Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Цитохром Р450 омега гидроксилазы , также называемый цитохрома Р450 со-гидроксилазы , CYP450 омега - гидроксилазы , CYP450 со-гидроксилазы , CYP омега - гидроксилазы , CYP со-гидроксилазы , жирных кислот омега - гидроксилазы , цитохром Р450 монооксигеназ , а также жирные кислоты монооксигеназ , представляют собой набор цитохрома P450- содержащие ферменты, которые катализируют присоединение гидроксильного остатка к субстрату жирной кислоты . Омега-гидроксилазы CYP часто называют моноксигеназами; однако монооксигеназыпредставляют собой ферменты CYP450, которые добавляют гидроксильную группу к широкому спектру субстратов ксенобиотиков (например, лекарств, промышленных токсинов) и природных эндобиотиков (например, холестерина), большинство из которых не являются жирными кислотами. Таким образом, омега-гидроксилазы CYP450 лучше рассматривать как подмножество монооксигеназ, которые обладают способностью гидроксилировать жирные кислоты. В то время как раньше считалось, что они функционируют в основном в катаболизме пищевых жирных кислот, сейчас омега-оксигеназы считаются критически важными в производстве или расщеплении медиаторов, производных жирных кислот, которые вырабатываются клетками и действуют в своих исходных клетках как аутокринные сигнальные агенты. или на соседние клетки как паракринные сигналы агенты для регулирования различных функций, таких как контроль артериального давления и воспаления.

Действие [ править ]

Омега-оксигеназы метаболизируют жирные кислоты (RH), добавляя гидроксил (OH) к своим концевым (т.е. наиболее удаленным от карбоксильного остатка жирных кислот) атомам углерода; в реакции два атома молекулярного кислорода (O 2 [восстанавливаются до одной гидроксильной группы и одной воды ( молекулы H 2 O) за счет сопутствующего окисления NAD (P) H (см. монооксигеназа ). [1] [2])

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + НАДФ +

Функции [ править ]

Ферменты CYP450 принадлежат к суперсемейству, которое у людей состоит по крайней мере из 57 CYP; в этом суперсемействе члены шести подсемейств CYP4A (которые включают CYP4A, CYP4B, CYP4F, CYP4V, CYP4X и CYP4z) обладают активностью ω-гидроксилазы, а именно CYP4A, CYP4B и CYP4F [3] [4] CYP2U1 также обладает ω -гидроксилазной активностью. гидроксилазная активность. [5] Эти CYP ω-гидроксилазы можно разделить на несколько групп в зависимости от их субстратов и последующей функции.

  • 1) Единственный член подсемейства CYP4B, CYP4B1 , демонстрирует предпочтение ω-окисляющих короткоцепочечных жирных кислот , то есть жирных кислот с длиной 7-9 атомов углерода; CYP4B1 гораздо слабее экспрессируется у людей, чем у других протестированных млекопитающих. [6] После своего ω-гидроксилирования эти продукты превращаются в их производные ацилкарнитина и переносятся в митохондрии для полного окисления бета-окислением (см. Также омега-окисление ). [7]
  • 2) член подсемейства CYP4A, CYP4A11 , предпочтительно ω-гидроксилат среднецепочечных жирных кислот , то есть жирных кислот с длиной от 10 до 16 атомов углерода; CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3 A, CYP4F3 B, CYP4F11 , CYP4V2 и CYP4Z1 также метаболизируют эти жирные кислоты. [6] После своего ω-гидроксилирования эти продукты превращаются в их производные ацилкарнитина и переносятся в митохондрии для полного окисления бета-окислением (см. Также омега-окисление ). [7]
  • 3) Члены семейства CYP4F, то есть CYPA11, CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B и CYP4F11, а также CYP2U1 ω-гидроксилат длинноцепочечных жирных кислот, то есть жирных кислот с длиной от 18 до 20 атомов углерода. [7] Эти гидроксильные жирные кислоты затем последовательно метаболизируются алкогольдегидрогеназой , альдегиддегидрогеназой и дикарбоксилил-КоА-синтетазой с образованием соответствующих дикарбоновых кислот, связанных с коферментом А (КоА), и переносятся в пероксисомы, где они могут подвергаться укорочению цепи или, как производные ацилкарнитина или свободные кислоты, переносимые в митохондрии для полного бета-окисления. Продукты метаболизма пероксисом с укороченной цепью также могут превращаться в фосфолипиды ,триглицериды и сложные эфиры холестерина . [7]
  • 4) Члены семейства CYP4F, то есть CYP4F2 и CYP4F3B, ω-гидроксилат жирных кислот с очень длинной цепью , то есть жирных кислот с длиной от 22 до 26 атомов углерода. [7] Эти гидроксильные жирные кислоты затем последовательно метаболизируются алкогольдегидрогеназой , альдегиддегидрогеназой и дикарбоксилил-КоА-синтетазой с образованием соответствующих дикарбоновых кислот, связанных с КоА, и переносятся в пероксисомы, где они могут подвергаться укорочению цепи или, как производные ацилкарнитина или свободные кислоты, переносится в митохондрии для полного бета-окисления. Продукты метаболизма пероксисом с укороченной цепью также могут превращаться в фосфолипиды , триглицериды и сложные эфиры холестерина.. [7]
  • 5) ω-гидроксилаты CYP4F22 жирных кислот с очень длинной и очень длинной цепью, то есть жирных кислот, содержащих 28 или более атомов углерода. Ω-гидроксилирование этих жирных кислот имеет решающее значение для создания и поддержания водонепроницаемой функции кожи; аутосомно-рецессивные инактивирующие мутации CYP4F22 связаны с подтипом ламеллярного ихтиоза врожденной ихтиозиформной эритродемы у людей. [8]
  • 6) CYP4F2, CYP4F3A, CYP4F3B и CYP4F11 ω-гидроксилат лейкотриена B4 и, скорее всего, 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота . [6] Это гидроксилирование значительно снижает способность этих метаболитов арахидоновой кислоты стимулировать клетки, которые опосредуют воспаление и аллергические реакции, и тем самым может ограничивать и способствовать разрешению этих реакций врожденного иммунитета . [9] [10] Один или несколько из этих CYPs также омега гидроксилата 12-hydroxyeicosatetraenoic кислоты , липоксины , hepoxilins и ацильных церамидов[6] и тем самым может способствовать ограничению их биологических эффектов. (Однако доказано, что 20-гидроксиметаболит 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты способен сокращать коронарные артерии. [11] )
  • 7) CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3B, CYP4F11, CYP4F12, CYP4V2, CYP2U1 и, возможно, CYP4Z1 метаболизируют арахидоновую кислоту до 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE). [6] [5] Исследования тканей человека и животных показывают, что CYP-зависимое производство 20-HETE способствует регулированию артериального давления, развитию некоторых видов рака и метаболическому синдрому, в то время как генетические исследования полиморфизма одиночных нуклеотидов у людей подтверждают роли для: a) CYP4F11-зависимой продукции 20-HETE в профилактике гипертонии; б) CYP4F2-зависимая выработка 20-HETE 20-HETE в профилактике гипертонии, ишемического инсульта иинфаркт миокарда ; и c) CYP2U1 при наследственной спастической параплегии , возможно, за счет 20-HETE-зависимого механизма у небольшого процента пациентов с этим заболеванием (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота # Исследования на людях ). Некоторые или, возможно, даже все эти CYP могут также омега-гидроксилат эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты (DHA). 20-гидрокси-EPA и 20-гидрокси-DHA действительно стимулируют альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, но диапазон их биологической активности еще предстоит исследовать. [6]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Harayama S, M Кок, Neidle EL (1992). «Функциональные и эволюционные отношения между различными оксигеназами». Анну. Rev. Microbiol . 46 : 565–601. DOI : 10.1146 / annurev.mi.46.100192.003025 . PMID  1444267 .
  2. ^ Schreuder HA, ван Berkel WJ, Eppink МН, Bunthol С (1999). «Варианты p-гидроксибензоатгидроксилазы Phe161 и Arg166. Влияние на распознавание NADPH и структурную стабильность» . FEBS Lett . 443 (3): 251–255. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (98) 01726-8 . PMID 10025942 . S2CID 21305517 .  
  3. ^ Panigrahy D, Kaipainen A, Greene ER, Huang S (декабрь 2010). «Эйкозаноиды, производные цитохрома P450: забытый путь при раке» . Обзоры метастазов рака . 29 (4): 723–35. DOI : 10.1007 / s10555-010-9264-х . PMC 2962793 . PMID 20941528 .  
  4. ^ Kroetz, DL; Сюй, Ф (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 45 : 413–38. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100045 . PMID 15822183 . 
  5. ^ а б Чуанг, СС; Helvig, C; Тайми, М; Ramshaw, HA; Коллоп, АН; Амад, М; Уайт, JA; Петкович, М; Джонс, Дж; Корчак, Б (2004). «CYP2U1, новый цитохром P450, специфичный для тимуса и мозга человека, катализирует омега- и (омега-1) -гидроксилирование жирных кислот» . Журнал биологической химии . 279 (8): 6305–14. DOI : 10.1074 / jbc.M311830200 . PMID 14660610 . 
  6. ^ Б с д е ф Johnson, AL; Эдсон, КЗ; Тота, РА; Ретти, AE (2015). Функция цитохрома P450 и фармакологическая роль при воспалении и раке . Успехи фармакологии. 74 . С. 223–62. DOI : 10.1016 / bs.apha.2015.05.002 . ISBN 9780128031193. PMC  4667791 . PMID  26233909 .
  7. ^ Б с д е е Хардвик, JP (2008). «Функция цитохрома P450 омега-гидроксилазы (CYP4) в метаболизме жирных кислот и метаболических заболеваниях». Биохимическая фармакология . 75 (12): 2263–75. DOI : 10.1016 / j.bcp.2008.03.004 . PMID 18433732 . 
  8. ^ Sugiura, K; Акияма, М (2015). «Последняя информация об аутосомно-рецессивном врожденном ихтиозе: МРНК-анализ с использованием образцов волос - мощный инструмент для генетической диагностики». Журнал дерматологической науки . 79 (1): 4–9. DOI : 10.1016 / j.jdermsci.2015.04.009 . PMID 25982146 . 
  9. ^ О'Флаэрти, JT; Wykle, RL; Редман, Дж; Самуэль, М; Томас, М. (1986). «Метаболизм 5-гидроксикозатетраеноата нейтрофилами человека: производство нового омега-окисленного производного». Журнал иммунологии . 137 (10): 3277–83. PMID 3095426 . 
  10. ^ Пауэлл, WS; Рокач, Дж (2015). «Биосинтез, биологические эффекты и рецепторы гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) и оксоэйкозатетраеновых кислот (оксо-ETE), полученных из арахидоновой кислоты» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 340–55. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736 . PMID 25449650 .  
  11. ^ Rosolowsky, M; Falck, JR; Кэмпбелл, ВБ (1996). «Метаболизм арахидоновой кислоты с помощью полиморфно-ядерных лейкоцитов собак, синтез липоксигеназы и омега-окисленных метаболитов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 1300 (2): 143–50. DOI : 10.1016 / 0005-2760 (95) 00238-3 . PMID 8652640 .