В биохимии , А холинэстераза или холинэстераза представляет собой семейство эстераз , что лизирует холин основанных сложных эфиров , некоторые из которых служат в качестве нейротрансмиттеров . [1] Таким образом, любой из двух ферментов , которые катализируют на гидролиз этих холинергических нейротрансмиттеров, такие , как нарушение ацетилхолина в холин и уксусную кислоту . [1] Эти реакции необходимы, чтобы холинергический нейрондля возврата в состояние покоя после активации. Например, при сокращении мышц ацетилхолин в нервно-мышечном соединении вызывает сокращение; но для того, чтобы мышца после этого расслабилась, а не оставалась заблокированной в напряженном состоянии, ацетилхолин должен расщепляться холинэстеразой. Основным типом для этой цели является ацетилхолинэстераза (также называемая холинэстеразой I [2] или холинэстеразой эритроцитов); он находится в основном в химических синапсах и мембранах красных кровяных телец . Другой тип - бутирилхолинэстераза (также называемая холинэстеразой II [2] или холинэстеразой плазмы); он находится в основном в плазме крови .
ацетилхолинэстераза (группа крови Yt) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | ACHE | |||||
Альт. символы | YT | |||||
Ген NCBI | 43 год | |||||
HGNC | 108 | |||||
OMIM | 100740 | |||||
RefSeq | NM_015831 | |||||
UniProt | P22303 | |||||
Прочие данные | ||||||
Номер ЕС | 3.1.1.7 | |||||
Locus | Chr. 7 q22 | |||||
|
бутирилхолинэстераза | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | BCHE | |||||
Альт. символы | CHE1, CHE2, E1 | |||||
Ген NCBI | 590 | |||||
HGNC | 983 | |||||
OMIM | 177400 | |||||
RefSeq | NM_000055 | |||||
UniProt | P06276 | |||||
Прочие данные | ||||||
Номер ЕС | 3.1.1.8 | |||||
Locus | Chr. 3 кв. 26,1–26,2 | |||||
|
Виды и номенклатура
Двумя типами холинэстеразы являются ацетилхолинэстераза (ACHE) и бутирилхолинэстераза (BCHE). Разница между этими двумя типами связана с их предпочтениями в отношении субстратов : первый быстрее гидролизует ацетилхолин ; последний быстрее гидролизует бутирилхолин .
Термин холинэстераза иногда используется для обозначения конкретно бутирилхолинэстеразы [2], но это использование вызывает странность, поскольку холинэстераза и ложная холинэстераза ( псевдохолинэстераза ) в этой схеме означают одно и то же [2] (сбивает с толку), а ацетилхолинэстераза тогда называется истинной холинэстеразой. напротив, [2] вызывает вторую странность, заключающуюся в том, что холинэстераза и истинная холинэстераза не означают одно и то же. Но такое использование сейчас устарело; текущие однозначные названия и символы HGNC - это ацетилхолинэстераза (ACHE) и бутирилхолинэстераза (BCHE).
Ацетилхолинэстераза ( EC 3.1.1.7 ) (ACHE), также известная как AChE, холинэстераза I, холинэстераза эритроцитов или холинэстераза эритроцитов, истинная холинэстераза, холинэстераза I или (наиболее формально) ацетилхолинацетилгидролаза, обнаруживается в основном в крови на красном фоне. мембраны клеток крови , нервно-мышечные соединения и другие нервные синапсы . Ацетилхолинэстераза существует в нескольких молекулярных формах. В головном мозге млекопитающих большая часть AChE встречается в виде тетрамерной формы G4 (10) с гораздо меньшими количествами мономерной формы G1 (4S). [3]
Бутирилхолинэстераза ( EC 3.1.1.8 ) (BCHE), также известная как холинэстераза, холинэстераза II, BChE, BuChE, псевдохолинэстераза (PCE), холинэстераза плазмы (PChE), холинэстераза сыворотки (SChE), бутилхолинэстераза) или (большинство форм-холинэстеразы) , вырабатывается в печени и содержится в основном в плазме крови . В бутиловых и бутирил слоги оба относятся к бутану с одной из его концевых групп метильных замещенных.
Период полувыведения BCHE составляет примерно от 10 до 14 дней. [4] Уровень BCHE может быть снижен у пациентов с запущенным заболеванием печени . Уменьшение должно быть более 75%, прежде чем произойдет значительное продление нервно-мышечной блокады сукцинилхолином . [5] [6]
Открытие
В 1968 году Вало Леуцингер и др. успешно очищенная и кристаллизованная ацетилхолинэстераза из электрических угрей в Колумбийском университете, штат Нью-Йорк. [7] [8]
Трехмерная структура ацетилхолинэстеразы была впервые определена в 1991 г. Joel Sussman et al. с использованием белка Тихоокеанского электрического луча . [9]
Клинически полезные количества бутирилхолинэстеразы были синтезированы в 2007 году компанией PharmAthene с использованием генетически модифицированных коз. [10]
Клиническое значение
Отсутствие или мутация фермента BCHE приводит к заболеванию, известному как дефицит псевдохолинэстеразы . Это тихое состояние, которое проявляется только тогда, когда люди с дефицитом получают миорелаксанты сукцинилхолин или мивакурий во время операции.
Дефицит псевдохолинэстеразы также может влиять на выбор местного анестетика при стоматологических процедурах. Фермент играет важную роль в метаболизме местных анестетиков на основе сложных эфиров, его дефицит снижает предел безопасности и увеличивает риск системных эффектов при применении этого типа анестетика. Таким пациентам рекомендуется подобрать раствор на основе амида.
Повышение уровня BCHE в плазме наблюдалось в 90,5% случаев острого инфаркта миокарда . [11]
Наличие ACHE в околоплодных водах можно проверить на ранних сроках беременности. Образец амниотической жидкости удаляют с помощью амниоцентеза , а наличие АВО может подтвердить несколько типов распространенных врожденных дефектов, в том числе брюшной стенки дефектов и дефектов нервной трубки . [12]
BCHE можно использовать в качестве профилактического средства против нервно-паралитического газа и других отравлений фосфорорганическими соединениями. [10]
Ингибиторы
Ингибитор холинэстеразы (или «антихолинэстераза») подавляет действие фермента. Из-за своей основной функции химические вещества, которые мешают действию холинэстеразы, являются мощными нейротоксинами , вызывающими чрезмерное слюноотделение и слезотечение в низких дозах, за которыми следуют мышечные спазмы и, в конечном итоге, смерть (примеры - некоторые змеиные яды , а также нервные газы зарин и VX ). Одним из противодействующих лекарств является пралидоксим . Так называемые нервно-паралитические газы и многие вещества, используемые в инсектицидах, действуют путем объединения с остатком серина в активном центре ацетилхолинэстеразы, полностью ингибируя фермент. Фермент ацетилхолинэстераза расщепляет нейромедиатор ацетилхолин, который выделяется в нервных и мышечных соединениях, чтобы позволить мышце или органу расслабиться. Результатом ингибирования ацетилхолинэстеразы является то, что ацетилхолин накапливается и продолжает действовать, так что любые нервные импульсы постоянно передаются и сокращения мышц не прекращаются.
Среди наиболее распространенных ингибиторов ацетилхолинэстеразы - соединения на основе фосфора, которые предназначены для связывания с активным центром фермента . Структурными требованиями являются атом фосфора, несущий две липофильные группы, уходящую группу (например, галогенид или тиоцианат ) и концевой кислород . В статье о реактиве Лавессона есть некоторые подробности об одном подклассе соединений на основе фосфора.
Некоторые бензодиазепины , например темазепам, оказывают ингибирующее действие на холинэстеразу. [13]
Уровни холинэстеразы можно использовать в качестве косвенного маркера воздействия мышьяка. [14]
Помимо биохимической войны , антихолинэстеразы также используются для лечения паралича, вызванного лекарствами, во время анестезии ; а также при лечении миастении , глаукомы и болезни Альцгеймера . Такие соединения используются для уничтожения насекомых в ряде продуктов, включая овечий соус , фосфорорганические пестициды и карбаматные пестициды. Помимо острого отравления, описанного выше, может произойти полуострое отравление, которое характеризуется сильными психическими расстройствами. Кроме того, длительное воздействие может вызвать врожденные дефекты . [ необходима цитата ]
Поп культура
- В сезоне восемь из закона и заказ: СВУ , Оливия Бенсон доставлен в больницу после того, как подвергаясь органофосфатам , где она рассказала ее уровень холинэстеразы низка.
- В фильме «Я внутри» Саймона Кейбла отравляют ингибиторами холинэстеразы, и ему дают атропин и пралидоксим, чтобы нейтрализовать действие яда. В начале фильма также показано, как врач распределяет диазепам .
- В фильме «Скала» доктор Гудспид ( Николас Кейдж ) правильно описывает эффекты химического оружейного газа VX как ингибитора холинэстеразы Джону Мэйсону ( Шон Коннери ), когда они удаляют управляющие чипы из ракеты, предназначенной для доставки газа в Сан-Франциско. из Алькатраса .
- У инди-группы Ruet Caelum есть песня под названием «Показаны признаки ингибирования холинэстеразы».
- В книге Филипа К. Дика «Предпоследняя правда» членам подземных танковых подразделений запрещается выходить на поверхность из опасения, что они будут подвергнуты атаке нервно-паралитического газа, разрушающего холинэстеразу.
Дополнительные изображения
Ацетилхолин
Холин
Уксусная кислота
Бутирилхолин
Рекомендации
- ^ a b Колович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д., Бонджич А.М., Васич В.М. (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология» . Современная нейрофармакология . Bentham Science Publishers Ltd. 11 (3): 315–35. DOI : 10.2174 / 1570159x11311030006 . PMC 3648782 . PMID 24179466 .
- ^ а б в г д Elsevier , иллюстрированный медицинский словарь Дорланда , Elsevier.
- ^ Ван Р, Тан XC (2005). «Нейропротекторные эффекты huperzine A. Природный ингибитор холинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера» . Нейросигналы . 14 (1–2): 71–82. DOI : 10.1159 / 000085387 . PMID 15956816 .
- ^ Уиттакер М (1980). «Варианты холинэстеразы плазмы и анестезиолог» . Анестезия . 35 (2): 174–197. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1980.tb03800.x . PMID 6992635 . S2CID 32806785 .
- ^ Бараш П.Г., Каллен Б.Ф., Стултинг РК (2006). Справочник по клинической анестезии (5-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 546–9. ISBN 978-0-7817-5745-4.
- ^ Миллер Р.Д. (2005). Анестезия Миллера (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир / Черчилль Ливингстон. С. 487–8 . ISBN 978-0-443-06618-4.
- ^ Леуцингер В., Бейкер А.Л. (февраль 1967 г.). «Ацетилхолинэстераза, I. Крупномасштабная очистка, гомогенность и аминокислотный анализ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 57 (2): 446–51. DOI : 10.1073 / pnas.57.2.446 . PMC 335526 . PMID 16591490 .
- ^ Leuzinger W, Baker AL, Cauvin E (февраль 1968 г.). «Ацетилхолинэстераза. II. Кристаллизация, спектры поглощения, изоионная точка» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 59 (2): 620–3. DOI : 10.1073 / pnas.59.2.620 . PMC 224717 . PMID 5238989 .
- ^ Суссман Дж. Л., Харел М., Фролов Ф., Офнер С., Голдман А., Токер Л., Силман И. (август 1991 г.). «Атомная структура ацетилхолинэстеразы из Torpedo californica: прототипный ацетилхолин-связывающий белок». Наука . 253 (5022): 872–9. DOI : 10.1126 / science.1678899 . PMID 1678899 . S2CID 28833513 .
- ^ а б Хуанг YJ, Хуанг Y, Baldassarre H, Wang B, Lazaris A, Leduc M, Bilodeau AS, Bellemare A, Côté M, Herskovits P, Touati M, Turcotte C, Valeanu L, Lemée N, Wilgus H, Bégin I, Bhatia B , Рао К., Невеу Н., Брошу Э., Пирсон Дж., Хокли Д.К., Cerasoli DM, Ленц Д.Е., Карацас С.Н., Лангерманн С. (август 2007 г.). «Рекомбинантная бутирилхолинэстераза человека из молока трансгенных животных для защиты от отравления фосфорорганическими соединениями» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13603–8. DOI : 10.1073 / pnas.0702756104 . PMC 1934339 . PMID 17660298 . Краткое содержание - BBC News .
- ^ Шинде Р., Чаттерджа М.Н. (2005). Учебник медицинской биохимии (6-е изд.). Нью-Дели: Jaypee Brothers Medical Publications (P) Ltd. стр. 565. ISBN 978-9350254844.
- ^ Справочник ресурсов FBR: Ацетилхолинэстераза-амниотическая жидкость, архивировано 25 июня 2007 г. в Wayback Machine . Фонд исследований крови (7 сентября 2007 г.). Проверено 21 ноября 2007.
- ^ Холмс Дж. Х., Канфер И., Зваренштейн Х (август 1978 г.). «Влияние производных бензодиазепина на холинэстеразу крови человека in vitro». Коммуникации исследований в области химической патологии и фармакологии . 21 (2): 367–70. PMID 29327 .
- ^ Али Н., Хоке М.А., Хак А., Салам К.А., Карим М.Р., Рахман А., Ислам К., Сауд З.А., Халек М.А., Аханд А.А., Хоссейн М., Мандал А., Карим М.Р., Миятака Х., Химено С., Хоссейн К. (2010) . «Связь между воздействием мышьяка и активностью холинэстеразы плазмы: популяционное исследование в Бангладеш» . Здоровье окружающей среды . 9 : 36. DOI : 10,1186 / 1476-069X-9-36 . PMC 2911418 . PMID 20618979 .
Внешние ссылки
- ATSDR Примеры в экологической медицины: ингибиторы холинэстеразы, включая инсектициды и Chemical Warfare Nerve Agents США Департамент здравоохранения и социальных служб
- Фильмы на weizmann.ac.il, показывающие структуру ацетилхолинэстеразы и взаимодействие с различными ингибиторами.
- Proteopedia ацетилхолинэстераза
- Молекула PDB месяца холинэстераза
- Ацетилхолинэстераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Псевдохолинэстераза в Медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)