Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы

Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы
Другие названия	Галактоземия 1 типа , классическая галактоземия или дефицит GALT

Галактоза
Специальность	Эндокринология

Дефицит галактозо-1-фосфатуридиллилтрансферазы (классическая галактоземия) является наиболее распространенным типом галактоземии , врожденной ошибкой метаболизма галактозы , вызванной дефицитом фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы . ^[1] Это аутосомно- рецессивное нарушение обмена веществ, которое при отсутствии лечения может вызвать заболевание печени и смерть. Лечение галактоземии наиболее эффективно, если оно начато на ранней стадии и включает диетическое ограничение потребления лактозы . Поскольку раннее вмешательство является ключевым, галактоземия включается в скрининг новорожденных.программы по многим направлениям. На начальном скрининге, которое часто включает в себя измерение концентрации галактозы в крови, классические галактоземии могут быть неотличимы от других врожденных нарушений метаболизма галактозы, в том числе дефицита galactokinase и галактоза дефицита эпимеразы . Для выявления конкретной метаболической ошибки необходим дальнейший анализ метаболитов и активности ферментов.

Симптомы [ править ]

В недиагностированных и необработанных детей, накопление метаболитов предшественников из - за недостаточной активности галактозы 1-фосфата uridylyltransferase (GALT) может привести к проблемам кормления, задержки развития , повреждения печени, кровотечения и инфекции. Первым симптомом у младенца часто бывает длительная желтуха . Без вмешательства в виде ограничения галактозы у младенцев может развиться гипераммонемия и сепсис , что может привести к шоку. Накопление галактита и последующее осмотическое набухание может привести к катаракте , аналогичной катаракте , наблюдаемой при дефиците галактокиназы . ^[2] Долгосрочные последствия продолжающегося приема галактозы могут включать в себя задержку развития , развитие словесного диспраксия , и двигательные нарушения. Женщины с галактоземией часто страдают недостаточностью яичников, независимо от лечения в виде ограничения галактозы. ^[2]

Причина [ править ]

Лактоза - это дисахарид, состоящий из глюкозы и галактозы . После приема внутрь лактозы, чаще всего из грудного молока для младенцев или коровьего молока и любого молока животного, фермент лактаза гидролизует сахар до его моносахаридных составляющих, глюкозы и галактозы. На первом этапе метаболизма галактозы галактоза превращается в галактозо-1-фосфат (Gal-1-P) ферментом галактокиназой . Gal-1-P превращается в уридиндифосфат-галактозу (UDP-галактозу) ферментом галактозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой , при этом UDP-глюкоза выступает в качестве донора UDP. Затем UDP-галактоза может быть преобразована в лактозу с помощью ферменталактозосинтаза или UDP-глюкоза с помощью UDP-галактозной эпимеразы (GALE). ^[3]

Нормальный метаболический путь галактозы у человека.

При классической галактоземии активность галактозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы снижена или отсутствует; что приводит к накоплению предшественников, галактозы, галактита и Gal-1-P. ^[3] Увеличение предшественников может быть использовано для дифференциации дефицита GALT от дефицита галактокиназы, поскольку Gal-1-P обычно не повышается при дефиците галактокиназы.

Если активность фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы снижена, в этом пути происходит накопление предшественников, в основном галактозо-1-фосфата и галактозы.

Генетика [ править ]

Классическая галактоземия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Все формы галактоземии наследуются по аутосомно-рецессивному типу, то есть люди, страдающие классической галактоземией, должны унаследовать мутированную копию гена GALT от обоих родителей. Каждый ребенок от двух родителей-носителей будет иметь 25% шанс быть затронутым, 50% шанс быть носителем и 25% шанс унаследовать нормальные версии гена от каждого родителя.

Существует несколько вариантов гена GALT, которые имеют разные уровни остаточной ферментативной активности. Пациент, гомозиготный по одной из тяжелых мутаций в гене GALT (обычно обозначаемый как G / G), обычно будет иметь менее 5% активности фермента, ожидаемой у здорового пациента. ^[2] Галактоземия Дуарте вызывается мутациями, которые продуцируют нестабильную форму фермента GALT с пониженной экспрессией промотора. Пациенты, гомозиготные по мутации Дуарте (D / D), будут иметь более низкие уровни активности ферментов по сравнению с нормальным контролем, но часто могут поддерживать нормальную диету. Сложные гетерозиготы (D / G) часто выявляются при скрининге новорожденных, и лечение основывается на степени остаточной активности ферментов. ^[2]

Диагноз [ править ]

В большинстве регионов галактоземия диагностируется в результате обследования новорожденных , чаще всего путем определения концентрации галактозы в высохшем пятне крови. В некоторых регионах будет проводиться тест второго уровня активности фермента GALT на образцах с повышенным содержанием галактозы, в то время как в других выполняются измерения как GALT, так и галактозы. В ожидании подтверждающего тестирования на классическую галактоземию младенца обычно кормят смесью на основе сои, поскольку человеческое и коровье молоко содержит галактозу как компонент лактозы. ^[4] Подтверждающее тестирование будет включать измерение активности ферментов в эритроцитах, определение уровней Gal-1-P в крови и тестирование на мутации. Дифференциальный диагноз повышенных концентраций галактозы в крови на новорожденный результате скрининга может включать в себя другие нарушения метаболизма галактозы, в том числе дефицита galactokinase и галактоза дефицита эпимеразы . Ферментные анализы обычно проводят с использованием флуорометрического обнаружения или более старых радиоактивно меченных субстратов.

Лечение [ править ]

От дефицита GALT нет лекарства, у наиболее сильно пораженных пациентов лечение включает пожизненную диету без галактозы. Раннее выявление и применение модифицированной диеты значительно улучшает результаты для пациентов. Степень остаточной активности фермента GALT определяет степень ограничения в питании. Пациенты с более высоким уровнем остаточной ферментативной активности обычно могут переносить более высокий уровень галактозы в своем рационе. По мере того как пациенты становятся старше, ограничения в питании часто ослабляются. ^[2] С увеличением числа пациентов и улучшением их исходов, ведение пациентов с галактоземией во взрослом возрасте все еще остается открытым.

После постановки диагноза пациентам часто назначают кальций и витамин D3 . Долгосрочные проявления заболевания, включая недостаточность яичников у женщин, атаксию и задержку роста, до конца не изучены. ^[2] Регулярный мониторинг пациентов с дефицитом GALT включает определение уровней метаболитов (галактозо-1-фосфат в красных кровяных тельцах и галактитол в моче) для измерения эффективности и соблюдения диетической терапии, офтальмологическое обследование для выявления катаракты и оценки речи. , с возможностью логопеда, если вербальная диспраксия в процессе развития очевидна. ^[2]

Модели животных [ править ]

Предполагается, что Gal-1-P является токсичным агентом, поскольку ингибирование галактокиназы предотвращает токсичность в моделях болезни ^[5]^[6], хотя это противоречиво для моделей Drosophila. ^[7] Истощение фосфатов как следствие Gal-1-P также предлагается в качестве механизма токсичности в моделях дрожжей. ^[8]

Ссылки [ править ]

^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): Галактоземия - 230400
^ Б с д е е г Elsas LJ (1993). «Классическая галактоземия и клинический вариант галактоземии» . Галактоземия . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301691 . NBK1518.В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., Eds. (1993). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
^ a b Salway JG (2013). «График 47.2 Метаболизм галактозы и галактита» . Метаболизм вкратце (3-е изд.). Джон Вили и сыновья. п. 102. ISBN 978-1-118-68207-4.
^ "Лист АКТ скрининга новорожденных [Отсутствующая / пониженная галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза (GALT)] Классическая галактоземия" (PDF) . Американский колледж медицинской генетики . Проверено 5 ноября 2011 .
^ De Souza-EA, Пиментел FS, Мачадо CM, Martins LS, да-Сильва WS, Montero-Lomelí M, Масуда CA (январь 2014). «Развернутый белковый ответ играет защитную роль в дрожжевых моделях классической галактоземии» . Модели и механизмы заболеваний . 7 (1): 55–61. DOI : 10,1242 / dmm.012641 . PMC 3882048 . PMID 24077966 .
^ Mumma JO, Chhay JS, Росс KL, Eaton JS, Newell-Litwa К.А., Фридович-Keil JL (февраль 2008). «Различная роль галактозы-1P в опосредованной галактозой задержке роста дрожжей, дефицитных по галактозо-1P-уридилилтрансферазе (GALT) и UDP-галактозо-4'-эпимеразе (GALE)» . Молекулярная генетика и метаболизм . 93 (2): 160–71. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2007.09.012 . PMC 2253667 . PMID 17981065 .
^ Daenzer JM, Jumbo-Lucioni PP, Hopson ML, Гарса KR, Райан Е.Л., Фридович-Keil JL (ноябрь 2016). «Острые и отдаленные исходы в модели классической галактоземии у Drosophila melanogaster происходят независимо от накопления галактозо-1-фосфата» . Модели и механизмы заболеваний . 9 (11): 1375–1382. DOI : 10,1242 / dmm.022988 . PMC 5117221 . PMID 27562100 .
↑ Machado CM, De-Souza EA, De-Queiroz AL, Pimentel FS, Silva GF, Gomes FM, Montero-Lomelí M, Masuda CA (июнь 2017). «Индуцированное галактозой снижение уровня фосфата приводит к токсичности в дрожжевых моделях галактоземии» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1863 (6): 1403–1409. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2017.02.014 . PMID 28213126 .

Внешние ссылки [ править ]

Классификация	D МКБ - 10 : E74.2 МКБ - 9-СМ : 271,1 OMIM : 230400 MeSH : D005693 ЗаболеванияDB : 5056
Внешние ресурсы	eMedicine : ped / 818 GeneReviews : галактоземия

[omim-1] Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): Галактоземия - 230400

[genereviews-2] Б с д е е г Elsas LJ (1993). «Классическая галактоземия и клинический вариант галактоземии» . Галактоземия . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301691 . NBK1518.В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., Eds. (1993). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.

[pathways-3] Salway JG (2013). «График 47.2 Метаболизм галактозы и галактита» . Метаболизм вкратце (3-е изд.). Джон Вили и сыновья. п. 102. ISBN 978-1-118-68207-4.

[actsheet-4] "Лист АКТ скрининга новорожденных [Отсутствующая / пониженная галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза (GALT)] Классическая галактоземия" (PDF) . Американский колледж медицинской генетики . Проверено 5 ноября 2011 .

[5] De Souza-EA, Пиментел FS, Мачадо CM, Martins LS, да-Сильва WS, Montero-Lomelí M, Масуда CA (январь 2014). «Развернутый белковый ответ играет защитную роль в дрожжевых моделях классической галактоземии» . Модели и механизмы заболеваний . 7 (1): 55–61. DOI : 10,1242 / dmm.012641 . PMC 3882048 . PMID 24077966 .

[6] Mumma JO, Chhay JS, Росс KL, Eaton JS, Newell-Litwa К.А., Фридович-Keil JL (февраль 2008). «Различная роль галактозы-1P в опосредованной галактозой задержке роста дрожжей, дефицитных по галактозо-1P-уридилилтрансферазе (GALT) и UDP-галактозо-4'-эпимеразе (GALE)» . Молекулярная генетика и метаболизм . 93 (2): 160–71. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2007.09.012 . PMC 2253667 . PMID 17981065 .

[7] Daenzer JM, Jumbo-Lucioni PP, Hopson ML, Гарса KR, Райан Е.Л., Фридович-Keil JL (ноябрь 2016). «Острые и отдаленные исходы в модели классической галактоземии у Drosophila melanogaster происходят независимо от накопления галактозо-1-фосфата» . Модели и механизмы заболеваний . 9 (11): 1375–1382. DOI : 10,1242 / dmm.022988 . PMC 5117221 . PMID 27562100 .

[8] Machado CM, De-Souza EA, De-Queiroz AL, Pimentel FS, Silva GF, Gomes FM, Montero-Lomelí M, Masuda CA (июнь 2017). «Индуцированное галактозой снижение уровня фосфата приводит к токсичности в дрожжевых моделях галактоземии» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1863 (6): 1403–1409. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2017.02.014 . PMID 28213126 .

[1]