Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дапоксетин
Dapoxetine.svg
Клинические данные
Торговые наименованияEJ-30, Priligy, другие (см. Ниже )
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Пути
администрирования		Пероральный ( таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность15–76% (в среднем 42%), T макс = 1–1,3 часа
Связывание с белками> 99%
МетаболизмПечень ( CYP2D6 , CYP3A4 ), почки ( FMO1 )
МетаболитыDapoxetine- N - оксид, desmethyldapoxetine, didesmethyldapoxetine
Ликвидация Период полураспада1,5–1,6 ч
ЭкскрецияПочки [1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
CompTox Dashboard ( EPA )
Химические и физические данные
ФормулаС 21 Н 23 Н О
Молярная масса305,421  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение

Дапоксетин , продаваемый , среди прочего, как Прилиджи , представляет собой лекарство, используемое для лечения преждевременной эякуляции (ПЭ) у мужчин 18–64 лет. [2] [3] Дапоксетин действует, подавляя переносчик серотонина , усиливая действие серотонина на постсинаптическую щель и, как следствие, способствуя задержке эякуляции. [4] Как член семейства селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), дапоксетин изначально создавался как антидепрессант . Однако, в отличие от других СИОЗС, дапоксетин быстро всасывается и выводится из организма. Благодаря быстродействию, он подходит для лечения ПЭ, но не в качестве антидепрессанта.[5]

Первоначально созданный фармацевтической компанией Eli Lilly , дапоксетин был продан Johnson & Johnson в 2003 году и подан в качестве заявки на новый препарат в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения ПЭ в 2004 году. [6] Дапоксетин продается в нескольких странах Европы. и в странах Азии, и в Мексике. В США дапоксетин находится в стадии разработки III. В мае 2012 года американская компания Furiex Pharmaceuticals достигла соглашения с ALZA Corp и Janssen Pharmaceutica о продаже дапоксетина в США, Японии и Канаде, продав права на продажу препарата в Европе, большей части Азии, Африке, Латинской Америке, и Ближний Восток до Менарини . [7]

Медицинское использование [ править ]

Преждевременная эякуляция [ править ]

Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования подтвердили эффективность дапоксетина для лечения ПЭ. [8] Разные дозировки по-разному влияют на разные типы ПЭ. Дапоксетин 60 мг значительно улучшает среднее время задержки интравагинальной эякуляции (IELT) по сравнению с дапоксетином 30 мг у мужчин с пожизненной ПЭ, но не наблюдается разницы у мужчин с приобретенной ПЭ. [9] Дапоксетин, назначаемый за 1–3 часа до сексуального эпизода, удлиняет IELT и увеличивает чувство контроля и сексуального удовлетворения у мужчин от 18 до 64 лет с ПЭ. Поскольку ПЭ ассоциируется с личными переживаниями и трудностями во взаимоотношениях, дапоксетин помогает мужчинам с ПЭ преодолеть это состояние. [10]Поскольку в США и некоторых других странах нет лекарств, одобренных специально для лечения ПЭ, другие СИОЗС, такие как флуоксетин , пароксетин , сертралин , флувоксамин и циталопрам , использовались не по назначению для лечения ПЭ. Мета-анализ Уолдингера показывает, что использование этих традиционных антидепрессантов увеличивает IELT в 2–9 раз выше исходного уровня по сравнению с 3–8 раз при использовании дапоксетина. [9] Однако эти СИОЗС, возможно, необходимо принимать ежедневно для достижения значимой эффективности, а их сравнительно более длительный период полураспада увеличивает риск накопления лекарств и соответствующего увеличения побочных эффектов, таких как снижение либидо. [11]Однако дапоксетин обычно относят к быстродействующим СИОЗС. Он быстрее всасывается и выводится из организма в течение нескольких часов. Эта фармакокинетика более благоприятна, поскольку она может минимизировать накопление лекарства в организме, привыкание и побочные эффекты. [5]

Противопоказания [ править ]

Дапоксетин не следует применять мужчинам с нарушением функции печени от умеренной до тяжелой, а также тем, кто принимает ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол , ритонавир и телитромицин . Дапоксетин также нельзя применять у пациентов с сердечной недостаточностью, постоянным кардиостимулятором или другими значительными ишемическими заболеваниями сердца. С осторожностью рекомендуется применять мужчинам, получающим тиоридазин , ингибиторы моноаминоксидазы , СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонин-норэпинефрина или трициклические антидепрессанты . Если пациент прекращает прием одного из этих препаратов, ему следует подождать 14 дней, прежде чем принимать дапоксетин. Если пациент прекращает прием дапоксетина, ему следует подождать 7 дней, прежде чем принимать эти препараты.[4]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми эффектами при приеме дапоксетина являются тошнота, головокружение, сухость во рту, головная боль, диарея и бессонница . [12] [13] Прекращение приема из-за побочных эффектов зависит от дозы. Согласно McMahon в недавнем исследовании в Азии, частота прекращения приема составляет 0,3%, 1,7% и 5,3% из 1067 исследуемых субъектов, принимавших плацебо, дапоксетин 30 мг и дапоксетин 60 мг соответственно. [14] В отличие от других СИОЗС, используемых для лечения депрессии, которые были связаны с высокой частотой сексуальной дисфункции , [15] дапоксетин связан с низкой частотой сексуальной дисфункции. Принимаемый по мере необходимости, дапоксетин имеет очень легкие побочные эффекты в виде снижения либидо (<1%) и эректильной дисфункции (<4%). [5]

Передозировка [ править ]

В ходе клинических испытаний не было зарегистрировано ни одного случая передозировки препарата. [16]

Взаимодействия [ править ]

С ингибиторами фосфодиэстеразы ( ингибиторами ФДЭ5) [ править ]

Многие мужчины с ПЭ также страдают эректильной дисфункцией (ЭД). При лечении таких пациентов следует учитывать лекарственное взаимодействие между дапоксетином и ингибиторами ФДЭ5, такими как тадалафил (Сиалис) или силденафил (Виагра). В исследовании Dresser (2006) была получена концентрация в плазме 24 человек. Половину пула образцов лечили дапоксетином 60 мг + тадалафилом 20 мг; другая половина получала дапоксетин 60 мг + силденафил 100 мг. Затем эти образцы плазмы анализировали с использованием тандемной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Результаты показали, что дапоксетин не изменяет фармакокинетику тадалафила или силденафила. [2]

С этанолом [ править ]

Этанол не влияет на фармакокинетику дапоксетина при одновременном приеме. [17]

Механизм действия [ править ]

Механизм, посредством которого дапоксетин влияет на преждевременную эякуляцию, все еще неясен, но предполагается, что дапоксетин действует, ингибируя переносчик серотонина и, следовательно, усиливая действие серотонина на пре- и постсинаптические рецепторы. [18] Человеческая эякуляция регулируется различными участками центральной нервной системы (ЦНС). [19] Путь эякуляции возникает из-за спинномозгового рефлекса на грудопоясничном и пояснично-крестцовом уровнях спинного мозга, активируемого стимулами от мужских гениталий. Эти сигналы передаются в ствол головного мозга , на который затем влияет ряд ядер мозга, таких как медиальное преоптическое и паравентрикулярное ядра. [20]Исследование Клемента, проведенное на анестезированных крысах-самцах, показало, что однократное введение дапоксетина подавляет эякуляторный рефлекс изгнания на супраспинальном уровне, модулируя активность нейронов латерального парагигантоклеточного ядра (LPGi). Эти эффекты вызывают увеличение латентного периода рефлекторного разряда мотонейронов полового члена (PMRD), хотя неясно, действует ли дапоксетин непосредственно на LPGi или на нисходящий путь, в котором находится LPGi. [21]

Фармакокинетика [ править ]

Абсорбция

Дапоксетин представляет собой белое порошкообразное вещество, не растворимое в воде. Принимаемый за 1–3 часа до полового акта, он быстро всасывается в организме. Его максимальная концентрация в плазме (C max ) достигается через 1-2 часа после перорального приема. C max и AUC (площадь под кривой зависимости плазмы от времени) зависят от дозы. C max и Tm (время, необходимое для получения максимальной концентрации в плазме) после однократных доз дапоксетина 30 мг и 60 мг составляют 297 и 498 нг / мл через 1,01 и 1,27 часа соответственно. Еда с высоким содержанием жиров действительно немного снижает C max , но это незначительно. Фактически, еда не меняет фармакокинетику дапоксетина. Его можно принимать с едой или без нее. [22]

Распределение

Дапоксетин всасывается и быстро распределяется в организме. Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы. Средний стационарный объем составляет 162 л. Его начальный период полувыведения составляет 1,31 часа (доза 30 мг) и 1,42 часа (доза 60 мг), а его конечный период полувыведения составляет 18,7 часа (доза 30 мг) и 21,9 часа (60 мг). доза мг). [23]

Метаболизм

Дапоксетин интенсивно метаболизируется в печени и почках множеством ферментов, таких как CYP2D6, CYP3A4 и флавинмонооксигеназа 1. Основным продуктом в конце метаболического пути является циркулирующий N-оксид дапоксетина, который является слабым СИОЗС и не оказывает клинического эффекта. . Другие продукты, представленные в плазме менее 3%, - это десметилдапоксетин и дидесметидапоксетин. Десметилдапоксетин примерно равен дапоксетину. [24]

Экскреция

Эти метаболиты из дапоксетина быстро выводятся в моче с терминала полураспада 18,7 и 21,9 часов для однократной дозы 30 мг и 60 мг, соответственно. [17]

Безопасность и переносимость [ править ]

Сердечно-сосудистая безопасность

Профиль безопасности дапоксетина для сердечно-сосудистой системы широко изучался при разработке препарата. Исследования фазы I показали, что дапоксетин не имел ни клинически значимых электрокардиографических эффектов, ни эффектов отсроченной реполяризации, при этом дозировка в четыре раза превышала максимальную рекомендованную дозу, которая составляет 60 мг. Исследования фазы III с участием мужчин с ПЭ показали безопасность и хорошую переносимость дапоксетина при дозировке 30 и 60 мг. Сердечно-сосудистых побочных эффектов не обнаружено. [25]

Нейрокогнитивная безопасность

Исследования СИОЗС у пациентов с серьезными психическими расстройствами доказывают, что СИОЗС потенциально связаны с некоторыми нейрокогнитивными побочными эффектами, такими как тревожность , акатизия , гипомания , изменения настроения или суицидальные мысли. [26] [27] Не проводилось никаких исследований воздействия СИОЗС на мужчин с ПЭ. Исследование МакМахона в 2012 году показало, что дапоксетин не влияет на настроение и не связан с тревожностью или суицидальностью. [28]

Абстинентный синдром

Частота появления симптомов синдрома отмены антидепрессантов у мужчин, принимающих дапоксетин для лечения ПЭ, была описана авторами обзоров как низкая или не отличающаяся от частоты таких симптомов у мужчин, исключенных из лечения плацебо. [29] [30] Отсутствие хронической серотонинергической стимуляции дапоксетином по требованию сводит к минимуму потенцирующее действие серотонина на синаптическую щель, тем самым снижая риск ДЭСС. [31]

Синтез [ править ]

Синтез дапоксетина

В настоящее время для синтеза ( S ) -дапоксетина используется очень мало методов . Этот новый подход состоит всего из шести шагов, три основных из которых показаны выше. Исходным реагентом является коммерчески доступный транс- коричный спирт. Асимметричное эпоксидирование Шарплесса и реакция Мицунобу были использованы для получения ожидаемого ( S ) -дапоксетина. Общая доходность составляет 35%. Этот метод считается хорошим выбором по сравнению с известными методами из-за высокого выхода и легкости получения реагентов. [32]

Нормативная история [ править ]

Дапоксетин был создан Eli Lilly и проходит фазу I клинических испытаний в качестве антидепрессанта. Однако он никогда не работал хорошо в качестве лекарства для лечения депрессии и был отложен на некоторое время, прежде чем впоследствии был разработан для лечения ПЭ. В декабре 2003 года Eli Lilly продала патент на дапоксетин компании Pharmaceutical Product Development (PPD) за 65 миллионов долларов США. Eli Lilly также может получать гонорары от PPD, если сумма продажи превышает определенную сумму.

ALZA является текущим владельцем дапоксетина, но PPD будет получать от ALZA промежуточные платежи и лицензионные платежи за лекарства. В случае одобрения дапоксетин будет продаваться в США компанией Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. Ortho McNeil и Janssen-Ortho Inc или Janssen-Cilag являются подразделениями Johnson & Johnson. По состоянию на 2005 год дапоксетин находился в фазе III клинических испытаний, ожидающих рассмотрения FDA. [33]

Дапоксетин продается и одобрен более чем в 50 странах. [34] Дапоксетин был одобрен в Италии, Испании, Мексике, Южной Корее и Новой Зеландии в 2009 и 2010 годах; продается в Швеции, Австрии, Германии, Финляндии, Испании, Португалии и Италии. Он также был одобрен во Франции, России, Малайзии, Филиппинах, Аргентине и Уругвае. [4]

См. Также [ править ]

  • Переносчик серотонина
  • Серотонинергическая система
  • Рецепторы серотонина

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Российский государственный реестр лекарственных средств. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Прилиги (дапоксетин), для перорального применения. Полная информация по назначению" (на русском языке). 25 июля 2013 . Дата обращения 11 августа 2016 . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  2. ^ a b Комод, MJ; Desai, D .; Gidwani, S .; Сефтель, А. Д. и Моди, Н. Б. (2006). «Дапоксетин, новое средство для лечения преждевременной эякуляции, не имеет фармакокинетических взаимодействий с ингибиторами фосфодиэстеразы-5» . Международный журнал исследований импотенции . 18 (1): 104–110. DOI : 10.1038 / Sj.Ijir.3901420 . PMID 16307008 . 
  3. ↑ McMahon, CG (октябрь 2012 г.). «Дапоксетин: новый вариант лечения преждевременной эякуляции» . Терапевтические достижения в урологии . 4 (5): 233–51. DOI : 10.1177 / 1756287212453866 . PMC 3441133 . PMID 23024705 .  
  4. ^ a b c Правительство, A. (2010). Отчет о публичной оценке дапоксетина в Австралии (D. o. H. a. ATG Administration, Trans.).
  5. ^ a b c Андерссон, KE; Малхолл, Дж. П. и Уилли, М. Г. (2006). «Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики дапоксетина, нового препарата для лечения преждевременной эякуляции« по требованию »» . BJU International . 97 (2): 311–315. DOI : 10.1111 / J.1464-410x.2006.05911.X . PMID 16430636 . S2CID 34969671 .  
  6. ^ МакКарти, E. & Динсмор, W. (2012). «Дапоксетин: научно обоснованный обзор его эффективности при лечении преждевременной эякуляции» . Core Evid . 7 : 1–14. DOI : 10,2147 / CE.S13841 . PMC 3273363 . PMID 22315582 .  
  7. ^ «Furiex Pharma получает права на Priligy, часть из которых продает Menarini» . Фармацевтическое письмо . 15 мая 2012 . Дата обращения 11 февраля 2020 .
  8. ^ МакМахон, CG; McMahon, CN; Леоу, LJ (2006). «Новые средства в лечении преждевременной эякуляции» . Neuropsychiatr Dis Treat . 2 (4): 489–503. DOI : 10.2147 / nedt.2006.2.4.489 . PMC 2671940 . PMID 19412497 .  
  9. ^ а б Прайор, JL; Althof, SE; Steidle, C .; Розен, RC; Хеллстром, WJG; Shabsigh, R .; Келл, С. (2006). «Эффективность и переносимость дапоксетина при лечении преждевременной эякуляции: интегрированный анализ двух двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований». Ланцет . 368 (9539): 929–937. DOI : 10.1016 / s0140-6736 (06) 69373-2 . PMID 16962882 . S2CID 6196840 .  
  10. ^ Shabsigh, R .; Бродерик, Джорджия; Милославский, М .; Бык, С. (2006). «Дапоксетин имеет долгосрочную эффективность при лечении преждевременной эякуляции» . Журнал урологии . 175 (4): 297–298. DOI : 10.1016 / S0022-5347 (18) 33154-9 .
  11. ^ Монтегю, ДК; Jarow, J .; Бродерик, Джорджия; Дмоховски, Р.Р .; Хитон, JP; Lue, TF; Шарлип, ИД (2004). «Руководство AUA по фармакологическому лечению преждевременной эякуляции. [Руководство по практике]». J Urol . 172 (1): 290–294. DOI : 10,1097 / 01.ju.0000132159.61156.ea . PMID 15201797 . 
  12. ^ Buvat, J .; Tesfaye, F .; Rothman, M .; Ривас, Д.А.; Джулиано, Ф. (2009). «Дапоксетин для лечения преждевременной эякуляции: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3 в 22 странах». Европейская урология . 55 (4): 957–968. DOI : 10.1016 / J.Eururo.2009.01.025 . PMID 19195772 . 
  13. ^ "Éjaculation précoce: pas de dapoxétine" [Преждевременная эякуляция: не дапоксетин]. Prescrire (на французском языке). 29 (313): 811–814. 2009 г.
  14. ^ МакМахон, CG; Kim, SW; Парк, Северная Каролина; Чанг, CP; Rivas, D .; Tesfaye, F .; Аквилина, JW (2010). «Лечение преждевременной эякуляции в Азиатско-Тихоокеанском регионе: результаты фазы III двойного слепого исследования Dapoxetinejsm_1560256..268 в параллельных группах». Журнал сексуальной медицины . 7 (1 Pt 1): 256–268. DOI : 10.1111 / j.1743-6109.2009.01560.x . PMID 19878447 . 
  15. ^ Монтехо, Алабама; Llorca, G .; Искьердо, JA; Rico-Villademoros, F .; Психотр, SWGS (2001). «Частота сексуальной дисфункции, связанной с антидепрессантами: проспективное многоцентровое исследование с участием 1022 амбулаторных пациентов». Журнал клинической психиатрии . 62 : 10–21.
  16. ^ Jhanjee, A .; Kumar, P .; Bhatia, MS; Шривастава, С. (2011). «Дапоксетин - новый препарат от преждевременной эякуляции». Дели Психиатрический журнал . 14 (1): 5.
  17. ^ a b Modi, NB; Комод, М .; Desai, D .; Джазрави, RP (2005). «Дапоксетин для лечения преждевременной эякуляции: отсутствие взаимодействия с этанолом». Журнал урологии . 173 (4): 239.
  18. ^ Gengo, PJ; Вид, м .; Giuliano, F .; McKenna, KE; Chester, A .; Ловенберг, Т .; Гупта, СК (2005). «Моноаминергический переносчик связывания и профиль ингибирования дапоксетина, лекарства для лечения преждевременной эякуляции». Журнал урологии . 173 (4): 239.
  19. ↑ Гольдштейн, Ирвин (17 ноября 2003 г.). «Центральные механизмы половой функции» . Медицинский факультет Бостонского университета . Дата обращения 11 февраля 2020 .
  20. ^ Джулиано, Ф .; Клемент, П. (2005). «Физиология эякуляции: акцент на серотонинергическом контроле. [Обзор]». Eur Urol . 48 (3): 408–417. DOI : 10.1016 / j.eururo.2005.05.017 . PMID 15996810 . 
  21. ^ Clement, P .; Bernabe, J .; Gengo, P .; Денис, П .; Лаурин, М .; Alexandre, L .; Джулиано, Ф. (2007). «Супраспинальный участок действия по подавлению эякуляторного рефлекса дапоксетином». Европейская урология . 51 (3): 825–832. DOI : 10.1016 / J.Eururo.2006.10.011 . PMID 17064843 . 
  22. ^ МакМахон, CG; Althof, SE; Кауфман, JM; Buvat, J .; Левин, SB; Аквилина, JW; Порст, Х. (2011). «Эффективность и безопасность дапоксетина для лечения преждевременной эякуляции: интегрированный анализ результатов пяти исследований фазы 3. [Поддержка метаанализа, неамериканское правительство]». J Sex Med . 8 (2): 524–539. DOI : 10.1111 / j.1743-6109.2010.02097.x . PMID 21059176 . 
  23. ^ Дапоксетин: руководство по его применению при преждевременной эякуляции (DT Perspective, Trans.). (2011) (том 27, стр. 1–4).
  24. ^ Комод, М .; Lindert, K ​​.; Lin, D .; Gidwani, S .; Гупта, СК; Моди, Н.Б. (2004). «Фармакокинетика однократного и многократного увеличения доз дапоксетина у здоровых добровольцев». Клиническая фармакология и терапия . 75 (2): P32. DOI : 10.1016 / J.Clpt.2003.11.123 . S2CID 73406239 . 
  25. ^ Кови, PR; Mudumbi, RV; Аквилина, JW; ДиБаттист, PM (2011). «Профиль безопасности дапоксетина для сердечно-сосудистой системы во время премаркетинговой оценки. [Поддержка исследований, правительство других стран]» . Лекарства в НИОКР . 11 (1): 1–11. DOI : 10.2165 / 11587660-000000000-00000 . PMC 3585760 . PMID 21410293 .  
  26. ^ Хан, А .; Хан, С .; Кольц, Р .; Браун, Вашингтон (2003). «Уровни суицидов в клинических испытаниях СИОЗС, других антидепрессантов и плацебо: анализ отчетов FDA». Американский журнал психиатрии . 160 (4): 790–792. DOI : 10.1176 / Appi.Ajp.160.4.790 . PMID 12668373 . 
  27. ^ Tamam, L .; Озпойраз, Н. (2002). «Селективный синдром отмены ингибитора обратного захвата серотонина: обзор». Достижения в терапии . 19 (1): 17–26. DOI : 10.1007 / Bf02850015 . PMID 12008858 . S2CID 5563223 .  
  28. Перейти ↑ McMahon, CG (2012). «Дапоксетин: новый вариант лечения преждевременной эякуляции» . Ther Adv Urol . 4 (5): 233–251. DOI : 10.1177 / 1756287212453866 . PMC 3441133 . PMID 23024705 .  
  29. ^ Хеллстр WJ (2009). «Новые методы лечения преждевременной эякуляции: акцент на дапоксетин» . Neuropsychiatr Dis Treat . 5 : 37–46. DOI : 10.2147 / ndt.s3251 . PMC 2695237 . PMID 19557098 .  
  30. Перейти ↑ Owen RT (2009). «Дапоксетин: новое средство для лечения преждевременной эякуляции». Наркотики сегодня . 45 (9): 669–78. DOI : 10,1358 / dot.2009.45.9.1388694 . PMID 19956808 . 
  31. ^ Waldinger, MD (2007). «Преждевременная эякуляция - определение и медикаментозное лечение». Наркотики . 67 (4): 547–568. DOI : 10.2165 / 00003495-200767040-00005 . PMID 17352514 . S2CID 46954684 .  
  32. ^ Venkatesan, K .; Сринивасан, К.В. (2008). «Стереоселективный синтез ( S ) -дапоксетина из транс- коричного спирта» . Arkivoc . 2008 (16): 302–310. DOI : 10,3998 / ark.5550190.0009.g28 .
  33. ^ «Дапоксетин: LY 210448». Препараты РД . 6 (5): 307–11. 2005. DOI : 10,2165 / 00126839-200506050-00007 . PMID 16128601 . 
  34. ^ Джонсон, датчанин П .; Сэндлоу, Джей I. (2018). «Медицинская неэндокринно-направленная терапия: эякуляторная дисфункция и иммунотерапия». Энциклопедия репродукции (2-е изд.). С. 324–327. DOI : 10.1016 / B978-0-12-801238-3.64785-2 . ISBN 9780128151457.