Фактор V Лейдена ( rs6025 или F5 p.R506Q [1] ) - это вариант (мутированная форма) человеческого фактора V (одного из нескольких веществ, способствующих свертыванию крови), который вызывает повышение свертываемости крови ( гиперкоагуляции ). Из-за этой мутации протеин C , антикоагулянтный протеин, который обычно ингибирует активность фактора V по свертыванию крови, не может нормально связываться с фактором V, что приводит к состоянию гиперкоагуляции, т.е. и потенциально опасные тромбы. [2] Фактор V Лейдена является наиболее распространенным наследственным нарушением гиперкоагуляции (склонность к свертыванию).среди этнических европейцев. [3] [4] [5] Он назван в честь голландского города Лейден , где он был впервые обнаружен в 1994 году Рогиром Марией Бертиной под руководством (и в лаборатории) Питера Хендрика Рейтсма. [6] Несмотря на повышенный риск ВТЭ, не было обнаружено, что люди с одной копией этого гена имеют более короткую жизнь, чем население в целом. [7]
Фактор V лейденской тромбофилии | |
---|---|
Специальность | Гематология |
Признаки и симптомы
Симптомы фактора V Лейдена различаются у разных людей. У некоторых людей есть ген F5, у которых никогда не развивается тромбоз, в то время как у других тромбоз повторяется в возрасте до 30 лет. На эту вариабельность влияет количество мутаций гена F5, которые есть у человека, наличие изменений других генов, связанных со свертыванием крови, и косвенные факторы риска, такие как хирургическое вмешательство, использование оральных контрацептивов и беременность.
Симптомы фактора V Лейдена включают:
- Наличие первого ТГВ или ПЭ в возрасте до 50 лет.
- Повторяющийся ТГВ или ТЭЛА.
- Венозный тромбоз необычных участков тела, таких как мозг или печень.
- ТГВ или ТЭЛА во время или сразу после беременности.
- Наличие в анамнезе невынашивания беременности по невыясненным причинам во втором или третьем триместре.
- Наличие ТГВ или ТЭЛА и сильная семейная история венозной тромбоэмболии.
Использование гормонов, таких как оральные контрацептивы (ОКП) и заместительная гормональная терапия (ЗГТ), включая эстроген и эстрогеноподобные препараты), принимаемых после менопаузы, увеличивает риск развития ТГВ и ТЭЛА. У здоровых женщин, принимающих ОКП, риск развития ТГВ или ТЭЛА повышается в три-четыре раза по сравнению с женщинами, которые не принимают ОКП. Женщины с фактором V Лейдена, принимающие ОКП, имеют примерно в 35 раз повышенный риск развития ТГВ или ТЭЛА по сравнению с женщинами без фактора V Лейдена и теми, кто не принимает ОКП. Аналогичным образом, женщины в постменопаузе, принимающие ЗГТ, имеют в два-три раза более высокий риск развития ТГВ или ТЭЛА, чем женщины, не принимающие ЗГТ, а женщины с фактором V Лейдена, принимающие ЗГТ, имеют в 15 раз более высокий риск. Женщины с гетерозиготным фактором V Лейдена, которые принимают решение об использовании ОКР или ЗГТ, должны учитывать эти статистические данные при оценке рисков и преимуществ лечения.
Патофизиология
В нормальном пути фактор V действует как кофактор, позволяя фактору Ха активировать протромбин , в результате чего образуется фермент тромбин . Тромбин, в свою очередь, расщепляет фибриноген с образованием фибрина , который полимеризуется с образованием плотной сети, составляющей большую часть сгустка . Активированный протеин C - это природный антикоагулянт, который ограничивает степень свертывания крови за счет расщепления и разложения фактора V.
SNP: Фактор V Лейден | |
---|---|
Имя (а) | Фактор V Лейден, Arg506Gln, R506Q, G1691A |
Ген | Фактор V |
Хромосома | 1 |
Внешние базы данных | |
Ансамбль | Человеческий SNPView |
dbSNP | 6025 |
HapMap | 6025 |
SNPedia | 6025 |
АЛЬФРЕД | SI001216K |
Фактор V Лейдена - аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое проявляет неполную пенетрантность , то есть не у каждого человека, у которого есть мутация, развивается болезнь. Это состояние приводит к появлению варианта фактора V, который не может быть так легко разложен активированным белком C. Ген , кодирующий белок, обозначается как F5 . Мутация этого гена -a одного нуклеотидного полиморфизма (SNP) расположен в экзоне 10. [8] В качестве миссенс замещения аминокислоты R с аминокислотной Q, он изменяет белок «S аминокислоту из аргинина в глутамин . В зависимости от выбранного начала положение варианта нуклеотида находится либо в положении 1691, либо в 1746. [9] Это также влияет на положение аминокислоты для варианта, которое равно 506 или 534. (Вместе с общим отсутствием стандарта номенклатуры, это расхождение означает, что SNP может упоминаться по-разному, например, G1691A, c.1691G> A, 1691G> A, c.1746G> A, p.Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q или rs6025.) Поскольку эта аминокислота является Обычно это сайт расщепления для активированного протеина C, мутация предотвращает эффективную инактивацию фактора V. Когда фактор V остается активным, он способствует избыточному производству тромбина, что приводит к образованию избыточного фибрина и избыточного свертывания крови. [10]
Чрезмерное свертывание крови, возникающее при этом заболевании, почти всегда ограничивается венами , где свертывание может вызвать тромбоз глубоких вен (ТГВ). Если венозные сгустки отламываются, эти сгустки могут перемещаться через правую часть сердца в легкое, где они блокируют легочный кровеносный сосуд и вызывают тромбоэмболию легочной артерии . Это заболевание крайне редко вызывает образование сгустков в артериях, которые могут привести к инсульту или сердечному приступу , хотя чаще встречается «мини-инсульт», известный как транзиторная ишемическая атака . Учитывая, что это заболевание демонстрирует неполное доминирование , те, кто гомозиготны по мутировавшему аллелю, подвергаются повышенному риску событий, описанных выше, по сравнению с теми, кто является гетерозиготным по мутации. [11]
Диагностика
Подозрение на фактор V Лейдена, являющееся причиной любого тромботического события, следует рассматривать у любого пациента европеоидной расы в возрасте до 45 лет или у любого человека с семейным анамнезом венозного тромбоза. Есть несколько различных методов диагностики этого состояния. Большинство лабораторий проводят скрининг пациентов из группы риска с помощью теста на основе змеиного яда (например, разбавленного яда гадюки Рассела ) или теста на основе АЧТВ . В обоих методах время, необходимое для свертывания крови, уменьшается при наличии лейденской мутации фактора V. Это достигается одновременным запуском двух тестов; один тест проводится в присутствии активированного протеина C, а другой - в его отсутствии. Соотношение определяется на основе двух тестов, и результаты показывают лаборатории, работает ли активированный протеин С или нет. Существует также генетический тест, который можно сделать при этом заболевании. Мутация (замена 1691G → A) удаляет сайт расщепления эндонуклеазой рестрикции MnlI , поэтому ПЦР , обработка MnlI и затем электрофорез ДНК позволят поставить диагноз. Другие анализы на основе ПЦР, такие как iPLEX, также могут определять зиготность и частоту варианта. [ необходима цитата ]
Управление
Поскольку лечения пока нет, лечение направлено на предотвращение тромботических осложнений. Антикоагулянты обычно не рекомендуются людям с фактором V Лейдена, если нет дополнительных факторов риска, но их назначают при возникновении такого события. [12] [13] Единичный случай тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии у людей с фактором V Лейден требует временного лечения антикоагулянтами, но, как правило, не пожизненного лечения. [12] Кроме того, временное лечение антикоагулянтом, таким как гепарин, может потребоваться в периоды особенно высокого риска тромбоза, такие как обширное хирургическое вмешательство. [12]
Эпидемиология
Исследования показали, что около 5 процентов кавказцев в Северной Америке имеют фактор V Лейдена. Данные показали, что распространенность фактора V Лейдена выше среди кавказцев, чем среди американцев из числа меньшинств. [14] [15] Одно исследование также показало, что «мутация фактора V-Лейдена сегрегирует в популяциях со значительной примесью европеоидов и редко встречается в генетически далеких неевропейских группах». [16]
До 30 процентов пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболией легочной артерии страдают этим заболеванием. Риск развития тромба в кровеносном сосуде зависит от того, унаследовал ли человек одну или две копии лейденской мутации фактора V. Наследование одной копии мутации от родителя ( гетерозиготного ) увеличивает в четыре-восемь раз шанс развития тромба. Люди, унаследовавшие две копии мутации ( гомозиготные ), по одной от каждого родителя, могут иметь в 80 раз больший риск развития тромба этого типа. [17] Учитывая, что риск развития аномального тромба составляет в среднем около 1 на 1000 в год в общей популяции, наличие одной копии лейденской мутации фактора V увеличивает этот риск от 4 на 1000 до 8 на 1000. Наличие двух копий мутации может повысить риск до 80 из 1000. Неясно, подвержены ли эти люди повышенному риску рецидивирующего венозного тромбоза. Хотя только 1 процент людей с фактором V Лейдена имеет две копии дефектного гена, эти гомозиготные люди имеют более тяжелое клиническое состояние. Наличие приобретенных факторов риска венозного тромбоза, включая курение , использование эстроген-содержащих (комбинированных) форм гормональной контрацепции и недавнее хирургическое вмешательство, еще больше увеличивает вероятность того, что у человека с лейденской мутацией фактора V разовьется ТГВ.
Женщины с фактором V Лейдена имеют значительно повышенный риск свертывания крови во время беременности (а также на эстроген- содержащих противозачаточных таблетках или заместительной гормональной терапии) в виде тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Они также могут иметь небольшой повышенный риск преэклампсии , могут иметь небольшой повышенный риск рождения детей с низкой массой тела, могут иметь небольшой повышенный риск выкидыша и мертворождения из-за свертывания крови в плаценте, пуповине или у плода (свертывание крови плода). может зависеть от того, унаследовал ли ребенок этот ген) или может влиять на систему свертывания крови на развитие плаценты. [18] Обратите внимание, что многие из этих женщин переживают одну или несколько беременностей без проблем, в то время как у других могут неоднократно возникать осложнения беременности, а у третьих могут образовываться тромбы в течение нескольких недель после беременности. [ необходима цитата ]
Смотрите также
- Протромбин G20210A
Рекомендации
- ^ Кларин Д., Бузенкелл Э, Джуди Р., Линч Дж., Левин М., Хесслер Дж. И др. (Ноябрь 2019 г.). «Полногеномный анализ ассоциации венозной тромбоэмболии выявляет новые локусы риска и генетическое совпадение с заболеванием артериальных сосудов» (PDF) . Генетика природы . 51 (11): 1574–1579. DOI : 10.1038 / s41588-019-0519-3 . PMC 6858581 . PMID 31676865 .
- ^ Де Стефано В., Леоне Г. (1995). «Устойчивость к активированному протеину C из-за мутировавшего фактора V как новой причины наследственной тромбофилии» . Haematologica . 80 (4): 344–56. PMID 7590506 .
- ^ Ридкер PM, Милетич JP, Hennekens CH, Buring JE (1997). «Этническое распределение фактора V Лейдена среди 4047 мужчин и женщин. Значение для скрининга венозной тромбоэмболии». ДЖАМА . 277 (16): 1305–7. DOI : 10,1001 / jama.277.16.1305 . PMID 9109469 .
- ^ Грегг Дж.П., Ямане А.Дж., Гроди WW (декабрь 1997 г.). «Распространенность мутации фактора V-Лейдена в четырех различных американских этнических популяциях». Американский журнал медицинской генетики . 73 (3): 334–6. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19971219) 73: 3 <334 :: AID-AJMG20> 3.0.CO; 2-J . PMID 9415695 .
- ^ Де Стефано В., Кьюзоло П., Пачарони К., Леоне Г. (1998). «Эпидемиология фактора V Лейдена: клинические последствия». Семинары по тромбозу и гемостазу . 24 (4): 367–79. DOI : 10,1055 / с-2007-996025 . PMID 9763354 .
- ^ Бертина Р.М., Келеман Б.П., Костер Т. и др. (Май 1994 г.). «Мутация фактора свертывания крови V, связанная с устойчивостью к активированному протеину С». Природа . 369 (6475): 64–7. Bibcode : 1994Natur.369 ... 64B . DOI : 10.1038 / 369064a0 . PMID 8164741 . S2CID 4314040 .
- ^ Куйович Ю.Л. (январь 2011 г.). «Фактор V лейденской тромбофилии» . Генетика в медицине . 13 (1): 1–16. DOI : 10.1097 / GIM.0b013e3181faa0f2 . PMID 21116184 .
- ^ «SNP, связанный с геном F5» . NCBI.
- ^ Дженнифер Бушвиц; Майкл А. Пакановски и Джули А. Джонсон (11 октября 2006 г.). «Важная информация о вариантах для F5» . ФармГКБ . Архивировано из оригинала на 2011-07-27 . Проверено 10 сентября 2008 .
- ^ Юул, Клаус; Tybjærg-Hansen, Anne; Стеффенсен, Рольф; Кофоед, Стин; Дженсен, Горм; Нордестгаард, Бёрге Гренне (01.07.2002). «Фактор V Лейден: исследование сердца в Копенгагене и 2 метаанализа» . Кровь . 100 (1): 3–10. DOI : 10.1182 / кровь-2002-01-0111 . ISSN 1528-0020 . PMID 12070000 .
- ^ Фактор V лейденской мутации - гомозиготный
- ^ а б в Орнштейн, Дебора Л .; Кушман, Мэри (2003). «Фактор V Лейден» . Тираж . 107 (15): e94-7. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000068167.08920.F1 . ISSN 0009-7322 . PMID 12707252 .
- ^ Кео, Хонг Х; Фарни, Дженнифер; Хусманн, Марк; Гретенер, Сильвия Б. (2015). «Оценка риска рецидива венозной тромбоэмболии - практический подход» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 11 : 451–9. DOI : 10.2147 / VHRM.S83718 . ISSN 1178-2048 . PMC 4544622 . PMID 26316770 .
- ^ Ридкер и др. «Этническое распределение фактора V Лейдена у 4047 мужчин и женщин». Supra .
- ^ Грегг и др. «Распространенность мутации фактора V-Лейдена в четырех различных американских этнических популяциях». Supra .
- ^ Ид.
- ^ Что мы знаем о наследственности и лейденской тромбофилии фактора V? http://www.genome.gov/15015167#Q5
- ^ Роджер М.А., Пайдас М., Маклинток С. и др. (Август 2008 г.). «Унаследованная тромбофилия и повторные осложнения беременности». Акушерство и гинекология . 112 (2 Пет 1): 320–24. DOI : 10.1097 / AOG.0b013e31817e8acc . PMID 18669729 .
дальнейшее чтение
- Херсковиц А.З., Лемир С.Дж., Лонгтин Дж., Дорфман Д.М. (ноябрь 2008 г.). «Сравнение скрининговых тестов на основе яда гадюки Рассела и активированного частичного тромбопластинового времени на устойчивость к активированному протеину С» . Американский журнал клинической патологии . 130 (5): 796–804. DOI : 10,1309 / AJCP7YBJ6URTVCWP . PMID 18854273 .
- Press RD, Bauer KA, Kujovich JL, Heit JA (ноябрь 2002 г.). «Клиническая полезность тестирования фактора V leiden (R506Q) для диагностики и лечения тромбоэмболических расстройств» . Архив патологии и лабораторной медицины . 126 (11): 1304–18. DOI : 10,1043 / 0003-9985 (2002) 126 <1304: CUOFVL> 2.0.CO; 2 (неактивный 2021-01-15). PMID 12421138 .CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
- Хупер WC, Де Стерке C (2002). «Связь между FV Leiden и тромбоэмболией легочной артерии» . Респираторные исследования . 3 (1): 8. DOI : 10,1186 / rr180 . PMC 64819 . PMID 11806843 .
- Николаес Г.А., Дальбек Б. (апрель 2002 г.). «Фактор V и тромботическая болезнь: описание белка, обращенного к янусу» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 22 (4): 530–8. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000012665.51263.B7 . PMID 11950687 . S2CID 13215200 .
- Андреасси М.Г., Ботто Н., Маффей С. (2006). «Фактор V Лейден, замена протромбина G20210A и гормональная терапия: показания для молекулярного скрининга». Клиническая химия и лабораторная медицина . 44 (5): 514–21. DOI : 10,1515 / CCLM.2006.103 . PMID 16681418 . S2CID 34399027 .
- Сегерс К., Дальбек Б., Николаес Г.А. (сентябрь 2007 г.). «Фактор свертывания крови V и тромбофилия: предпосылки и механизмы» . Тромбоз и гемостаз . 98 (3): 530–42. DOI : 10.1160 / th07-02-0150 . PMID 17849041 . Архивировано из оригинала на 2013-02-11.
- Куйович Дж; Пагон, РА; Bird, TC; Долан, CR; Стивенс, К. (2010) [1999]. «Фактор V лейденской тромбофилии» . GeneReviews . PMID 20301542 .
- factor + V + Leiden в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
- Куйович Ю.Л., Спокойной ночи С.Х. (17.02.2007). «Фактор V лейденской тромбофилии» . GeneReviews . Вашингтонский университет, Сиэтл. Архивировано из оригинала на 2008-06-02 . Проверено 20 июня 2008 .
- Фактор V, объяснение лейденской тромбофилии - Genome.gov
Внешние ссылки
Классификация | D
|
---|