Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Erbitux )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Цетуксимаб
Cetuximab.png
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникХимерный ( мышь / человек )
ЦельРецептор EGF
Клинические данные
Торговые наименованияЭрбитукс
AHFS / Drugs.comМонография
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Ликвидация Период полураспада114 часов
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID0040830
Химические и физические данные
ФормулаС 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36
Молярная масса145 781 0,92  г · моль -1
 ☒NконтрольныйY (что это?) (проверить)  

Цетуксимаб - это лекарство-ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), используемое для лечения метастатического колоректального рака и рака головы и шеи . Цетуксимаб представляет собой химерное (мышиное / человеческое) моноклональное антитело , вводимое внутривенной инфузией, которое распространяется под торговым названием Erbitux в США и Канаде фармацевтической компанией Eli Lilly and Co. и за пределами этих стран фармацевтической компанией Merck KGaA . В Японии совместное распространение имеют компании Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb и Eli Lilly.

В июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило цетуксимаб (Эрбитукс) для лечения рака толстой кишки с помощью KRAS дикого типа , поскольку он оказывал незначительное влияние или не оказывал никакого эффекта на колоректальные опухоли, несущие мутацию KRAS (это также относится к EGFR). антитело панитумумаб ). [1] Это был первый генетический тест, направленный на лечение рака. [2] В июле 2012 года FDA одобрило сопутствующий диагностический тест ПЦР в реальном времени для KRAS, тест Therascreen KRAS. [3]

Цетуксимаб одобрен для лечения метастатического колоректального рака дикого типа по шкале K-RAS в США и Канаде ( Eli Lilly ). В Европе и остальном мире ( Merck KGaA ) цетуксимаб одобрен для лечения метастатического колоректального рака дикого типа по RAS.

Медицинское использование [ править ]

Диагностический иммуногистохимический анализ (EGFR PharmDx) можно использовать для обнаружения экспрессии EGFR в опухолевом материале. Примерно 75% пациентов с метастатическим колоректальным раком имеют опухоль, экспрессирующую EGFR, и поэтому считаются подходящими для лечения цетуксимабом или панитумумабом в соответствии с рекомендациями FDA. К сожалению, есть свидетельства того, что иммуногистохимическое тестирование рецепторов EGFR не позволяет прогнозировать ответ ни на цетуксимаб, ни на панитумумаб, поэтому это называют «вводящим в заблуждение биомаркером», который, тем не менее, заставляет страховщики и даже системы здравоохранения отказывать в оплате лечения антителами EGFR для пациентов, которые отсутствие положительного гистохимического теста EGFR опухоли. [2]

Рак головы и шеи [ править ]

Цетуксимаб был одобрен FDA в марте 2006 года для использования в сочетании с лучевой терапией для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи ( SCCHN ) или в качестве единственного агента у пациентов, которые ранее получали терапию на основе платины. [4]

Побочные эффекты [ править ]

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов терапии цетуксимабом является появление угревой сыпи . Эта сыпь редко приводит к снижению дозы или прекращению терапии. Обычно это обратимо. [5]

Более тяжелые инфузионные реакции включают , но не ограничиваются ими: лихорадку, озноб, суровости , крапивницы , зуда , сыпи, гипотензия, тошнота, рвота, головная боль, одышка, хрипы, отек Квинке, головокружение, анафилаксии , и остановка сердца. Таким образом, предварительная обработка дифенгидрамином (от 30 до 60) минут до введения является стандартной процедурой. Другие общие побочные эффекты включают светочувствительность, гипомагниемию из-за потери магния и, реже, легочную и сердечную токсичность.[6]

Аллергия на альфа-галлоны [ править ]

В некоторых географических регионах наблюдается высокий уровень анафилактических реакций на цетуксимаб после первого приема препарата. Это необычно, потому что контакт с аллергеном должен произойти до развития аллергии. Отреагировало менее 1% людей на северо-востоке США и более 20% на юго-востоке. [7] [8] альфа-гал аллергии , как полагают, является результатом укусов клещей. Клещи-одиночки являются родными для регионов США, где произошли реакции, и было установлено, что они являются переносчиками. Цетуксимаб продуцируется в линии клеток миеломы мыши SP2 / 0 и содержит олигосахарид альфа-гал на Fab-участке тяжелой цепи.

Механизм действия [ править ]

Цетуксимаб представляет собой химерное (мышиное / человеческое) моноклональное антитело, которое связывается с EGFR и ингибирует его. [8]

KRAS Testing [ править ]

Ген KRAS кодирует небольшой G-белок на пути EGFR. Цетуксимаб и другие ингибиторы EGFR работают только с опухолями, в которых KRAS не мутирован. [9] [10]

Мутационный анализ KRAS коммерчески доступен в ряде лабораторий.

В июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило этикетки двух препаратов моноклональных антител против EGFR ( панитумумаб (Вектибикс) и цетуксимаб (Эрбитукс)), предназначенных для лечения метастатического колоректального рака, с целью включения информации о мутациях KRAS. [1]

Исследования показали, что обнаружение мутаций гена KRAS помогает врачам выявлять пациентов, которые вряд ли ответят на лечение целевыми ингибиторами EGFR, включая цетуксимаб и панитумумаб. Соответственно, генетическое тестирование для подтверждения отсутствия мутаций KRAS (и, следовательно, наличия гена KRAS дикого типа) в настоящее время является клиническим рутинным перед началом лечения ингибиторами EGFR. Было показано, что пациенты с мКРР с опухолями KRAS дикого типа получают пользу от скорости ответа более 60% и снижения риска прогрессирования более чем на 40% при лечении Эрбитуксом в качестве терапии первой линии. [ требуется медицинская ссылка ] Около 65% пациентов с mCRC имеют ген KRAS дикого типа. [ требуется медицинская цитата ]

История [ править ]

Майкл Села , Эстер Гурвиц и его коллеги опубликовали наблюдения по ингибированию EGFR в 1988 году. [11] Yeda Research от имени Института науки Вейцмана в Израиле [12] оспорила патент, принадлежащий Aventis, [13] лицензированный Imclone. о применении антител к рецепторам противоэпидермального фактора роста в сочетании с химиотерапией для замедления роста некоторых опухолей, заявка была подана в 1989 г. Rhone-Poulenc-Rorer . [14] Суд постановил, что Yeda является единственным владельцем патента в США, в то время как Yeda и Sanofi-Aventis совместно владеют зарубежными аналогами патента. [15] [16] [17]

Общество и культура [ править ]

Производство [ править ]

  • Eli Lilly and Company отвечает за производство и поставку Эрбитукса в нерасфасованной форме активного фармацевтического ингредиента (API) для клинического и коммерческого использования в США и Канаде.
  • Merck KGaA производит Erbitux для поставок на свою территорию (за пределами США и Канады), а также для Японии. [18]

Распространение [ править ]

  • Erbitux продается в США и Канаде компанией Eli Lilly.
  • За пределами США и Канады коммерциализацией Erbitux занимается компания Merck KGaA. Eli Lilly получает гонорары от Merck KGaA.
  • Отдельное соглашение предоставляет совместные права между компаниями Merck, Bristol-Myers Squibb и Eli Lilly в Японии и истекает в 2032 году [18].

Продажи [ править ]

Цетуксимаб вводится внутривенно и стоит до 30 000 долларов США за восемь недель лечения на одного пациента. [19]

В 2012 году у Merck KGaA было 887 миллионов евро (1,15 миллиарда долларов) продаж Erbitux от рака головы и шеи, а также рака кишечника, в то время как Bristol-Myers Squibb выручила 702 миллиона долларов от продаж этого препарата. [20]

Эрбитукс стал восьмым по популярности лекарством от рака в 2013 году с объемом продаж 1,87 миллиарда долларов. [21]

Биосимиляры [ править ]

Смотрите также: Биосимиляры

Мировые продажи Erbitux в 2013 году составили 1,9 миллиарда долларов США, что делает его прибыльной целью для разработчиков биосимиляров . Кроме того, патентная защита Эрбитукса в Европе истекла в июне 2014 года, а в США и Японии эта защита истечет в 2016 году. [22] Однако создание биосимиляров Эрбитукса не ожидается до 2018 года. [23]

По состоянию на 2014 год несколько компаний разрабатывали биоаналоги цетуксимаба. [24] [25]

Инсайдерская торговля [ править ]

Основная статья: Дело о торговле акциями ImClone

Цетуксимаб не получил одобрения FDA в 2001 году, что привело к резкому падению стоимости акций разработчика ImClone . Перед объявлением несколько руководителей продали акции, и SEC начала расследование инсайдерской торговли . Это привело к широко разрекламированному уголовному делу, в результате которого к тюремному заключению были приговорены медийная знаменитость Марта Стюарт , главный исполнительный директор ImClone Сэмюэл Д. Ваксал и Питер Баканович , брокер Стюарта в Merrill Lynch .

Исследование [ править ]

Эффективность цетуксимаба изучалась в клиническом исследовании распространенного рака желудка, опубликованном в 2013 г .; цетуксимаб не показал улучшения выживаемости. [26]

Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 2020 года, возглавляемое Университетским колледжем Лондона, показало, что добавление цетуксимаба к периоперационной химиотерапии ухудшало выживаемость пациентов с колоректальным раком с операбельными метастазами в печень. При более чем 5-летнем наблюдении средняя общая выживаемость (ОВ) снизилась с 81 месяца для пациентов, получавших только химиотерапию до и после резекции печени, до 55,4 месяцев для тех, кто также получал цетуксимаб. [27]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Изменения в маркировке классов моноклональных антител против EGFR, цетуксимаба (Эрбитукс) и панитумумаба (Вектибикс): мутации KRAS» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 2010-01-11.
  2. ^ a b Messersmith WA, Ahnen DJ (октябрь 2008 г.). «Нацеливание на EGFR при колоректальном раке». N. Engl. J. Med . 359 (17): 1834–36. DOI : 10.1056 / NEJMe0806778 . PMID 18946069 . 
  3. ^ "Therascreen KRAS RGQ PCR Kit - P110030" . Сертификаты и допуски на устройства . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 2012-07-06.
  4. ^ «Цетуксимаб, полезный при раке головы и шеи» . Cancer.gov Национальный институт рака. Архивировано из оригинала на 2010-12-21 . Проверено 13 апреля 2013 .
  5. ^ Нгуен A, Хоанг V, Лакер V, Келли К. (декабрь 2009). «Ангиогенез при кожных заболеваниях: часть I» (PDF) . Варенье. Акад. Дерматол . 61 (6): 921–42, викторина 943–4. DOI : 10.1016 / j.jaad.2009.05.052 . PMID 19925924 .  
  6. ^ 8. Micromedex Healthcare Series [Интернет-база данных]. Гринвуд-Виллидж, Колорадо: Здравоохранение Томсона. Периодически обновляется
  7. ^ Берг, EA; Platts-Mills, TA; Комминс, СП (2013). «Лекарственные аллергены и продукты питания - история цетуксимаба и галактозы-α-1,3-галактозы» . Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 112 (2): 97–101. DOI : 10.1016 / j.anai.2013.11.014 . PMC 3964477 . PMID 24468247 .  
  8. ^ а б Чанг, Кристина Х .; Мирахур, Белу; Чан, Эмили; Le, Quynh-Thu; Берлин, Иордания; Морс, Майкл; Мерфи, Барбара А .; Satinover, Shama M .; Хозен, Джейкоб; Мауро, Дэвид; Слебос, Робберт Дж .; Чжоу, Циньвэй; Золото, Дайан; Хэтли, Тина; Hicklin, Daniel J .; Platts-Mills, Thomas AE (13 марта 2008 г.). «Цетуксимаб-индуцированная анафилаксия и IgE, специфичные для галактозы-α-1,3-галактозы» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (11): 1109–17. DOI : 10.1056 / NEJMoa074943 . ISSN 0028-4793 . PMC 2361129 . PMID 18337601 .   
  9. ^ Van Cutsem E, et al. (Апрель 2009 г.). «Цетуксимаб и химиотерапия как начальное лечение метастатического колоректального рака». N. Engl. J. Med . 360 (14): 1408–17. DOI : 10.1056 / NEJMoa0805019 . PMID 19339720 . 
  10. ^ Bokemeyer С, Ван Cutsem Е, Ружье Р, Р Ciardiello, Хиджер S, Шлихтинг М, Келик I, Köhne СН (июль 2012). «Добавление цетуксимаба к химиотерапии в качестве лечения первой линии для метастатического колоректального рака дикого типа KRAS: объединенный анализ рандомизированных клинических испытаний CRYSTAL и OPUS». Евро. J. Рак . 48 (10): 1466–75. DOI : 10.1016 / j.ejca.2012.02.057 . PMID 22446022 . 
  11. ^ Aboud-Пирак Е, гурвицева Е, Пирак М, Беллото Ж, Шлезингер Дж, Sela М (1988-12-21). «Эффективность антител к рецептору эпидермального фактора роста против карциномы KB in vitro и у мышей nude». J. Natl. Cancer Inst . 80 (20): 1605–11. DOI : 10.1093 / JNCI / 80.20.1605 . PMID 3193478 . 
  12. ^ "Yeda Research and Development Company Ltd" . Архивировано из оригинала на 2016-12-04 . Проверено 5 января 2013 . Компания по передаче технологий Научного института Вейцмана
  13. ^ Groombridge N, трансмиссии ВР (февраль 2008). «Практические уроки из судебного процесса по патенту, созданного для телевидения: судебное разбирательство по делу Yeda Research & Development Co. Ltd. против ImClone Systems Inc. и Aventis Pharmaceuticals Inc.» (PDF) . Федеральный юрист : 51–55. Архивировано из оригинального (PDF) 03.09.2009.
  14. ^ Патент США 6217866 , Sela М, Пирак Е, гурвицева Е, «моноклональные антитела , специфичные к человеческому рецептору эпидермального фактора роста и терапевтических методов с использованием же», опубликованной 2001-04-17, назначен Yeda Research & развитию 
  15. ^ "Решение суда по делу Yeda vs Aventis / Imclone" (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 27 сентября 2011 года . Проверено 25 мая 2012 .
  16. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2015-11-20 . Проверено 30 августа 2015 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  17. ^ "ImClone выступает против патентного спора" . USA Today . 14 сентября 2006 г.
  18. ^ a b Eli Lilly and Company Форма 10-K Годовой отчет за 2013 г.
  19. ^ Schrag D (июль 2004). «Ценник на прогресс - химиотерапия колоректального рака». N. Engl. J. Med . 351 (4): 317–19. DOI : 10.1056 / NEJMp048143 . PMID 15269308 . 
  20. ^ Эрбитукс Merck KGaA превосходит Авастин в испытании рака кишечника, Рейтер, 1 июня 2013 г.
  21. ↑ 10 самых продаваемых противоопухолевых препаратов 2013 г .; 29 мая 2014 г.
  22. ^ Форма 10-K компании Bristol-Myers Squibb 2013
  23. ^ Merck Serono Инвестор и аналитик День 2014 - презентация Белен Garijo в - Слайд 41. 18 сентября 2014
  24. ^ Инициатива по дженерикам и биосимилярам (GaBI) - Биосимиляры цетуксимаба - 14.08.2014
  25. ^ Torrent Pharma, Reliance Life подписывают лицензионное соглашение на биосимиляры
  26. ^ Ли К, Ли Дж (2016). «Современная молекулярная таргетная терапия при распространенном раке желудка: всесторонний обзор терапевтического механизма, клинических испытаний и практического применения» . Гастроэнтерол Рес Прак . 2016 : 4105615. дои : 10,1155 / 2016/4105615 . PMC 4736909 . PMID 26880889 .  
  27. ^ «Системная химиотерапия с цетуксимабом или без него у пациентов с резектабельными колоректальными метастазами в печень (New EPOC): долгосрочные результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы 3» . Ланцет . Дата обращения 5 февраля 2020 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Цетуксимаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Информация о цетуксимабе (продается как Erbitux)» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 9 июля 2015.