Цитохром Р450, семейство 1, подсемейство А, полипептид 1 представляет собой белок [5] , который у человека кодируется геном CYP1A1 . [6] Белок является членом надсемейства ферментов цитохрома Р450 . [7]
CYP1A1 участвует в фазе I метаболизма ксенобиотиков и лекарств (одним из его субстратов является теофиллин ). Он ингибируется гесперетином ( флавоноид , обнаруженный в лайме, сладком апельсине), [8] фторхинолонами и макролидами и индуцируется ароматическими углеводородами . [9]
CYP1A1 также известен как AHH (арилуглеводородгидроксилаза). Он участвует в метаболической активации ароматических углеводородов ( полициклических ароматических углеводородов , ПАУ), например, бенз[а]пирена (BaP), превращая его в эпоксид . В этой реакции окисление бензо[a]пирена катализируется CYP1A1 с образованием BaP-7,8-эпоксида, который может быть дополнительно окислен эпоксидгидролазой (EH) с образованием BaP-7,8-дигидродиола. Наконец, CYP1A1 катализирует это промежуточное соединение с образованием BaP-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида, который является канцерогеном . [9]
Однако эксперимент in vivo на мышах с дефицитом генов показал, что гидроксилирование бензо[а]пирена с помощью CYP1A1 может оказывать общее защитное действие на ДНК, а не способствовать потенциально канцерогенным модификациям ДНК. Этот эффект, вероятно, связан с тем, что CYP1A1 проявляет высокую активность в слизистой оболочке кишечника и, таким образом, ингибирует инфильтрацию проглоченного канцерогена бензо[а]пирена в системный кровоток. [10]
Метаболизм CYP1A1 различных чужеродных агентов в канцерогены вовлечен в формирование различных типов рака человека. [11] [12]
CYP1A1 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, обладающие как физиологической, так и патологической активностью. CYP1A1 обладает монооксигеназной активностью, поскольку он метаболизирует арахидоновую кислоту в 19-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (19-HETE) (см. 20-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), но также обладает эпоксигеназной активностью, поскольку метаболизирует докозагексаеновую кислоту в эпоксиды , прежде всего в 19R , 20S - эпоксиэйкозапентаеновую кислоту. и 19 S ,20 R -изомеры эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (называемые 19,20-EDP) и аналогичным образом метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту.до эпоксидов, прежде всего изомеров 17R , 18S- эйкозатетраеновой кислоты и 17S , 18R - эйкозатетраеновой кислоты (называемых 17,18- EEQ ). [13] Также был продемонстрирован синтез 12(S)-HETE с помощью CYP1A1. [14] 19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, например, он сужает артериолы , повышает кровяное давление, способствует воспалительным реакциям и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако in vivo способность и значение 19-НЕТЕ в ингибировании 20-НЕТЕ не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ).