Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы II
Другие названияCPT-II , CPT2
Carnitine structure.png
Карнитин
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II - это аутосомно-рецессивно наследуемое генетическое нарушение обмена веществ, характеризующееся ферментативным дефектом, который препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии для использования в качестве источника энергии. Заболевание представлено одной из трех клинических форм: летальной неонатальной, тяжелой инфантильной гепатокардиомышечной и миопатической.

Миопатическая форма этого заболевания у взрослых, впервые охарактеризованная в 1973 году ДиМауро и ДиМауро, вызывается физически напряженной деятельностью и / или длительными периодами без еды и приводит к сильной мышечной усталости и боли. [1] Это наиболее распространенное наследственное нарушение липидного обмена, поражающее скелетные мышцы взрослых, в первую очередь мужчин. Дефицит CPT II также является наиболее частой причиной наследственной миоглобинурии .

Признаки и симптомы [ править ]

Три основных типа дефицита карнитин-пальмитоилтрансферазы II классифицируются на основе тканеспецифической симптоматики и возраста начала. Среди немногих людей с диагнозом CPT2 у некоторых есть неизвестные и / или новые мутации, которые выводят их за пределы этих трех категорий, но при этом остаются положительными для CPT2.

Неонатальная форма [ править ]

Неонатальная форма является наименее распространенной клинической картиной этого расстройства и почти всегда приводит к быстрому летальному исходу независимо от вмешательства. Симптоматическое начало было зарегистрировано через несколько часов после рождения в течение 4 дней жизни. У пораженных новорожденных обычно наблюдается дыхательная недостаточность, низкий уровень сахара в крови , судороги , увеличение печени, печеночная недостаточность и увеличение сердца с нарушением сердечного ритма, что приводит к остановке сердца . В большинстве случаев элементы аномального развития мозга и почек очевидны, иногда даже при пренатальном УЗИ. Младенцы со смертельной неонатальной формой обычно живут не дольше нескольких месяцев. [2] Также были зарегистрированы дефекты миграции нейронов, которым часто приписывают патологию ЦНС.

Инфантильная форма [ править ]

Симптоматические проявления обычно возникают в возрасте от 6 до 24 месяцев, но большинство случаев зарегистрировано у детей в возрасте до 1 года. Инфантильная форма включает в себя несколько систем органов и в первую очередь характеризуется гипокетотической гипогликемией (повторяющиеся приступы аномально низкого уровня продуктов распада жира и сахара в крови), что часто приводит к потере сознания и судорожной активности. Острая печеночная недостаточность, увеличение печени и кардиомиопатия также связаны с младенческими проявлениями этого заболевания. Эпизоды вызываются лихорадкой, инфекцией или голоданием. Некоторые случаи синдрома внезапной детской смерти приписывают младенческому дефициту CPT II при вскрытии.

Форма для взрослых [ править ]

Эта исключительно миопатическая форма является наиболее распространенным и наименее тяжелым фенотипическим проявлением этого заболевания. Характерные признаки и симптомы включают рабдомиолиз (разрушение мышечных волокон и последующее высвобождение миоглобина), миоглобинурию , повторяющуюся мышечную боль и слабость. Высвобождение миоглобина приводит к тому, что моча становится красной или коричневой, что свидетельствует о повреждении почек, которое в конечном итоге может привести к почечной недостаточности. [3]Слабость мышц и боль обычно проходят в течение нескольких часов или дней, и пациенты кажутся клинически нормальными в промежутках между приступами. Симптомы чаще всего вызваны физическими упражнениями, но голодание, диета с высоким содержанием жиров, воздействие низких температур, лишение сна или инфекции (особенно лихорадочные заболевания) также могут спровоцировать эту метаболическую миопатию. В редких случаях тяжесть заболевания может усугубляться тремя опасными для жизни осложнениями в результате стойкого рабдомиолиза: острой почечной недостаточностью., дыхательная недостаточность и эпизодические нарушения сердечного ритма. Тяжелые формы могут иметь постоянную боль от общей жизнедеятельности. Взрослая форма имеет различный возраст начала. Первое появление симптомов обычно происходит в возрасте от 6 до 20 лет, но было зарегистрировано у пациентов в возрасте 8 месяцев, а также у взрослых старше 50 лет. Примерно 80% зарегистрированных на сегодняшний день случаев приходятся на мужчин.

Биохимия [ править ]

Структура фермента [ править ]

Система CPT напрямую влияет на перенос жирных кислот между цитозолем и внутренним матриксом митохондрий. [4] CPT II имеет общие структурные элементы с другими членами семейства белков карнитинацилтрансферазы. [5] Кристаллическая структура крысиного CPT II была недавно выяснена Hsiao et al. [6] Человеческий гомолог фермента CPT II показывает 82,2% гомологии аминокислотной последовательности с белком крысы. [7] Таким образом, значительная структурная и функциональная информация о CPT II была получена из кристаллографических исследований крысиного белка.

В дополнение к сходству, присущему ацилтрансферазам, CPT II также содержит четкую вставку из 30 остатков в амино-домен, который образует относительно гидрофобный выступ, состоящий из двух альфа-спиралей и небольшого антипараллельного бета-листа. [6] Было высказано предположение, что этот сегмент опосредует ассоциацию CPT II с внутренней митохондриальной мембраной. [6] Более того, вставка может также способствовать перемещению пальмитоилкарнитинов непосредственно в активный сайт CPT II после транслокации через внутреннюю мембрану за счет ее сопоставления с туннелем активного сайта фермента. [6]

Каталитический механизм [ править ]

CPT II катализирует образование пальмитоил-КоА из пальмитоилкарнитина, импортированного в матрикс через ацилкарнитинтранслоказу. Каталитическое ядро ​​фермента CPT II содержит три важных сайта связывания, которые распознают структурные аспекты CoA, пальмитоила и карнитина. [8]

Хотя кинетические исследования затруднены из-за сильного ингибирования субстратом, сильного ингибирования продукта, очень низких значений Km для субстратов ацил-КоА и сложных детергентных эффектов в отношении образования мицелл , [8] исследования показали, что CPT II демонстрирует механизм принудительного порядка. в котором фермент должен связывать КоА раньше, чем пальмитоилкарнитин, а затем полученный продукт пальмитоил-КоА является последним субстратом, который высвобождается из фермента. Сайт связывания карнитина становится доступным благодаря конформационному изменению, индуцированному в ферменте связыванием КоА. [8] Считается, что этот упорядоченный механизм важен для того, чтобы фермент соответствующим образом реагировал на состояние ацилирования митохондриального пула КоА, несмотря на тот факт, что концентрации как КоА, так и ацил-КоА, обнаруженные в матрице, значительно превышают измеренное значение km фермента. (большинство CPT II уже связали CoA). [9]

Остаток гистидина (в положении 372 в CPT II) полностью консервативен у всех членов семейства карнитинацилтрансфераз и локализован в активном центре фермента, вероятно, играя прямую роль в каталитическом механизме фермента. [5] Считается, что общий механизм этой реакции включает гистидин, действующий как основное основание. Более конкретно, эта реакция протекает как основная катализируемая основанием нуклеофильная атака тиоэфира ацетил-КоА гидроксильной группой карнитина. [10]

Биохимическое значение болезнетворных мутаций [ править ]

Большинство генетических аномалий у пациентов с дефицитом CPT II затрагивают аминокислотные остатки, несколько удаленные от активного сайта фермента. Таким образом, считается, что эти мутации ставят под угрозу стабильность белка, а не каталитическую активность фермента. [6] Теории относительно биохимического значения двух наиболее распространенных мутаций приведены ниже:

  • Ser113Leu Hsiao et al. [6] предположили, что эта мутация может нарушить водородную связь между Ser113 и Arg 498 и сеть ионных пар между Arg498 и Asp376, тем самым косвенно влияя на каталитическую эффективность остатка His372. Isackson et al. [5] предполагают, что эта мутация увеличивает термолабильность фермента, структурно дестабилизируя его. Это примечательно в свете того факта, что эта мутация связана со взрослой формой, вызванной физической нагрузкой (т. Е. Повышение внутренней температуры тела может усугубить ферментативные дефекты, ведущие к симптоматическим проявлениям). [11] Rufer et al. предполагают, что мутация серина в более объемный, гидрофобный лейцин изменяет критическое взаимодействие с соседним Phe117, в конечном итоге изменяя положение и окружение каталитически важных остатков Trp116 и Arg498, снижая активность фермента. [12]
  • Pro50His Этот пролин находится на 23 остатках от активного центра и расположен прямо под вставкой гидрофобной мембраны в активном ферменте CPT II. [6] Hsiao et al. предполагают, что эта мутация косвенно нарушает ассоциацию между CPT II и внутренней митохондриальной мембраной и нарушает перемещение субстрата пальмитоилкарнитина в активный центр фермента. [6]

Активность ферментов и тяжесть заболевания [ править ]

Клиническая значимость биохимических последствий, возникающих в результате генетических аномалий у пациентов с дефицитом CPT II, ​​является спорным вопросом. Rufer et al. поддерживают теорию о том, что существует связь между уровнем активности фермента и клинической картиной. [12] Несколько исследовательских групп трансфицировали клетки COS-1 различными мутациями CPT II и обнаружили различные уровни снижения активности фермента по сравнению с контролем: Phe352Cys снизил активность фермента до 70% от активности дикого типа, Ser113Leu снизил активность фермента до 34% от дикого типа, а несколько тяжелых мутаций снижали активность до 5-10% от активности дикого типа. [5]

Однако большинство исследователей неохотно соглашаются с существованием причинно-следственной связи между функциональностью фермента и клиническим фенотипом. [5] Две группы [13] [14] недавно сообщили об ограниченной корреляции (недостающей статистической значимости) между генотипическим набором и клинической тяжестью фенотипа в их когортах пациентов. Существует необходимость в дальнейших исследованиях этой темы, чтобы полностью оценить биохимические последствия этого ферментативного дефицита.

Было высказано предположение, что скорость окисления длинноцепочечных жирных кислот у пациентов с дефицитом CPT II является более сильным предиктором клинической тяжести, чем остаточная активность фермента CPT II. Например, одно исследование показало, что, хотя уровень остаточной активности CPT II у взрослых по сравнению с младенческой группой начала перекрывался, значительное снижение окисления пальмитата было отмечено в младенческой группе по сравнению с взрослой группой. [15] Эта группа пришла к выводу, что как тип, так и расположение мутации CPT2 в сочетании, по крайней мере, с одним вторичным генетическим фактором модулируют поток длинноцепочечных жирных кислот и, следовательно, тяжесть заболевания. [15]

Патофизиология [ править ]

Карнитин - это гидрофильное природное вещество, которое поступает в основном из диетического мяса и молочных продуктов и используется клетками для переноса гидрофобных жирных кислот. [16] «Карнитиновый челнок» [17] состоит из трех ферментов, которые используют карнитин для облегчения импорта гидрофобных длинноцепочечных жирных кислот из цитозоля в митохондриальный матрикс для производства энергии посредством β-окисления. [18]

  • Карнитин-пальмитоилтрансфераза I (CPT I) локализована на внешней митохондриальной мембране и катализирует реакцию этерификации между карнитином и пальмитоил-КоА с образованием пальмитоилкарнитина. Идентифицированы три тканеспецифические изоформы (печень, мышцы, мозг).
  • Карнитин-ацилкарнитинтранслоказа (CACT) - это интегральный белок внутренней митохондриальной мембраны, который переносит пальмитоилкарнитин из межмембранного пространства в матрицу в обмен на молекулу свободного карнитина, которая впоследствии перемещается обратно из митохондрий в цитозоль.
  • Карнитин-пальмитоилтрансфераза II (CPT II) - это белок периферической внутренней митохондриальной мембраны, который повсеместно обнаруживается в виде мономерного белка во всех тканях, окисляющих жирные кислоты. [11] Он катализирует переэтерификацию пальмитоилкарнитина обратно в пальмитоил-КоА, который теперь является активированным субстратом для β-окисления внутри матрицы.

Молекулярная генетика [ править ]

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Дефицит CPT II имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. [13] CPT2 - это ген , кодирующий фермент CPT II, ​​и он был картирован в хромосомном локусе 1p32. [19] Этот ген состоит из 5 экзонов, которые кодируют белок длиной 658 аминокислот. [13] На сегодняшний день в литературе описано шестьдесят вызывающих заболевание мутаций в кодирующей последовательности CPT2, из которых 41, как полагают, приводит к аминокислотным заменам или делециям в критических остатках. [5]

Аминокислотные последствия некоторых известных мутаций [ править ]

  • Ser113Leu (338C> T) - наиболее распространенная легкая мутация, наблюдаемая во взрослых случаях, она имеет наблюдаемую аллельную частоту 65% во взрослых случаях [13], и были зарегистрированы как гомозиготные, так и гетерозиготные случаи.
  • Pro50His (149C> A) также относительно часто встречается у взрослых особей с частотой аллелей 6,5%. [20]
  • Arg161Trp , Glu174Lys и Ile502Thr - другие гомозиготные легкие мутации, связанные со взрослой формой [5]
  • Arg151Gln и Pro227Leu являются примерами тяжелых гомозиготных мутаций, которые были связаны с мутисистемной инфантильной / неонатальной формой заболевания. [5]
  • 18 известных тяжелых мутаций, которые приводят к преждевременному усечению белков, лишенных остаточной активности CPT II, ​​связаны с неонатальным началом и, вероятно, несовместимы с жизнью в большинстве случаев. [5]
  • Val368Ile и Met647Val - полиморфизмы, связанные с дефицитом CPT II. [5] Эти генетические аномалии сами по себе не вызывают заболевания напрямую, но они, по-видимому, усугубляют снижение ферментативной эффективности в сочетании с одной или несколькими первичными мутациями CPT2. [20]

Недавние исследования [15] показали, что мутации, связанные с определенным фенотипом заболевания, сегрегированы в определенные экзоны. В этом исследовании у младенцев с началом были мутации в экзоне 4 или 5 гена CPT2, в то время как у взрослых пациентов была по крайней мере одна мутация в экзоне 1 и / или экзоне 3. Эта группа предположила, что Ser113Leu (экзон 3) и Pro50His (экзон 1) может давать какое-то защитное преимущество против развития тяжелого инфантильного фенотипа у пациентов, предрасположенных к развитию взрослой формы расстройства, поскольку эти две мутации никогда не были идентифицированы в случаях сложных гетерозиготных младенческих случаев. [15] В поддержку этой теории независимая группа сообщила о двух случаях, когда мутации, которые, как было показано, вызывают инфантильную ( Arg151Gln ) или неонатальную ( Arg631Cys ) формы, когда гомозиготные, вместо этого были связаны с более мягким фенотипом, начинающимся у взрослых, когда они представлены в виде сложных гетерозиготных мутаций с Ser113Leu в качестве второй мутации. [13]

Диагноз [ править ]

  • Тандемная масс-спектрометрия : неинвазивный экспресс-метод; значительный пик на уровне C16 указывает на общий дефицит CPT II [21] [22]
  • Генетическое тестирование и тестирование носителей для подтверждения дефицита с помощью теста на кожные ферменты. [23] Беременные женщины также могут пройти обследование с помощью амниоцентеза.
  • Исследования ферментативной активности фибробластов и / или лимфоцитов
  • Лабораторные данные: у большинства пациентов низкий уровень общего и свободного карнитина и высокое соотношение ацилкарнитин: свободный карнитин. Взрослые пациенты часто имеют положительный результат анализа сыворотки и / или мочи на присутствие миоглобина и сывороточной креатинкиназы и трансаминаз, в 20-400 раз превышающих нормальные уровни во время приступа. [20] Признаки метаболического ацидоза и значительной гипераммониемии были зарегистрированы в младенческих и неонатальных случаях. [20] [16]

Лечение [ править ]

Стандарт лечения дефицита CPT II обычно включает ограничение продолжительной физической активности и следующие условия:

  • Тригептаноин жирных кислот со средней длиной цепи, по-видимому, является эффективным средством лечения дефицита CPT II у взрослых.
  • Ограничение потребления липидов, повышенное потребление углеводов [24]
  • Избегание поста
  • Инфузии глюкозы во время инфекций для предотвращения катаболизма
  • Избегание вальпроевой кислоты , ибупрофена , диазепама и общей анестезии [24]
  • Диетические модификации, включая замену длинноцепочечных триглицеридов на среднецепочечные триглицериды с добавлением L-карнитина.
  • Строгий график приема пищи [23]
  • Избегание тяжелых упражнений. [23]

См. Также [ править ]

  • Карнитин-O-пальмитоилтрансфераза
  • Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы I
  • Очарование
  • Миокимия
  • Первичный дефицит карнитина

Ссылки [ править ]

  1. ^ Исследования, Комитет по военному питанию Института медицины (США); Марриотт, Бернадетт М. (1994). Роль карнитина в улучшении физической работоспособности . Национальная академия прессы (США).
  2. ^ «Дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы II, летальный неонатальный (ID концепции: C1833518) - MedGen - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 12 декабря 2019 .
  3. ^ Ссылка, Genetics Home. «Дефицит CPT II» . Домашний справочник по генетике . Проверено 12 декабря 2019 .
  4. ^ Сигауке, Эллен; Рахеджа, Динеш; Китсон, Кимберли; Беннетт, Майкл Дж. (Ноябрь 2003 г.). «Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II: клинический, биохимический и молекулярный обзор» . Лабораторные исследования . 83 (11): 1543–1554. DOI : 10,1097 / 01.LAB.0000098428.51765.83 . ISSN 1530-0307 . PMID 14615409 .  
  5. ^ a b c d e f g h i j Isackson PJ, Bennett MJ, Vladutiu GD (декабрь 2006 г.). «Идентификация 16 новых болезнетворных мутаций в гене CPT2, приводящих к дефициту карнитин пальмитоилтрансферазы II». Молекулярная генетика и метаболизм . 89 (4): 323–31. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2006.08.004 . PMID 16996287 . 
  6. ^ Б с д е е г ч Hsiao Y, G, JOGL Esser V, Tong L (2006). «Кристаллическая структура карнитин пальмитоилтрансферазы II крысы (CPT-II)» . Biochem Biophys Res Commun . 346 (3): 974–80. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.06.006 . PMC 2937350 . PMID 16781677 .  
  7. ^ Finocchiaro G; и другие. (1991). «Клонирование кДНК, анализ последовательности и хромосомная локализация гена карнитин-пальмитоилтрансферазы человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 88 (2): 661–5. Bibcode : 1991PNAS ... 88..661F . DOI : 10.1073 / pnas.88.2.661 . PMC 50872 . PMID 1988962 .  
  8. ^ a b c Ник, Бхейрд Н; и другие. (1993). «Сравнение активных центров очищенных карнитинацилтрансфераз из пероксисом и митохондрий с использованием аналога промежуточной реакции» . Biochem J . 294 (3): 645–51. DOI : 10.1042 / bj2940645 . PMC 1134510 . PMID 8379919 .  
  9. ^ Ramsay R; и другие. (2001). «Молекулярная энзимология переноса и транспорта карнитина». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1546 (1): 21–43. DOI : 10.1016 / s0167-4838 (01) 00147-9 . PMID 11257506 . 
  10. ^ Wu D; и другие. (2003). «Структура карнитинацетилтрансферазы человека: молекулярная основа переноса жирных ацилов» . J Biol Chem . 278 (15): 13159–65. DOI : 10,1074 / jbc.m212356200 . PMID 12562770 . 
  11. ^ a b Sigauke E; и другие. (2003). «Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II: клинический, биохимический и молекулярный обзор» . Лаборатория Инвест . 83 (11): 1543–54. DOI : 10,1097 / 01.LAB.0000098428.51765.83 . PMID 14615409 . 
  12. ^ а б Руфер А; и другие. (2006). «Кристаллическая структура карнитин пальмитоилтрансферазы 2 и значение для лечения диабета» . Структура . 14 (4): 713–23. DOI : 10.1016 / j.str.2006.01.008 . PMID 16615913 . 
  13. ^ а б в г д Корти С., Бордони А., Ронки Д. и др. (Март 2008 г.). «Клинические особенности и новые молекулярные открытия при дефиците карнитин пальмитоилтрансферазы II (CPT II)». Журнал неврологических наук . 266 (1–2): 97–103. DOI : 10.1016 / j.jns.2007.09.015 . PMID 17936304 . 
  14. ^ Визер Т; и другие. (2003). «Дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы II: молекулярно-биохимический анализ 32 пациентов». Неврология . 60 (8): 1351–3. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000055901.58642.48 . PMID 12707442 . S2CID 14849280 .  
  15. ^ a b c d Thuillier L et al. (2003). Корреляция между генотипом, метаболическими данными и клиническими проявлениями дефицита карнитин-пальмитоилтрансферазы 2 (CPT2). Hum Metab, 21: 493-501.
  16. ^ a b Longo N, Amat, San Filippo C, Pasquali M (2006). «Нарушения транспорта карнитина и цикла карнитина» . Am J Med Genet C Semin Med Genet . 142 (2): 77–85. DOI : 10.1002 / ajmg.c.30087 . PMC 2557099 . PMID 16602102 .  
  17. ^ Нельсон DL и Cox MM (2005). «Катаболизм жирных кислот» в Принципах биохимии Ленингера, 4-е изд. Нью-Йорк: WH Freeman and Company, 631-55.
  18. ^ Кернер Дж, Hoppel С (июнь 2000 г.). «Импорт жирных кислот в митохондрии». Биохим. Биофиз. Acta . 1486 (1): 1–17. DOI : 10.1016 / s1388-1981 (00) 00044-5 . PMID 10856709 . 
  19. ^ Gellera C; и другие. (1994). «Отнесение гена карнитин пальмитоилтрансферазы II человека (CPT1) к хромосоме 1p32». Геномика . 24 (1): 195–7. DOI : 10.1006 / geno.1994.1605 . PMID 7896283 . 
  20. ^ а б в г Боннефонт JP; и другие. (2004). «Карнитин пальмитоилтрансферазы 1 и 2: биохимические, молекулярные и медицинские аспекты». Молекулярные аспекты медицины . 25 (5–6): 495–520. DOI : 10.1016 / j.mam.2004.06.004 . PMID 15363638 . 
  21. ^ Brivet M et al. (1999). Нарушения активации и транспорта жирных кислот. Дж. Инхер Метаб Дис, 22: 428-441.
  22. ^ Rettinger A et al. (2002). Тандемный масс-спектрометрический анализ для определения активности карнитин-пальмитоилтрансферазы II в мышечной ткани. Analyt Biochem, 302: 246-251.
  23. ^ a b c "СКРИНИНГ НОВОРОЖДЕННЫХ" . www.newbornscreening.info . Проверено 12 декабря 2019 .
  24. ^ а б Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А., Уоллес С. Е., Бин LJH, Стивенс К., Амемия А., Визер Т. (1993). «Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II». PMID 20301431 .  Цитировать журнал требует |journal=( помощь )CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E71.314
  • МКБ - 9-СМ : 277,85
  • OMIM : 255110 600649 608836
  • MeSH : C535589
  • ЗаболеванияDB : 32534
Внешние ресурсы
  • eMedicine : ped / 321

Эта статья включает текст из общественного достояния из Национальной медицинской библиотеки США.

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о дефиците карнитин пальмитоилтрансферазы II