Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Экземестан
Exemestane.svg
Exemestano.png
Клинические данные
Торговые наименованияАромазин
Другие именаFCE-24304
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa607006
Пути
администрирования		Устно
Класс препаратаИнгибитор ароматазы ; Антиэстроген
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность~ 60% [ необходима ссылка ]
Связывание с белками90%
МетаболизмПечень ( CYP3A4 , альдокеторедуктаза )
Ликвидация Период полураспада24 часа
Продолжительность действия4–5 дней [ необходима ссылка ]
ЭкскрецияМоча и кал ~ 1: 1 (в основном метаболиты)
Идентификаторы
  • 6-Метилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион [1]
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1200374 проверитьY
Панель управления CompTox ( EPA )
  • DTXSID5023037
ECHA InfoCard100.171.149
Химические и физические данные
ФормулаС 20 Н 24 О 2
Молярная масса296,410  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Улыбки
  • O = C \ 1 \ C = C / [C @] 3 (C (= C / 1) / C (= C) C [C @ H] 4 [C @@ H] 2CCC (= O) [C @ ] 2 (CC [C @ H] 34) C) C
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C20H24O2 / c1-12-10-14-15-4-5-18 (22) 20 (15,3) 9-7-16 (14) 19 (2) 8-6-13 (21) 11-17 (12) 19 / h6,8,11,14-16H, 1,4-5,7,9-10H2,2-3H3 / t14-, 15-, 16-, 19 +, 20- / m0 / с1 проверитьY
  • Ключ: BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Экземестан , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Aromasin , является лекарством, используемым для лечения рака груди . Он является членом класса антиэстрогенов, известных как ингибиторы ароматазы . Некоторым видам рака груди для роста требуется эстроген . Эти виды рака имеют рецепторы эстрогена (ER) и называются ER-положительными. Их также можно назвать эстроген-чувствительными, гормонально-чувствительными или гормонально-рецепторными. Ароматаза - это фермент , синтезирующий эстроген. Ингибиторы ароматазы блокируют синтез эстрогена. Это снижает уровень эстрогена и замедляет рост рака.

Медицинское использование [ править ]

Экземестан показан для адъювантного лечения женщин в постменопаузе с положительным по эстроген-рецепторам раком молочной железы на ранней стадии, которые получали тамоксифен от двух до трех лет и были переведены на него для завершения в общей сложности пяти лет подряд адъювантной гормональной терапии. [2] Утверждение FDA США было получено в октябре 1999 года. [3]

Экземестан также показан для лечения распространенного рака груди у женщин в постменопаузе, заболевание которых прогрессировало после терапии тамоксифеном. [4]

Для женщин в пременопаузе с гормоно-рецептор-положительным раком молочной железы адъювантное лечение с подавлением яичников плюс ингибитор ароматазы экземестан по сравнению с подавлением яичников плюс тамоксифен представляет собой новый вариант лечения, который снижает риск рецидива. Испытания TEXT и SOFT продемонстрировали улучшение выживаемости без болезней у пациентов, получавших экземестан и подавление функции яичников, по сравнению с группой тамоксифена и подавления яичников. Женщины в пременопаузе, которые получают подавление функции яичников, теперь могут получить пользу от ингибитора ароматазы, класса лекарств, который до сих пор рекомендовался только женщинам в постменопаузе. [5]

Противопоказания [ править ]

Препарат противопоказан женщинам в пременопаузе , в том числе беременным и кормящим женщинам. [6]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее частыми побочными эффектами (более 10% пациентов) являются приливы и потливость, которые типичны для дефицита эстрогена, вызванного экземестаном, а также бессонница , головная боль и боль в суставах . Тошнота и утомляемость в основном наблюдаются у пациентов с распространенным раком груди. [6] [7]

Периодическое уменьшение лимфоцитов наблюдалось примерно у 20% пациентов, получающих Аромазин, особенно у пациентов с предсуществующей лимфопенией. [8]

Экземестан обладает андрогенными свойствами, подобными форместану, и может вызывать андрогенные побочные эффекты, такие как акне и увеличение веса , хотя они обычно связаны с дозировками препарата, превышающими терапевтические . [9]

Передозировка [ править ]

Разовые дозы, по крайней мере, до 32-кратной (800 мг), а также непрерывная терапия с 24-кратной (600 мг) дневной дозой хорошо переносятся. Опасная для жизни передозировка у людей не известна, но только в исследованиях на животных с 2000–4000-кратными дозами (с поправкой на площадь поверхности тела ). [6]

Взаимодействия [ править ]

Экземестан метаболизируется печеночным ферментом CYP3A4 . В то время как ингибитор CYP3A4 кетоконазол не оказал значительного влияния на уровни экземестана в клинических испытаниях, сильный индуктор CYP3A4 рифампицин значительно снизил уровни экземестана примерно вдвое ( AUC -54%, C max -41% для разовой дозы), что потенциально снижает его эффективность. . Ожидается, что другие индукторы 3A4, такие как карбамазепин и зверобой , будут иметь аналогичные эффекты. [6] [7] Клиническая значимость этого эффекта не исследовалась. [10]

Эстрогены, вероятно, снижают эффективность экземестана: [7] Обычно было бы контрпродуктивно снижать синтез эстрогена в организме с помощью экземестана, а затем заменять эстроген фармацевтическими препаратами.

Фармакология [ править ]

Фармакодинамика [ править ]

Экземестан - это пероральный стероидный ингибитор ароматазы, который используется при ЭР-положительном раке молочной железы в дополнение к хирургическому вмешательству и / или облучению у женщин в постменопаузе.

Основным источником эстрогена у женщин в пременопаузе являются яичники, тогда как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается путем преобразования андрогенов в эстроген ферментом ароматазы в периферических тканях (т. Е. Жировой ткани, такой как ткань груди). и ряд сайтов в мозгу. Эстроген вырабатывается локально за счет действия фермента ароматазы в этих периферических тканях, где он действует локально. Любой циркулирующий эстроген у женщин в постменопаузе, а также у мужчин является результатом того, что эстроген выходит из местного метаболизма и попадает в систему кровообращения. [11]

Экземестан - необратимый стероидный инактиватор ароматазы типа I, структурно родственный природному субстрату 4-андростендиону . Он действует как ложный субстрат для фермента ароматазы и преобразуется в промежуточный продукт, который необратимо связывается с активным центром фермента, вызывая его инактивацию, эффект, также известный как « суицидальное ингибирование ». Будучи структурно подобным ферментам-мишеням, экземестан постоянно связывается с ферментами, не позволяя им превращать андроген в эстроген. [6]

Ингибиторы ароматазы типа II, такие как анастрозол и летрозол , напротив, не являются стероидами и действуют, вмешиваясь в гем ароматазы . [10]

Исследование, проведенное на молодых взрослых мужчинах, показало, что степень подавления эстрогена для экземестана варьируется от 35% для эстрадиола (E2) до 70% для эстрона (E1). [12]

  • v
  • т
  • е
Фармакодинамика ингибиторов ароматазы
ПоколениеМедикаментДозировка% ингибирования аКласс bIC 50 c
ПервыйТестолактон250 мг 4 раза в день перорально?Тип I?
100 мг 3 раза / неделю им?
Rogletimide200 мг 2 раза в день перорально
400 мг 2 раза в день перорально
800 мг 2 раза в день перорально		50,6%
63,5%
73,8%		Тип II?
Аминоглутетимид250 мг мг 4 раза в день перорально90,6%Тип II4500 нМ
ВторойФорместан125 мг 1 раз в день перорально
125 мг 2 раза в день перорально
250 мг 1 раз в день перорально		72,3%
70,0%
57,3%		Тип I30 нМ
250 мг 1 раз в 2 недели в / м
500 мг 1 раз в 2 недели в / м
500 мг 1 раз в 1 неделю в / м		84,8%
91,9%
92,5%
Фадрозол1 мг 1 раз в день перорально
2 мг 2 раза в день перорально		82,4%
92,6%		Тип II?
В третьихЭкземестан25 мг 1x / день перорально97,9%Тип I15 нМ
Анастрозол1 мг 1 раз в день перорально
10 мг 1 раз в день перорально		96,7–97,3%
98,1%		Тип II10 нМ
Летрозол0,5 мг 1x / день перорально
2,5 мг 1x / день перорально		98,4%
98,9% -> 99,1%		Тип II2,5 нМ
Сноски: a = У женщин в постменопаузе . b = Тип I: стероидный , необратимый ( сайт связывания субстрата ). Тип II: Нестероидный , обратимый (связывания и помехи с цитохромом Р450 гема фрагментом ). c = В гомогенатах рака груди . Источники: см. Шаблон.

Фармакокинетика [ править ]

Экземестан быстро всасывается из кишечника, но имеет сильный эффект первого прохождения через печень. Самые высокие концентрации в плазме крови достигаются через 1,2 часа у пациентов с раком груди и через 2,9 часа у здоровых людей. Максимальное ингибирование ароматазы происходит через два-три дня. [10] 90% абсорбированного вещества связывается с белками плазмы . Фермент печени CYP3A4 окисляется в метилиден группы в положении 6, а также 17- кета группа (на пятичленное кольце) уменьшаются на альдо-кета редуктазой к алкоголю. Из образовавшихся метаболитов 40% выводится с мочой и 40% с калом в течение недели. На исходное вещество приходится только 1% выведения с мочой. Период полувыведения составляет 24 часа. [6] [13]

Химия [ править ]

4-Андростендион для сравнения

Экземестан химически известен как 6-метилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион. Подобно ингибиторам ароматазы форместан и атаместан , экземестан представляет собой стероид , структурно подобный 4-андростендиону, природному субстрату ароматазы. Он отличается от природного вещества только метилиденовой группой в положении 6 и дополнительной двойной связью в положении 1. [14]

Чистый экземестан представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, растворимый в ДМСО до концентрации не менее 20 мг / мл. Оптическое вращение [α] D составляет от +250 до 300 ° (на г / 100 см³ и дециметр при длине волны 589  нм ). [15]

Общество и культура [ править ]

Повышение производительности [ править ]

Экземестан используется в качестве допинга для повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что, в свою очередь, увеличивает соотношение мужских и женских половых гормонов и, таким образом, улучшает работоспособность. Препарат также противодействует гинекомастии, а также задержке жира и воды в результате чрезмерного производства ароматазы из-за допинга тестостерона . [16]

Наряду с другими ингибиторами ароматазы экземестан включен в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства . [17]

Исследование [ править ]

Пероральный прием экземестана в дозе 25 мг / день в течение 2-3 лет адъювантной терапии, как правило, более эффективен, чем 5 лет непрерывного адъювантного тамоксифена при лечении женщин в постменопаузе с ранней стадией эстроген-положительного / неизвестного рецепторного статуса груди в большой хорошо спланированной [ цитата необходима ] испытание. Предварительные данные открытого исследования TEAM по сравнению экземестана с тамоксифеном показали, что в 2009 году экземестан 25 мг / день также эффективен при первичном адъювантном лечении рака груди на ранней стадии у женщин в постменопаузе. [18]

Результаты промежуточных испытаний фазы III, проведенных в 2011 году, показали, что добавление эверолимуса к терапии экземестаном на поздних стадиях рака груди может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с терапией только экземестаном. [19]

В 2011 году было сообщено об исследовании фазы III, в котором был сделан вывод о том, что использование экземестана у женщин в постменопаузе с повышенным риском рака груди снижает частоту инвазивного рака груди. У 4560 женщин через 35 месяцев прием экземестана в дозе 25 мг / день привел к снижению риска рака груди на 65% по сравнению с плацебо; годовые показатели заболеваемости составили 0,19% и 0,55%, соответственно (отношение рисков: 0,35; 95% ДИ [0,18-0,70]; p = 0,002). [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Exemestane в ChEBI
  2. ^ Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE и др. (Февраль 2007 г.). «Выживаемость и безопасность экземестана по сравнению с тамоксифеном после 2-3 лет лечения тамоксифеном (межгрупповое исследование экземестана): рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 369 (9561): 559–70. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (07) 60200-1 . PMID  17307102 . S2CID  38977099 .
  3. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/99/20-753_Aromasin_Approv.pdf
  4. ^ Aromasin Для Advanced Breast Cancer архивации 2012-03-28 в Wayback Machine на Aromasin.com
  5. ^ Пагани О., Реган М. М., Уолли Б. А., Флеминг Г. Ф., Коллеони М., Ланг И. и др. (Июль 2014 г.). «Адъювант экземестан с подавлением функции яичников при пременопаузальном раке молочной железы» . Медицинский журнал Новой Англии . 371 (2): 107–18. DOI : 10.1056 / NEJMoa1404037 . PMC 4175521 . PMID 24881463 .  
  6. ^ a b c d e f Jasek, W., ed. (2007). Кодекс Австрии (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. С. 656–660. ISBN 978-3-85200-181-4.
  7. ^ a b c Drugs.com: Монография по экземестану.
  8. ^ https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2484
  9. ^ Buzdar AU, Робертсон JF, Айерманн W, Nabholtz JM (ноябрь 2002). «Обзор фармакологии и фармакокинетики ингибиторов ароматазы нового поколения - анастрозола, летрозола и экземестана» . Рак . 95 (9): 2006–16. DOI : 10.1002 / cncr.10908 . PMID 12404296 . S2CID 34798824 .  
  10. ^ a b c Dinnendahl V, Fricke U, ред. (2007). Arzneistoff-Profile (на немецком языке). 4 (21 изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  11. ↑ Simpson ER (сентябрь 2003 г.). «Источники эстрогенов и их значение». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 86 (3–5): 225–30. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (03) 00360-1 . PMID 14623515 . S2CID 11210435 .  
  12. ^ Mauras Н, Лима J, D Пател, Рини А, ди - Саль Е, Квок А, Липпе В (декабрь 2003 г.). «Фармакокинетика и определение доз сильного ингибитора ароматазы, аромазина (экземестана) у молодых мужчин» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (12): 5951–6. DOI : 10.1210 / jc.2003-031279 . PMID 14671195 . 
  13. ^ Mutschler Е, Шефер-Korting М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. п. 904. ISBN 3-8047-1763-2.
  14. ^ Стайнхилбер D, Шуберт-Zsilavecz М, Рот HJ (2005). Medizinische Chemie (на немецком языке). Штутгарт: Deutscher Apotheker Verlag. стр. 467f. ISBN 3-7692-3483-9.
  15. ^ Sigma-Aldrich Co. , Экземестан, ≥ 98% (ВЭЖХ) .
  16. Перейти ↑ Sinner, D. (2007). Das Schwarze Buch - Anabole Steroide (на немецком языке). п. 133. ISBN. 978-3-00-020944-4.
  17. ^ Буклет классификации веществ, архивированный 27 сентября 2013 г. в Wayback Machine , Канадский центр этики в спорте, версия 4.0, январь 2009 г.
  18. ^ Deeks ED, Скотт LJ (2009). «Экземестан: обзор его использования у женщин в постменопаузе с раком груди» . Наркотики . 69 (7): 889–918. DOI : 10.2165 / 00003495-200969070-00007 . PMID 19441873 . Архивировано из оригинала на 2011-10-08 . Проверено 29 марта 2010 . 
  19. ^ «Положительные данные испытаний заставляют Novartis планировать регистрацию рака груди для Afinitor к концу года» . 2011 г.
  20. Перейти ↑ Goss, Paul E. (6 июня 2011 г.). «Экземестан предлагает новый вариант профилактики рака груди» . Американское общество клинической онкологии. Архивировано из оригинала на 11 июля 2011 года . Проверено 6 июня 2011 года .

Внешние ссылки [ править ]

  • Официальный сайт Aromasin
  • Информация о назначении аромазина