Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Аутокринная передача сигналов - это форма передачи сигналов клетки, при которой клетка выделяет гормон или химический посредник (называемый аутокринным агентом), который связывается с аутокринными рецепторами той же клетки, что приводит к изменениям в клетке. [1] Это можно противопоставить паракринной передаче сигналов , внутрикринной передаче сигналов или классической эндокринной передаче сигналов.

Примеры [ править ]

Примером аутокринного агента является цитокин интерлейкин-1 в моноцитах . Когда интерлейкин-1 вырабатывается в ответ на внешние раздражители, он может связываться с рецепторами клеточной поверхности в той же клетке, которая его произвела. [ необходима цитата ]

Другой пример происходит в активированных Т-клеточных лимфоцитах , т.е. когда Т-клетка вызывает созревание путем связывания с комплексом пептид : MHC на профессиональной антигенпрезентирующей клетке и костимулирующим сигналом B7 : CD28 . После активации "низкоаффинные" рецепторы IL-2 заменяются "высокоаффинными" рецепторами IL-2, состоящими из α, β и γ цепей. Затем клетка высвобождает IL-2, который связывается с ее собственными новыми рецепторами IL-2, вызывая самостимуляцию и, в конечном итоге, моноклональную популяцию Т-клеток. Эти Т-клетки могут затем выполнять эффекторные функции, такие как активация макрофагов , В-клетки.активация и клеточно-опосредованная цитотоксичность . [ необходима цитата ]

Рак [ править ]

Развитие опухоли - сложный процесс, требующий деления , роста и выживания клеток . Один из подходов, используемых опухолями для усиления роста и выживания, заключается в аутокринном производстве факторов роста и выживания. Аутокринная передача сигналов играет решающую роль в активации рака, а также в обеспечении самоподдерживающихся сигналов роста опухолям. [ необходима цитата ]

В пути Wnt [ править ]

Обычно сигнальный путь Wnt приводит к стабилизации β-катенина за счет инактивации белкового комплекса, содержащего опухолевые супрессоры APC и Axin . Этот комплекс деструкции обычно запускает фосфорилирование β-катенина , вызывая его деградацию. Дерегуляция аутокринного сигнального пути Wnt посредством мутаций в APC и Axin была связана с активацией различных типов рака человека . [2] [3] Генетические изменения, которые приводят к дерегуляции аутокринного пути Wnt, приводят к трансактивации рецептора эпидермального фактора роста.(EGFR) и другие пути, в свою очередь способствующие пролиферации опухолевых клеток. В колоректального рака , например, мутации в APC, Axin, или бета-катенин способствуют β-катенина стабилизации и транскрипции из генов , кодирующих раковые-ассоциированных белков . Кроме того, при раке груди человека вмешательство в дерегулируемый сигнальный путь Wnt снижает пролиферацию и выживаемость рака. Эти данные свидетельствуют о том, что вмешательство в передачу сигналов Wnt на уровне лиганд-рецептор может повысить эффективность лечения рака. [3]

Ил-6 [ править ]

Интерлейкин 6 (аббревиатура: IL-6) представляет собой цитокин, который важен для многих аспектов клеточной биологии, включая иммунные ответы, выживаемость клеток, апоптоз , а также пролиферацию. [4] Несколько исследований подчеркнули важность аутокринной передачи сигналов IL-6 при раке легких и молочной железы. Например, одна группа обнаружила положительную корреляцию между постоянно активированным фосфорилированным тирозином STAT3 (pSTAT3), обнаруженным в 50% аденокарцином легких, и IL-6. Дальнейшее исследование показало, что мутантный EGFR может активировать онкогенный путь STAT3 через усиленную аутокринную передачу сигналов IL-6. [5]

Точно так же сверхэкспрессия HER2 встречается примерно в четверти случаев рака груди и коррелирует с плохим прогнозом. Недавние исследования показали, что секреция IL-6, вызванная сверхэкспрессией HER2, активирует STAT3 и изменяет экспрессию генов, что приводит к аутокринной петле экспрессии IL-6 / STAT3. И мышиные, и человеческие in vivo модели рака молочной железы со сверхэкспрессией HER2 критически полагались на этот сигнальный путь HER2-IL-6-STAT3. [6] Другая группа обнаружила, что высокие уровни IL-6 в сыворотке коррелируют с плохим исходом при опухолях рака груди. Их исследования показали, что аутокринная передача сигналов IL-6 вызывает злокачественные новообразования в тканях, экспрессирующих Notch-3. [7]

VEGF [ править ]

Другим агентом, участвующим в передаче сигналов аутокринного рака, является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF, продуцируемый клетками карциномы, действует через паракринную передачу сигналов на эндотелиальные клетки и через аутокринную передачу сигналов на клетки карциномы. [8] Данные показывают, что аутокринный VEGF участвует в двух основных аспектах инвазивной карциномы: выживаемости и миграции. Более того, было показано, что при прогрессировании опухоли происходит селекция клеток, которые зависят от VEGF, что ставит под сомнение мнение о том, что роль VEGF в развитии рака ограничивается ангиогенезом . Вместо этого это исследование предполагает, что терапевтические средства, нацеленные на рецепторы VEGF, могут ухудшать выживаемость и инвазию рака, а также ангиогенез. [8] [9]

Продвижение метастазов [ править ]

Метастазы являются основной причиной смерти от рака, и стратегии предотвращения или прекращения инвазии отсутствуют. Одно исследование показало, что аутокринная передача сигналов PDGFR играет важную роль в поддержании эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) in vitro, что, как известно, хорошо коррелирует с метастазированием in vivo. Авт. Показали, что метастатический потенциал онкогенных эпителиальных клеток молочных желез требует аутокринной сигнальной петли PDGF / PDGFR, и что сотрудничество аутокринной передачи сигналов PDGFR с онкогенными необходимо для выживания во время EMT. Аутокринная передача сигналов PDGFR также способствует поддержанию EMT, возможно, посредством активации STAT1 и других отдельных путей. Кроме того, экспрессия PDGFRα и -β коррелировала с инвазивным поведением в карциномах молочной железы человека.[10] Это указывает на многочисленные пути, с помощью которых аутокринная передача сигналов может регулировать метастатические процессы в опухоли.

Разработка терапевтических целей [ править ]

Растущие знания о механизме аутокринной передачи сигналов при прогрессировании рака выявили новые подходы к терапевтическому лечению. Например, аутокринная Wnt сигнализация может обеспечить новую цель для терапевтического вмешательства посредством Wnt антагонистов или других молекул , которые мешают лиганд - рецепторные взаимодействия пути Wnt. [2] [3] Кроме того, продукция VEGF-A и активация VEGFR-2 на поверхности клеток рака молочной железы указывает на наличие отдельной аутокринной сигнальной петли, которая позволяет клеткам рака молочной железы способствовать собственному росту и выживанию путем фосфорилирования и активации. VEGFR-2. Этот автокринный цикл - еще один пример привлекательноготерапевтическая цель . [8]

В злокачественных опухолях молочной железы со сверхэкспрессией HER2 сигнальные отношения HER2-IL-6-STAT3 могут быть нацелены на разработку новых терапевтических стратегий. [6] Ингибиторы киназы HER2, такие как лапатиниб, также продемонстрировали клиническую эффективность при сверхэкспрессирующем HER2 раке молочной железы за счет разрушения аутокринной петли, опосредованной нейрегулином-1 (NRG1). [11]

В случае передачи сигнала PDGFR сверхэкспрессия доминантно-негативного PDGFR или применение противоракового препарата STI571 - оба подхода, которые исследуются для терапевтического вмешательства в метастазирование у мышей. [10]

Кроме того, могут быть разработаны лекарства, которые активируют аутокринную передачу сигналов в раковых клетках, которая иначе не возникла бы. Например, малые молекулы миметик из Smac / Diablo , что противодействует ингибирование апоптоза было показано, усиливает апоптоз , вызванный химиотерапевтическими лекарственными средствами через аутокринном-секретируемый фактор некроза опухоли альфа (ФНО). В ответ на аутокринную передачу сигналов TNFα миметик Smac способствует образованию RIPK1-зависимого комплекса, активирующего каспазу-8, что приводит к апоптозу. [12]

Роль в лекарственной устойчивости [ править ]

Недавние исследования показали способность устойчивых к лекарствам раковых клеток приобретать митогенные сигналы от ранее игнорировавшихся аутокринных петель, вызывая рецидив опухоли.

Например, несмотря на широко распространенную экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и лигандов семейства EGF при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), ингибиторы EGFR-специфической тирозинкиназы, такие как гефитиниб , показали ограниченный терапевтический успех. Предполагается, что эта устойчивость связана с тем, что в клетках NSCLC активны аутокринные сигнальные пути роста, отличные от EGFR. Профили экспрессии генов выявили преобладание специфических факторов роста фибробластов (FGF) и рецепторов FGF в клеточных линиях NSCLC и обнаружили, что FGF2, FGF9 и их рецепторы включают аутокринную петлю фактора роста, которая активна в подмножестве устойчивых к гефитинибу клеточных линий NSCLC. .[13]

При раке молочной железы приобретение устойчивости к тамоксифену - еще одна серьезная терапевтическая проблема. Было показано, что фосфорилирование экспрессии STAT3 и RANTES увеличивается в ответ на тамоксифен в клетках рака груди человека. В недавнем исследовании одна группа показала, что STAT3 и RANTES способствуют поддержанию лекарственной устойчивости за счет усиления антиапоптотических сигналов и ингибирования расщепления каспаз . Эти механизмы аутокринной передачи сигналов STAT3-RANTES предполагают новую стратегию ведения пациентов с опухолями, устойчивыми к тамоксифену. [14]

См. Также [ править ]

  • Паракринная передача сигналов - это форма межклеточной коммуникации, при которой клетка вырабатывает сигнал, вызывающий изменения в соседних клетках, изменяя поведение или дифференциацию соседних клеток.
  • Внутрикринный
  • Местный гормон
  • Эндокринная система

Ссылки [ править ]

  1. ^ Пандит, Никита К. (2007). Введение в фармацевтические науки . п. 238 . ISBN 978-0-7817-4478-2.
  2. ^ a b Бафико, Анна; Лю, Гуйчжун; Гольдин, Люба; Харрис, Виолэн; Ааронсон, Стюарт А. (2004). «Аутокринный механизм активации конститутивного пути Wnt в раковых клетках человека». Раковая клетка . 6 (5): 497–506. DOI : 10.1016 / j.ccr.2004.09.032 . PMID 15542433 . 
  3. ^ a b c Шланге, Томас; Мацуда, Ютака; Линхард, Сюзанна; Хубер, Александр; Хайнс, Нэнси Э (2007). «Аутокринная передача сигналов WNT способствует пролиферации клеток рака груди через канонический путь WNT и трансактивацию EGFR» . Исследование рака груди . 9 (5): R63. DOI : 10.1186 / bcr1769 . PMC 2242658 . PMID 17897439 .  
  4. ^ Гривенники, Сергей; Карин, Майкл (2008). «Аутокринная передача сигналов IL-6: ключевое событие в онкогенезе?». Раковая клетка . 13 (1): 7–9. DOI : 10.1016 / j.ccr.2007.12.020 . PMID 18167335 . 
  5. ^ Гао, Сичжи Пол; Марк, Кевин Дж .; Лесли, Кеннет; Пао, Уильям; Мотои, Норико; Джеральд, Уильям Л .; Трэвис, Уильям Д .; Борнманн, Уильям; Вич, Даррен; Кларксон, Баярд; Бромберг, Жаклин Ф. (2007). «Мутации в домене киназы EGFR опосредуют активацию STAT3 через продукцию IL-6 в аденокарциномах легких человека» . Журнал клинических исследований . 117 (12): 3846–56. DOI : 10.1172 / JCI31871 . PMC 2096430 . PMID 18060032 .  
  6. ^ а б Хартман, Захари С .; Ян, Сяо-И; Гласс, Оливер; Лей, Ганцзюнь; Осада, Такуя; Dave, Sandeep S .; Морс, Майкл А .; Клей, Тимоти М .; Лерли, Герберт Ким (2011). «Сверхэкспрессия HER2 вызывает провоспалительную аутокринную сигнальную петлю IL-6, которая имеет решающее значение для онкогенеза» . Исследования рака . 71 (13): 4380–91. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0308 . PMC 3129398 . PMID 21518778 .  
  7. ^ Сансоне, Паскуале; Сторчи, Джанлука; Таволари, Симона; Гварньери, Тициана; Джованнини, Катя; Таффурелли, Марио; Чеккарелли, Клаудио; Сантини, Донателла; Патерини, Паола; Marcu, Kenneth B .; Чиеко, Паскуале; Бонафе, Массимилиано (2007). «ИЛ-6 вызывает злокачественные новообразования в молочной железе, вызванные протоковой карциномой молочной железы человека и нормальной молочной железой» . Журнал клинических исследований . 117 (12): 3988–4002. DOI : 10.1172 / JCI32533 . PMC 2096439 . PMID 18060036 .  
  8. ^ a b c Вейганд, Мелани; Хантель, Пиа; Крайенберг, Рольф; Вальтенбергер, Йоханнес (2005). «Передача сигналов аутокринного фактора роста эндотелия сосудов при раке молочной железы. Данные клеточных линий и первичных культур рака молочной железы in vitro». Ангиогенез . 8 (3): 197–204. DOI : 10.1007 / s10456-005-9010-0 . PMID 16328160 . 
  9. ^ Меркурио, Артур М; Холостяк, Робин Э; Бейтс, Ричард С; Чунг, Джун (2004). «Аутокринная передача сигналов при карциноме: VEGF и интегрин α6β4». Семинары по биологии рака . 14 (2): 115–22. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2003.09.016 . PMID 15018895 . 
  10. ^ a b Jechlinger, M .; Соммер, А; Moriggl, R; Seither, P; Kraut, N; Capodiecci, P; Донован, М; Кордон-Кардо, C ; Beug, H; Грюнерт, S (2006). «Аутокринная передача сигналов PDGFR способствует метастазированию рака молочной железы» . Журнал клинических исследований . 116 (6): 1561–70. DOI : 10.1172 / JCI24652 . PMC 1469776 . PMID 16741576 .  
  11. ^ Уилсон, Тимоти Р .; Ли, Диана Ю.; Берри, Линн; Shames, Дэвид С .; Сеттлман, Джефф (2011). «Нейрегулин-1-опосредованная аутокринная передача сигналов лежит в основе чувствительности к ингибиторам киназы HER2 в подгруппе рака человека» . Раковая клетка . 20 (2): 158–72. DOI : 10.1016 / j.ccr.2011.07.011 . PMID 21840482 . 
  12. ^ Петерсен, Шон Л .; Ван, Лай; Ялчин-Чин, Аслигул; Ли, Линь; Пейтон, Майкл; Минна, Джон; Харран, Патрик; Ван, Сяодун (2007). «Аутокринная передача сигналов TNFα делает раковые клетки человека восприимчивыми к апоптозу, индуцированному Smac-миметиком» . Раковая клетка . 12 (5): 445–56. DOI : 10.1016 / j.ccr.2007.08.029 . PMC 3431210 . PMID 17996648 .  
  13. ^ Марек, Линдси; Посуда, Кэтрин Э .; Фриче, Алекса; Геркулес, Паула; Helton, Wallace R .; Смит, Дженнифер Э .; McDermott, Lee A .; Coldren, Christopher D .; Nemenoff, Рафаэль А .; Меррик, ДТ; Helfrich, BA; Банн-младший, Пенсильвания; Хизли, Л. Е. (2008). «Фактор роста фибробластов (FGF) и опосредованная рецептором FGF аутокринная передача сигналов в немелкоклеточных раковых клетках легких» . Молекулярная фармакология . 75 (1): 196–207. DOI : 10,1124 / mol.108.049544 . PMC 2669785 . PMID 18849352 .  
  14. ↑ Йи, Ын Хи; Ли, Чанг Сок; Ли, Джин-Ку; Ли, Ён Джу; Шин, Мин Гён; Чо, Чон-Хен; Канг, Кеон Ук; Ли, Чон Веон; Хан, Воншик; Noh, D.-Y .; Kim, Y.-N .; Чо, И.-Х .; Е., С.-К. (2012). «Аутокринная передача сигналов STAT3-RANTES необходима для устойчивости к тамоксифену в раковых клетках молочной железы человека» . Молекулярные исследования рака . 11 (1): 31–42. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-12-0217 . PMID 23074171 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Autocrine + signaling в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • «Автокринные режимы передачи сигналов по сравнению с юкстакринными» - иллюстрация на sysbio.org