Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с Цигуатоксином .
Цикутоксин
Cicutoxin.svg
Цикутоксин 3d структура.png
Имена
Название ИЮПАК
(8 E , 10 E , 12 E , 14 R ) -гептадека-8,10,12-триен-4,6-диин-1,14-диол
Другие имена
Цикутоксин
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
С 17 Н 22 О 2
Молярная масса258,361  г · моль -1
Плотность1,025 г / мл
Температура плавления54 ° С (129 ° F, 327 К) (единственный энантиомер); 67 ° C (рацемическая смесь)
Точка кипенияРазлагается при температуре выше 35 ° C (95 ° F; 308 K)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Цикутоксин - это встречающееся в природе ядовитое химическое соединение, вырабатываемое несколькими растениями из семейства Apiaceae, включая болиголов ( виды Cicuta ) и водяную капусту ( Oenanthe crocata ). [1] Соединение содержит полиен , полииновые и алкоголь функциональных групп и является структурным изомером из oenanthotoxin , также находится в омежнике. Оба они принадлежат к химическому классу C 17 -полиацетиленов . [2]

Он вызывает смерть от паралича дыхания в результате нарушения работы центральной нервной системы . [2] Это является мощным, неконкурентным антагонистом от кислоты гамма-аминомасляной (ГАМК) рецептора . У людей цикутоксин быстро вызывает симптомы тошноты , рвоты и боли в животе , обычно в течение 60 минут после приема внутрь. Это может привести к тремору , судорогам и смерти. [1] ЛД 50 (мышь; внутрибрюшинно ) ~ 9 мг / кг [3]

История [ править ]

Книга Иоганна Якоба Вепфера « Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata» была опубликована в 1679 году; [4] он содержит самый ранний опубликованный отчет о токсичности, связанной с растениями Cicuta . [5] Название «цикутоксин» было придумано Бемом в 1876 году для токсичного соединения, происходящего из растения Cicuta virosa , [6], и он также выделил и назвал изомерный токсин энантотоксином из Oenanthe crocata . [5] В обзоре, опубликованном в 1911 году, было рассмотрено 27 случаев отравления цикутоксином, 21 из которых закончился смертью [7]- хотя некоторые из этих случаев были связаны с умышленным отравлением. [8] Этот обзор включал случай , когда семья из пяти используется цикута экстрактов в качестве местного лечения для зуда , в результате чего погибло двое детей, сообщает , что наводит на мысль , что цикутоксин может всасываться через кожу. [7] [5] В обзоре 1962 года было изучено 78 случаев, 33 из которых закончились смертью [1], а случаи отравления цикутоксином продолжают иметь место: [9]

  • Ребенок использовал стебель растения как игрушечный свисток и умер от отравления цикутоксином [10] [11]
  • 14-летний мальчик умер через 20 часов после употребления «дикой моркови» в 2001 г. [12]
  • В 1992 году два брата собирали дикий женьшень и нашли корень болиголова. Один из них съел три укуса предполагаемого корня женьшеня, а другой проглотил один укус. Первый брат умер через три часа, а второй полностью выздоровел с поддерживающей медицинской помощью после приступов и делирия . [10]

Все растения из рода Cicuta содержат цикутоксин. Эти растения встречаются в заболоченных и влажных местах обитания в Северной Америке и некоторых частях Европы. В Цикута растения часто ошибочно принимают за съедобные корнеплоды , такие как пастернак, дикой моркови или дикого женьшеня. [10] Все части растений Cicuta ядовиты, хотя корень является наиболее токсичной частью растения [1], а уровень токсинов наиболее высок весной [8] - проглатывание части корня размером 2–3 см может быть фатальным. взрослым. [10] [13]В одном сообщенном инциденте 17 мальчиков проглотили части растения, и только у тех, кто ел корень, наблюдались судороги, а у тех, кто ел только листья и цветы, просто стало плохо. Токсичность растений зависит от различных факторов, таких как сезонные колебания, температура, географическое положение и почвенные условия. Корни остаются ядовитыми даже после высыхания. [8]

Растения, содержащие цикутоксин [ править ]

Cicuta virosa , болиголов Маккензи

Цикутоксин содержится в пяти видах болиголова, принадлежащих к семейству Apiaceae . К ним относятся все четыре вида из рода Cicuta [14] и один вид из рода Oenanthe : водяная болиголова с луковицами, C. Bulbifera ; болиголов дугласский, C. douglasii ; пятнистая водяная болиголова или пятнистый коровий угорь, C. maculata ; Водяной болиголов Маккензи, C. virosa ; [15] и водяной капустник O. crocata . [1] Цикутоксин содержится во всех частях этих растений, а также в нескольких других полиактиленах C 17.. C. virosa , например, продуцирует изоцикутоксин , геометрический изомер цикутоксина, а O. crocata содержит токсин энантотоксин , структурный изомер цикутоксина. Цикута растение также производить несколько сородичей из цикутоксина, такие как , например, Virol A и Virol C . [2]

Химия [ править ]

Основываясь на работе Бема, [6] Якобсен сообщил о первом выделении чистого цикутоксина в виде желтоватого масла в 1915 году. [16] [17] Его химическая структура не была определена до 1953 года, однако, когда было показано, что он имеет молекулярную формулу из C 17 H 22 O 2, и это алифатический высоконенасыщенный спирт с двумя тройными связями, сопряженными с тремя двойными связями , и двумя гидроксильными группами. [18] О первом синтезе цикутоксина было сообщено в 1955 году. [19] Хотя общий выход составил всего 4%, а продукт былрацемической смеси , синтез был описан как «значительное достижение», учитывая, что он был достигнут «без преимуществ современных реакций сочетания». [2] В 1999 году сообщалось, что абсолютная конфигурация естественной формы цикутоксина представляет собой ( R ) - (-) - цикутоксин, систематически называемый (8 E , 10 E , 12 E , 14R) -heptadeca-8, 10,12-триен-4,6-диин-1,14-диол. [20] Вне растения цикутоксин разрушается под воздействием воздуха, света или тепла, что затрудняет обращение с ним. [17]

Цикутоксин имеет длинную углеродную структуру и несколько гидрофильных заместителей, что придает ему гидрофобные характеристики. Гидрофобные и / или небольшие молекулы могут всасываться через кожу. Исследования показали, что цикутоксин может проходить через кожу лягушек [21], и опыт семьи, использовавшей растение Cicuta в качестве местного противозудного средства [7], убедительно свидетельствует о том, что это соединение способно проходить через кожу человека. [5]

Лабораторный синтез [ править ]

Первый полный синтез рацемического цикутоксина был опубликован в 1955 году и сообщил, что этот рацемат был примерно в два раза активнее природного энантиомера . [19] Полный синтез природного продукта , ( R ) - (-) - цикутоксина, в четыре линейных этапа был описан в 1999 году из трех ключевых фрагментов: ( R ) - (-) - 1-гексин-3-ол (8), 1,4-дийод-1,3-бутадиен (9) и THP-защищенный 4,6-гептадиин-1-ол (6). [2] ( R ) - (-) - 1-гексин-3-ол (8) представляет собой известное соединение и было получено восстановлением Кори-Бакши-Шибата.1-гексин-3-она. 1,4-дийод-1,3-бутадиен (9) также является известным соединением, и он легко доступен путем димеризации ацетилена с добавлением йода в присутствии катализатора платины (IV) и йодида натрия. Последний ключевой фрагмент, 4,6-гептадиин-1-ол (6), защищенный THP, является известным соединением.

Первой стадией является сочетание Соногаширы соединения 8 и 9. Эта стадия дает диенинол (10) с выходом 63%. Вторая стадия представляет собой катализируемую палладием реакцию сочетания. Сочетание соединений 6 и 10 приводит к 17-углеродному каркасу (11) с выходом 74%. Соединение 11 уже имеет стереоцентр и нуждается только в нескольких структурных изменениях: третьем и четвертом шагах. Третья стадия - восстановление тройной связи C5 в соединении 11, это было достигнуто с использованием соединения, называемого Red-Al . Последний шаг - удаление группы защиты THP. Когда THP удаляется и водород связывается с кислородом, тогда ( R) - (-) - образуется цикутоксин. Эти четыре этапа представляют собой полный синтез цикутоксина и дают общий выход 18 процентов. [2]

Биохимия [ править ]

Цикутоксин, как известно, взаимодействует с рецептором ГАМК A, а также было показано, что он блокирует калиевый канал в Т-лимфоцитах . Подобный эффект, когда калиевые каналы в нейронах блокируются, может объяснить токсическое воздействие на нервную систему. [22] Взаимодействия описаны в разделе «Механизм действия».

Механизм действия [ править ]

Точный механизм действия цикутоксина неизвестен, хотя хорошо известно, что это сильный токсин. Механизм неизвестен из-за химической нестабильности цикутоксина [23], но были исследования, которые предоставили некоторые доказательства механизма действия.

Цикутоксин является неконкурентоспособным антагонистом гамма-аминомасляной кислоты ( ГАМК ) в центральной нервной системе (ЦНС). ГАМК обычно связывается с бета-доменом рецептора ГАМК А и активирует рецептор, который вызывает поток хлорида через мембрану. Цикутоксин связывается с тем же местом, что и ГАМК, из-за этого рецептор не активируется ГАМК. Пора рецептора не открывается, и хлорид не может проходить через мембрану. Связывание цикутоксина с бета-доменом также блокирует хлоридный канал. Оба эффекты цикутоксин на ГАМК А -рецепторов вызывают постоянной деполяризации . Это вызывает гиперактивность клеток, что приводит к судорогам.. [24]

Также были некоторые исследования, которые предполагают, что цикутоксин увеличивает продолжительность реполяризации нейронов дозозависимым образом. Токсин может увеличивать продолжительность реполяризации до шести раз при 100 мкмоль л -1 . Продленные потенциалы действия могут вызвать более высокую возбуждающую активность. [24]

Было продемонстрировано, что цикутоксин также блокирует калиевые каналы в Т-лимфоцитах . [25] Токсин подавляет пролиферацию лимфоцитов. Это сделало его предметом интереса в исследованиях лекарства от лейкемии .

Метаболизм [ править ]

Неизвестно, как организм избавляется от цикутоксина. Есть свидетельства того, что он имеет длительный период полураспада в организме из-за пациента, который был доставлен в больницу после того, как съел корень растения Cicuta . Мужчина пролежал в больнице два дня, и через два дня после выписки из больницы у него все еще сохранялось нечеткое ощущение в голове. [21] Существует также случай с овцой (обсуждается в разделе «Воздействие на животных»), когда овца полностью выздоровела через семь дней. [24] Это также можно объяснить структурой цикутоксина, он состоит из 17 атомов углерода, что является гидрофобным. Он также имеет 3 двойные связи, 2 тройные связи и две гидроксильные группы, которые делают токсин очень реактивным и нелегко выводить из организма.

Отравление [ править ]

Симптомы [ править ]

Первые признаки отравления цикутоксином появляются через 15–60 минут после приема внутрь и включают рвоту , судороги , расширение зрачков, слюноотделение , повышенное потоотделение и может впасть в кому . Другими описанными симптомами являются цианоз , амнезия , отсутствие мышечных рефлексов, метаболический ацидоз и сердечно-сосудистые изменения, которые могут вызывать проблемы с сердцем и проблемы с центральной нервной системой, которые проявляются в виде судорог и гиперактивного или недостаточно активного сердца. [22] [23] [25] Из-за сверхактивной нервной системы возникает дыхательная недостаточность, которая может вызватьудушье и составляет большинство смертей. Также может произойти обезвоживание из-за потери воды из-за рвоты. Если не лечить, почки также могут выйти из строя, что приведет к смерти. [18]

Лечение [ править ]

Побочные эффекты от отравления цикутоксином имеют желудочно-кишечный или сердечный характер. При отсутствии известного антидота доступны только симптоматические методы лечения, хотя поддерживающие методы лечения значительно улучшают выживаемость. [18] Применяемые методы лечения включают введение активированного угля в течение 30 минут после приема внутрь, чтобы уменьшить поглощение яда, поддержание открытых дыхательных путей для предотвращения удушья, регидратацию для устранения обезвоживания, вызванного рвотой, и введение бензодиазепинов, которые усиливают действие ГАМК на рецептор ГАМК A [26] [27] или барбитураты для уменьшения судорог.[1]

Воздействие на животных [ править ]

LD 50 из цикутоксина для мышей составляет 2,8 мг кг -1 (10,8 мкмоль кг -1 ). Для сравнения, LD 50 из Virol А 28,0 мг кг -1 (109 мкмоль кг -1 ) и isocicutoxin составляет 38,5 мг кг -1 (149 мкмоль кг -1 ). [20]

Весной крупный рогатый скот обычно поедает части растений Cicuta , пасясь на новых побегах вокруг канав и рек, где эти растения растут. Животные проявляют те же эффекты отравления цикутоксином, что и люди, но без рвоты (которая может привести к повышенной летальности) - зарегистрированные симптомы включают слюноотделение, судороги, частое мочеиспускание и дефекацию , а также дегенерацию скелетных и сердечных мышц. Приступы обычно короткие, менее минуты на припадок, и происходят с интервалом от 15 до 30 минут в течение примерно двух часов. Овцы выздоравливают медленнее после употребления в пищу клубней , содержащих цикутоксин , и для полного выздоровления требуется до семи дней. [24]

Исследования на овцах показали, что миодегенерация скелета и сердца (повреждение мышечной ткани) происходит только после введения дозы, достаточной для того, чтобы вызвать симптомы интоксикации. Анализ крови животного показал повышенные уровни ферментов сыворотки, которые указывают на повреждение мышц (значения ЛДГ , АСТ и КК ). При аутопсии сердце овцы имело многоочаговые бледные области и бледность групп длинных пальцевых разгибателей ; Напротив, у овцы, получившей смертельную дозу клубней, содержащих цикутоксин, наблюдались только микроскопические поражения . Количество и продолжительность припадков оказали прямое влияние на миодегенерацию скелета и сердца и количество изменений в сыворотке крови. [24]

Овцы, которым вводили смертельную дозу в 2,5 раза вместе с лекарствами для лечения симптомов отравления цикутоксином, выздоровели, что демонстрирует, что симптоматическое лечение может спасти жизнь. Лекарства вводили включенный пентобарбитала натрия (по 20-77 мг кг -1 внутривенно ) при первом захвате на контроль судорожной активности, атропин (75-150 мг) , чтобы уменьшить слюнной экскреции во время анестезии и лактата раствор Рингера до овцематок выздоровел. [24]

Медицинское использование [ править ]

Цикутоксин было показано, что анти лейкемии свойства [17] , как он ингибирует пролиферацию лимфоцитов . [25] Он также был исследован на противоопухолевую активность, где было показано, что метанольный экстракт C. maculata продемонстрировал значительную цитотоксичность в анализе клеточной структуры 9 KB ( карцинома носоглотки человека ). [17]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f Schep, Leo J .; Слотер, Робин Дж .; Беккет, Гордон; Бисли, Д. Майкл Г. (2009). «Отравление водяным болиголовом». Клиническая токсикология . 47 (4): 270–278. DOI : 10.1080 / 15563650902904332 . PMID  19514873 .
  2. ^ a b c d e f Gung, Benjamin W .; Омолло, Энн О. (2009). «Краткий синтез R - (-) - Цикутоксина, природного 17-углеродного полиенина» . Европейский журнал органической химии . 2009 (8): 1136–1138. DOI : 10.1002 / ejoc.200801172 . PMC 3835075 . PMID 24273444 .  
  3. ^ Подмигнуть, Майкл; Ван Вик, Бен-Эрик (2008). Изменяющие сознание и ядовитые растения мира . Портленд: Timber Press . п. 87. ISBN 9780881929522.
  4. ^ Wepfer, Иоганн Якоб (1679). Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata (на латыни).
  5. ^ a b c d Barceloux, Дональд Г. (2008). "Болиголов и капуста" . Медицинская токсикология природных веществ: продуктов питания, грибов, лекарственных трав, растений и ядовитых животных . Джон Вили и сыновья . С. 821–825. ISBN 9780471727613.
  6. ^ a b Бём Р. (1876 г.). "Ueber den giftigen Bestandtheil des Wasserschierlings ( Cicuta virosa ) und seine Wirkungen; ein Beitrag zur Kenntniss der Krampfgifte" [О ядовитом компоненте водяного болиголова ( Cicuta virosa ) и его последствиях; Вклад в познание спазмов. Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie (на немецком языке). 5 (4–5): 279–310. DOI : 10.1007 / BF01976919 .
  7. ^ a b c Egdahl, An Fin (1911). «Случай отравления из-за поедания яда болиголова ( Cicuta Maculata ) с обзором зарегистрированных случаев» . Архивы внутренней медицины . VII (3): 348–356. DOI : 10,1001 / archinte.1911.00060030061002 .
  8. ^ a b c van Heijst, ANP; Pikaar, SA; van Kesteren, RG; Дуз, JMC (1983). "Een vergiftiging door de Waterscheerling ( Cicuta virosa )" [Отравление водяным болиголовом ( Cicuta virosa )] (PDF) . Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (на голландском языке). 127 (53): 2411–2413. PMID 6664385 . 
  9. ^ «Цикутоксин» . Банк данных по опасным веществам , Национальная медицинская библиотека . Национальные институты здоровья США . 20 декабря 2006 . Проверено 21 июля 2018 года .
  10. ^ a b c d Суини, К .; Gensheimer, KF; Knowlton-Field, J .; Смит, Р.А. (8 апреля 1994 г.). «Отравление водяным болиголовом - Мэн, 1992» (PDF) . MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . Центры по контролю и профилактике заболеваний . 43 (13): 229–231. PMID 8145712 .  
  11. ^ Голдфрэнк, Льюис Р., изд. (2002). Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфрэнка (7-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical . п. 1168. ISBN 9780071360012.
  12. Перейти ↑ Heath, KB (2001). "Смертельный случай явного отравления водяной болиголовом". Ветеринария и токсикология человека . 43 (1): 35–36. PMID 11205076 . 
  13. Перейти ↑ Kingsbury, JM (1964). Ядовитые растения США и Канады . Энглвуд Клиффс, Нью-Джерси: Прентис Холл . п. 372 .
  14. Перейти ↑ Quattrocchi, Umberto (2016). «Cicuta L. Apiaceae (Umbelliferae)» . CRC Всемирный словарь лекарственных и ядовитых растений: общие названия, научные названия, эпонимы, синонимы и этимология . CRC Press . С. 948–949. ISBN 9781482250640.
  15. ↑ Маллиган, Джеральд А. (1980). «Род Cicuta в Северной Америке». Канадский журнал ботаники . 58 (16): 1755–1767. DOI : 10.1139 / b80-204 .
  16. Перейти ↑ Jacobson, CA (1915). «Цикутоксин: ядовитое начало в водяном болиголове ( Cicuta )» . Журнал Американского химического общества . 37 (4): 916–934. DOI : 10.1021 / ja02169a021 .
  17. ^ a b c d Коносима, Такао; Ли, Куо-Сюн (1986). «Противоопухолевые агенты, 85. Цикутоксин, антилейкемический принцип из Cicuta Maculata , и цитотоксичность родственных производных». Журнал натуральных продуктов . 49 (6): 1117–1121. DOI : 10.1021 / np50048a028 .
  18. ^ а б в Анет, EFLJ; Lythgoe, B .; Шелк, MH; Триппетт, С. (1953). «Оэнантотоксин и цикутоксин. Выделение и структуры». Журнал химического общества : 309–322. DOI : 10.1039 / JR9530000309 .
  19. ^ a b Hill, BE; Lythgoe, B .; Мирвиш, С .; Триппетт, С. (1955). «Oenanthotoxin и Cicutoxin. Часть II. Синтез (±) -Cicutoxin и Oenanthetol». Журнал химического общества . 1955 : 1770–1775. DOI : 10.1039 / JR9550001770 .
  20. ^ a b Охта, Томихиса; Увай, Кодзи; Кикучи, Рикако; Нозоэ, Шигео; Осима, Ёситеру; Сасаки, Кенроу; Йошизаки, Фумихико (1999). «Абсолютная стереохимия цикутоксина и родственных токсичных полиацетиленовых спиртов из Cicuta virosa ». Тетраэдр . 55 (41): 12087–12098. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (99) 00706-1 .
  21. ^ а б Ландерс, Деннис; Сеппи, Курт; Блауэр, Уэйн (1985). «Судороги и смерть во время плавания на реке Уайт-Ривер: отчет об отравлении водяным болиголовом» . Западный медицинский журнал . 142 (5): 637–640. PMC 1306130 . PMID 4013278 .  
  22. ^ a b Casarett, Луи Дж .; Klaassen, Curtis D .; Дулл, Джон (2001). Токсикология Касаретта и Дулла: фундаментальная наука о ядах (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical . п. 971 . ISBN 9780071347211.
  23. ^ а б Увай, Кодзи; Охаши, Кацуё; Такая, Ёсиаки; Охта, Томихиса; Тадано, Такеши; Кисара, Кенсуке; Сибусава, Коичи; Сакакибара, Рёдзи; Осима, Ёситеру (2000). «Изучение структурной основы нейротоксичности в C 17 -полиацетиленах, выделенных из водяной болиголова». Журнал медицинской химии . 43 (23): 4508–4515. DOI : 10.1021 / jm000185k . PMID 11087575 . 
  24. ^ a b c d e f Пантер, Кип Э .; Бейкер, Дейл С.; Кечеле, Фил О. (1996). "Водяной болиголов ( Cicuta Douglasii) Toxiceses у овец: патологическое описание и предотвращение повреждений и смерти" . Журнал ветеринарных диагностических исследований . 8 (4): 474–480. DOI : 10.1177 / 104063879600800413 . PMID 8953535 . 
  25. ^ a b c Штраус, Ульф; Виттсток, штат Юта; Шуберт, Рудольф; Тушер, Эберхард; Юнг, Стефан; Mix, Эйльхард (1996). «Цикутоксин из Cicuta virosa - новый и мощный блокатор калиевых каналов в Т-лимфоцитах». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 219 (2): 332–336. DOI : 10.1006 / bbrc.1996.0233 . PMID 8604987 . 
  26. ^ Olsen, Ричард В .; Бец, Генрих (2005). «ГАМК и глицин» . В Siegel, George J .; Альберс, Р. Уэйн; Брэди, Скотт Т .; Прайс, Дональд Л. (ред.). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (7-е изд.). Эльзевир . С. 291–302. ISBN 9780080472072.
  27. ^ Рудольф, Уве; Мёлер, Ханс (2006). «Терапевтические подходы на основе ГАМК: функции подтипа рецепторов ГАМК A ». Текущее мнение в фармакологии . 6 (1): 18–23. DOI : 10.1016 / j.coph.2005.10.003 . PMID 16376150 . 

Дополнительные ссылки [ править ]

  • Э. Анет; Б. Литгоу; MH Silk; С. Триппетт (1952). «Химия энантотоксина и цикутоксина». Химия и промышленность . 31 : 757–758.
  • О.Н. Кнутсен; П. Пашковский (1984). «Новые аспекты лечения отравлений болиголовом». Clin. Toxicol . 22 (2): 157–166. DOI : 10.3109 / 15563658408992551 . PMID  6502788 .