (металлический или потеря вкуса), которые приписываются уникальной тиоловой составляющей. [9]

Каптоприл также имеет относительно плохой фармакокинетический профиль. Короткий период полувыведения требует дозирования два или три раза в день, что может снизить комплаентность пациента .

Передозировка [ править ]

Передозировку ингибитора АПФ можно лечить налоксоном . [10] [11] [12]

История [ править ]

В конце 1960-х годов Джон Вейн из Королевского колледжа хирургов Англии работал над механизмами, с помощью которых организм регулирует кровяное давление. [13] К нему присоединился Сержио Энрике Феррейра из Бразилии, который изучал яд бразильской гадюки, jararaca ( Bothrops jararaca ) , и принес образец яда гадюки. Команда Вэйна обнаружила, что один из пептидов яда избирательно подавляет действие ангиотензин-превращающего фермента.(ACE), который, как считалось, участвует в регуляции артериального давления; змеиный яд действует, сильно снижая кровяное давление. В 1970-х годах было обнаружено, что АПФ повышает кровяное давление, контролируя выделение воды и солей из почек.

Каптоприл, аналог пептида, ингибирующего АПФ, из змеиного яда, был впервые синтезирован в 1975 году тремя исследователями американской фармацевтической компании ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (ныне Bristol-Myers Squibb ): Мигелем Ондетти, Бернардом Рубином и Дэвидом Кушманом. Компания Squibb подала заявку на патентную охрану препарата в США в феврале 1976 года, патент США 4046889 был выдан в сентябре 1977 года, а каптоприл был одобрен для медицинского применения в 1980 году. [2] Это был первый разработанный ингибитор АПФ, который считался прорывом в обоих случаях из-за того, что его механизм действия, а также из-за процесса развития. [14] [15] В 1980-х Вэйн получил Нобелевскую премию и был посвящен в рыцари за свою работу, а Феррейра получил Национальный орден за научные заслуги. из Бразилии.

Разработка каптоприла была одним из первых успехов революционной концепции создания лекарств на основе лигандов . Система ренин-ангиотензин-альдостерон широко изучалась в середине 20-го века, и эта система представляла несколько подходящих целей при разработке новых методов лечения гипертонии. Первые две цели, которые были предприняты, были ренин и ACE . Каптоприл стал кульминацией усилий лабораторий Сквибба по разработке ингибитора АПФ.

Ондетти, Кушман и его коллеги опирались на работу, проделанную в 1960-х годах группой исследователей во главе с Джоном Вейном из Королевского колледжа хирургов Англии . Первый прорыв был сделан Кевином К.Ф. Нг [16] [17] [18] в 1967 году, когда он обнаружил, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II происходит в малом круге кровообращения, а не в плазме . Напротив, Серджио Феррейра [19] обнаружил, что брадикинин исчез при его прохождении через малый круг кровообращения. Считалось, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II и инактивация брадикинина опосредуются одним и тем же ферментом.

В 1970 году, используя фактор потенцирования брадикинина (BPF), предоставленный Серджио Феррейрой [20], Нг и Вейн обнаружили, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II ингибируется во время его прохождения через малый круг кровообращения. Позже было обнаружено, что BPF представляет собой пептид в яде ланцетной гадюки ( Bothrops jararaca ) , который является «ингибитором собранного продукта» конвертирующего фермента. Каптоприл был получен из этого пептида после того, как с помощью модификации на основе QSAR было обнаружено, что концевой сульфгидрильный фрагмент пептида обеспечивает высокую эффективность ингибирования АПФ . [21]

Каптоприл получил одобрение FDA 6 апреля 1981 года. Препарат стал универсальным лекарством в США в феврале 1996 года, когда истек срок эксклюзивности Bristol-Myers Squibb на рынке, как каптоприл.

Химический синтез [ править ]

Химический синтез каптоприла обработкой L- пролина (2S) -3-ацетилтио-2-метилпропаноилхлоридом в основных условиях (NaOH) с последующим аминолизом защитной ацетильной группы для демаскировки свободного тиола лекарственного средства показан на рисунке. рисунок справа. [22]

Синтез каптоприла 1Синтез каптоприла 2
Синтез каптоприла Shimazaki, Watanabe, et al.
Патенты: [23] Дизайн и синтез: [24] [25] Улучшенный синтез: [26]

Процедура 2 взята из патента US4105776. См. Примеры 28, 29а и 36.

Механизм действия [ править ]

Каптоприл блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и предотвращает деградацию сосудорасширяющих простагландинов , тем самым подавляя вазоконстрикцию и способствуя системной вазодилатации . [27]

Фармакокинетика [ править ]

В отличие от большинства ингибиторов АПФ, каптоприл не назначают в качестве пролекарства (единственным другим препаратом является лизиноприл ). [28] Около 70% перорального каптоприла всасывается. Биодоступность снижается при наличии пищи в желудке. Частично метаболизируется и частично выводится в неизмененном виде с мочой . [29]

См. Также [ править ]

  • Проба с каптоприлом
  • Тест подавления каптоприла

Ссылки [ править ]

  1. ^ https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/captopril-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa/00000535/202004_en.pdf
  2. ^ а б Фишер Дж, Ганеллин CR (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 467. ISBN. 9783527607495.
  3. Перейти ↑ Akif M, Georgiadis D, Mahajan A, Dive V, Sturrock ED, Isaac RE, Acharya KR (июль 2010 г.). «Кристаллические структуры высокого разрешения ангиотензинпревращающего фермента Drosophila melanogaster в комплексе с новыми ингибиторами и антигипертензивными препаратами». Журнал молекулярной биологии . 400 (3): 502–17. DOI : 10.1016 / j.jmb.2010.05.024 . PMID 20488190 . 
  4. ^ Мерфи DL, Митчелл ПБ, Поттер WZ. «Новые фармакологические подходы к лечению депрессии» . Архивировано из оригинального 12 мая 2008 года.
  5. ^ Attoub S, Габен AM, Al-Salam S, Al Sultan MA, John A, Николс М., и др. (Сентябрь 2008 г.). «Каптоприл как потенциальный ингибитор роста и метастазирования опухоли легких». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1138 (1): 65–72. Bibcode : 2008NYASA1138 ... 65А . DOI : 10.1196 / анналы.1414.011 . PMID 18837885 . S2CID 24210204 .  
  6. ^ Брем Дж, ван Беркель СС, Цоллман Д., Ли С.Ю., Гилеади О, МакХью П.Дж. и др. (Январь 2016 г.). «Структурные основы ингибирования металло-β-лактамаз с помощью стереоизомеров каптоприла» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 60 (1): 142–50. DOI : 10,1128 / AAC.01335-15 . PMC 4704194 . PMID 26482303 .  
  7. ^ «Каптоприл (ингибитор АПФ): побочные эффекты» . Lifehugger. 2008-07-09. Архивировано из оригинала на 2009-08-14 . Проверено 2 мая 2009 .
  8. ^ Росси S, изд. (2006). Австралийский справочник по лекарствам . Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам.
  9. Перейти ↑ Atkinson AB, Robertson JI (октябрь 1979 г.). «Каптоприл в лечении клинической гипертензии и сердечной недостаточности». Ланцет . 2 (8147): 836–9. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (79) 92186-X . PMID 90928 . S2CID 32209360 .  
  10. Перейти ↑ Nelson L, Howland MA, Lewin NA, Smith SW, Goldfrank R, Hoffman RS, Flomenbaum N (2019). Токсикологические состояния Голдфрэнка . Нью-Йорк: McGraw-Hill Education. п. 953. ISBN. 978-1-259-85961-8.
  11. ^ Побочные эффекты анальгетиков и противовоспалительных средств Мейлера, Джеффри К. Аронсон, стр. 120.
  12. ^ Ajayi AA, Campbell BC, Рубин PC, Reid JL (ноябрь 1985). «Влияние налоксона на действие каптоприла». Клиническая фармакология и терапия . 38 (5): 560–5. DOI : 10.1038 / clpt.1985.224 . PMID 2996820 . S2CID 35799800 .  
  13. ^ Ворона, Джеймс Митчелл. «Лекарства от укуса: целебные свойства ядов» . Новый ученый . Проверено 30 июля 2020 .
  14. Перейти ↑ Bryan J (2009). «От змеиного яда до ингибитора АПФ - открытие и рост каптоприла» . Фармацевтический журнал . Проверено 8 января 2015 .
  15. ^ Бланкли CJ (сентябрь 1985). "Chronicals of Drug Discovery, vol. 2". Журнал фармацевтических наук . 74 (9): 1029–30. DOI : 10.1002 / jps.2600740942 .
  16. Перейти ↑ Ng KK, Vane JR (ноябрь 1967). «Превращение ангиотензина I в ангиотензин II». Природа . 216 (5117): 762–6. Bibcode : 1967Natur.216..762N . DOI : 10.1038 / 216762a0 . PMID 4294626 . S2CID 4289093 .  
  17. ↑ Ng KK, Vane JR (апрель 1968 г.). «Судьба ангиотензина I в кровообращении». Природа . 218 (5137): 144–50. Bibcode : 1968Natur.218..144N . DOI : 10.1038 / 218144a0 . PMID 4296306 . S2CID 4174541 .  
  18. Перейти ↑ Ng KK, Vane JR (март 1970). «Некоторые свойства ангиотензинпревращающего фермента в легких in vivo». Природа . 225 (5238): 1142–4. Bibcode : 1970Natur.225.1142N . DOI : 10.1038 / 2251142b0 . PMID 4313869 . S2CID 4200012 .  
  19. ^ Ferreira SH, Вейн JR (июнь 1967). «Исчезновение брадикинина и эледоизина в кровообращении и сосудистом русле кошки» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 30 (2): 417–24. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1967.tb02148.x . PMC 1557274 . PMID 6036419 .  
  20. ^ Смит CG, Вейн JR (май 2003). «Открытие каптоприла». Журнал FASEB . 17 (8): 788–9. DOI : 10,1096 / fj.03-0093life . PMID 12724335 . S2CID 45232683 .  
  21. ^ Patlak M (март 2004). «От яда гадюки до разработки лекарств: лечение гипертонии». Журнал FASEB . 18 (3): 421. DOI : 10,1096 / fj.03-1398bkt . PMID 15003987 . S2CID 1045315 .  
  22. ^ Шимазаки М, Hasegawa Дж, Кан К, К Nomura, Нос Y, Kondo H, Охаши Т, Ватанабе К (1982). «Синтез каптоприла из оптически активной .BETA.-гидроксикислоты» . Chem. Pharm. Бык . 30 (9): 3139–3146. DOI : 10,1248 / cpb.30.3139 .
  23. ^ MA Ondetti, DW Cushman, DE 2703828  ; eidem, Патент США 4046889 и Патент США 4105776 (1977, 1977, 1978, все на Squibb).
  24. ^ Ondetti М. А., Рубин B, Cushman DW (апрель 1977). «Дизайн специфических ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: новый класс перорально активных антигипертензивных средств». Наука . 196 (4288): 441–4. Bibcode : 1977Sci ... 196..441O . DOI : 10.1126 / science.191908 . PMID 191908 . 
  25. ^ Cushman DW, Cheung HS, Сабо EF, Ondetti MA (декабрь 1977). «Разработка мощных конкурентных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Карбоксиалканоил и меркаптоалканоиламинокислоты». Биохимия . 16 (25): 5484–91. DOI : 10.1021 / bi00644a014 . PMID 200262 . 
  26. ^ Nam DH, Lee CS, Рю DD (декабрь 1984). «Улучшенный синтез каптоприла». Журнал фармацевтических наук . 73 (12): 1843–4. DOI : 10.1002 / jps.2600731251 . PMID 6396401 . 
  27. ^ Валлеран AH, Sanoski CA, Деглин JH (2014-06-05). Руководство Дэвиса по лекарствам для медсестер (четырнадцатое изд.). Филадельфия. ISBN 978-0-8036-4085-6. OCLC  881473728 .
  28. ↑ Brown NJ, Vaughan DE (апрель 1998 г.). «Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента» . Тираж . 97 (14): 1411–20. DOI : 10.1161 / 01.cir.97.14.1411 . PMID 9577953 . 
  29. ^ Duchin KL, McKinstry Д.Н., Cohen А.И., Migdalof BH (апрель 1988). «Фармакокинетика каптоприла у здоровых людей и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями». Клиническая фармакокинетика . 14 (4): 241–59. DOI : 10.2165 / 00003088-198814040-00002 . PMID 3292102 . S2CID 46614471 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • «Каптоприл» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Патент США 4046889