Ингибиторы проникновения , также известные как ингибиторы слияния , представляют собой класс противовирусных препаратов, которые предотвращают проникновение вируса в клетку , например, путем блокирования рецептора . Ингибиторы проникновения используются для лечения заболеваний , таких как ВИЧ и гепатит D .
Запись о ВИЧ
Они используются в комбинированной терапии для лечения ВИЧ- инфекции. Этот класс препаратов препятствует связыванию, слиянию и проникновению вириона ВИЧ в клетку человека. Блокируя этот шаг в цикле репликации ВИЧ , такие агенты замедляют прогрессирование от ВИЧ-инфекции до СПИДа . [1]
Белки
В процесс проникновения ВИЧ вовлечены несколько ключевых белков . [ необходима цитата ]
- CD4 , белковый рецептор, обнаруженный на поверхности Т-хелперов в иммунной системе человека, также называемый CD4 + Т-лимфоцитами.
- gp120 , белок на поверхности ВИЧ, который связывается с рецептором CD4
- CCR5 , второй рецептор, обнаруженный на поверхности CD4 + клеток и макрофагов, называемый корецептором хемокинов.
- CXCR4 , еще один корецептор хемокинов, обнаруженный на клетках CD4 +
- gp41 , белок ВИЧ, тесно связанный с gp120 , проникающий через клеточную мембрану
Связывание, слияние, последовательность входа
Для проникновения ВИЧ в клетку человека необходимо последовательно выполнить следующие шаги. [ необходима цитата ]
- Связывание поверхностного белка gp120 ВИЧ с рецептором CD4
- Конформационное изменение в gp120 , которые оба увеличивает его сродство к ко-рецептором и выставляет gp41
- Связывание gp120 с ко-рецептором , либо CCR5 или CXCR4
- Проникновение через клеточную мембрану gp41, который приближается к мембране ВИЧ и Т-клетки и способствует их слиянию.
- Поступление вирусного ядра в клетку
Ингибиторы проникновения работают, вмешиваясь в один аспект этого процесса.
Утвержденные агенты
- Маравирок связывается с CCR5 , предотвращая взаимодействие с gp120 . Его также называют «антагонистом хемокинового рецептора» или «ингибитором CCR5». [2]
- Энфувиртид связывается с gp41 и нарушает его способность сближать две мембраны. Его также называют «ингибитором слияния».
- Ибализумаб , моноклональное антитело, которое связывается с доменом 2 CD4 и препятствует этапам пост-присоединения, необходимым для проникновения вирусных частиц ВИЧ-1 в клетки-хозяева, и предотвращает передачу вируса, которая происходит посредством слияния клеток с клетками.
- Булевиртид связывает и инактивирует котранспортер натрия / желчных кислот , предотвращая проникновение гепатита D и гепатита B в гепатоциты . [3]
- Фостемсавир , ингибитор прикрепления, который препятствует взаимодействию CD4 и gp120 путем связывания с ним.
Следственные агенты
Другие агенты исследуются на предмет их способности взаимодействовать с белками, участвующими в проникновении ВИЧ, и возможности того, что они могут служить ингибиторами проникновения. [4]
- Леронлимаб , моноклональное антитело, связывающее CCR5
- Plerixafor разрабатывался для того, чтобы препятствовать взаимодействию между ВИЧ и CXCR4, но в недавних испытаниях показал небольшую полезную противовирусную активность.
- Галлат эпигаллокатехина , вещество, обнаруженное в зеленом чае , взаимодействует с gp120, как и некоторые другие теафлавины . [5]
- Викривирок , аналогичный маравироку, в настоящее время проходит клинические испытания для утверждения FDA.
- Аплавирок , агент, похожий на маравирок и викрирок. Клинические испытания были остановлены в 2005 году из-за опасений по поводу безопасности препарата.
- b12 - это антитело против ВИЧ, обнаруженное у некоторых длительно не прогрессирующих вирусов . Было обнаружено, что он связывается с gp120 в точной области или эпитопе , где gp120 связывается с CD4. b12, кажется, служит естественным ингибитором проникновения у некоторых людей. Есть надежда, что дальнейшее изучение b12 может привести к созданию эффективной вакцины против ВИЧ.
- Гриффитсин , вещество, полученное из водорослей, по-видимому, обладает свойствами ингибитора проникновения. [6]
- DCM205 представляет собой небольшую молекулу на основе L- хикориевой кислоты , ингибитора интегразы. Сообщалось, что DCM205 инактивирует частицы ВИЧ-1 непосредственно in vitro и, как полагают, действует в первую очередь как ингибитор проникновения. [7]
- CD4 - специфические Разработанный анкириновые Повторные белки ( белки DARP ) эффективно блокирует проникновение вируса из различных штаммов и разрабатываются и изучаются в качестве потенциальных кандидатов бактерицидных [8]
- Поликлональные козьи антитела находятся в фазе II клинических испытаний на людях , нацеленных, среди прочего, на трансмембранный гликопротеин GP41. Испытания проводятся новозеландской компанией Virionyx. [9]
- VIR-576 представляет собой синтезированный пептид, который связывается с gp41, предотвращая слияние вируса с клеточной мембраной.
- ITX5061 для гепатита С . [10]
Рекомендации
- ^ Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (май 2007). «Доступ запрещен? Состояние ингибирования корецепторов для предотвращения проникновения ВИЧ». Мнение эксперта по фармакотерапии . 8 (7): 923–33. DOI : 10.1517 / 14656566.8.7.923 . PMID 17472538 . S2CID 32675897 .
- ^ Пугач П., Кетас Т.Дж., Майкл Э., Мур Дж.П. (август 2008 г.). «Нейтрализующие антитела и чувствительность к антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к низкомолекулярным ингибиторам CCR5» . Вирусология . 377 (2): 401–7. DOI : 10.1016 / j.virol.2008.04.032 . PMC 2528836 . PMID 18519143 .
- ^ Франциско, Эстела Миранда (2020-05-29). «Гепклюдекс» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 6 августа 2020 .
- ^ Merck Manual .com Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), Таблица 4 [1]
- ^ Уильямсон М.П., Маккормик Т.Г., Нэнси К.Л., Ширер В.Т. (декабрь 2006 г.). «Галлат эпигаллокатехина, основной полифенол в зеленом чае, связывается с рецептором Т-клеток, CD4: потенциал для терапии ВИЧ-1». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 118 (6): 1369–74. DOI : 10.1016 / j.jaci.2006.08.016 . PMID 17157668 .
- ^ Эмау П., Тиан Б., О'Киф Б. Р., Мори Т., МакМахон Дж. Б., Палмер К. Э. и др. (Август 2007 г.). «Гриффитсин, мощный ингибитор проникновения ВИЧ, является отличным кандидатом в качестве микробицида против ВИЧ» . Журнал медицинской приматологии . 36 (4–5): 244–53. DOI : 10.1111 / j.1600-0684.2007.00242.x . PMID 17669213 . S2CID 22539115 .
- ^ Duong YT, Meadows DC, Srivastava IK, Gervay-Hague J, North TW (май 2007 г.). «Прямая инактивация вируса иммунодефицита человека типа 1 новым низкомолекулярным ингибитором входа DCM205» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 51 (5): 1780–6. DOI : 10,1128 / AAC.01001-06 . PMC 1855571 . PMID 17307982 .
- ^ Швейцер А., Рузерт П., Берлингер Л., Рупрехт С.Р., Манн А., Кортези С. и др. (Июль 2008 г.). «CD4-специфические белки с анкириновыми повторами - новые мощные ингибиторы проникновения ВИЧ с уникальными характеристиками» . PLOS Патогены . 4 (7): e1000109. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1000109 . PMC 2453315 . PMID 18654624 .
- ^ "virionyx.com" . Проверено 26 августа 2007 .
- ^ Сулковски М.С., Канг М., Матининг Р., Уайлс Д., Джонсон В.А., Морс Г.Д. и др. (Март 2014 г.). «Безопасность и противовирусная активность ингибитора входа ВГС ITX5061 у взрослых, инфицированных ВГС, ранее не получавших лечения: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 1b» . Журнал инфекционных болезней . 209 (5): 658–67. DOI : 10.1093 / infdis / jit503 . PMC 3923538 . PMID 24041792 .
Внешние ссылки
- Центр ресурсов по ингибиторам слияния
- ВИЧ + Fusion + Inhibitors в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)