Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Флуцитозин
5-Фтороцитозин.svg
5-Фторцитозин-3D-шары.png
Клинические данные
Торговые наименованияАнкобон, Анкотил, Цитофлю, другие
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa601132

Категория беременности
  • AU : B3
Пути
администрирования		внутрь, внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
Фармакокинетические данные
БиодоступностьОт 75 до 90% (внутрь)
Связывание с белкамиОт 2,9 до 4%
Метаболизмминимальный, в желудочно-кишечном тракте
Ликвидация Период полураспадаОт 2,4 до 4,8 часов
Экскрецияпочки (90%)
Идентификаторы
  • 4-амино-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-2-он
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.016.336
Химические и физические данные
ФормулаC 4 H 4 F N 3 O
Молярная масса129,094  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавленияОт 295 до 297 ° C (от 563 до 567 ° F) (разл.)
Улыбки
  • FC = 1 \ C = N / C (= O) NC = 1N
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C4H4FN3O / c5-2-1-7-4 (9) 8-3 (2) 6 / h1H, (H3,6,7,8,9) проверитьY
  • Ключ: XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Флуцитозин , также известный как 5-фторцитозин ( 5-FC ), является противогрибковым препаратом . [1] Он специально используется вместе с амфотерицином B при серьезных инфекциях Candida и криптококкозе . [1] Он может использоваться сам по себе или с другими противогрибковыми средствами от хромомикоза . [1] Флуцитозин используется перорально и путем инъекций в вену . [1] [2]

Общие побочные эффекты включают подавление костного мозга , потерю аппетита, диарею , рвоту и психоз . [1] Иногда возникают анафилаксия и другие аллергические реакции . [1] Неясно, безопасно ли использование во время беременности для ребенка. [3] Флуцитозин относится к семейству препаратов- аналогов фторированного пиримидина . [1] Он работает, превращаясь в фторурацил внутри гриба, что снижает его способность вырабатывать белок . [1]

Впервые флуцитозин был произведен в 1957 году [4]. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения - самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения . [5] По состоянию на 2016 год в США стоимость лекарства составляла около 2000 долларов США в день, а в Соединенном Королевстве - около 22 долларов США в день. [6] Он недоступен в большинстве развивающихся стран . [7]

Медицинское использование [ править ]

Флуцитозин внутрь используется для лечения серьезных инфекций, вызванных чувствительными штаммами Candida или Cryptococcus neoformans . Его также можно использовать для лечения хромомикоза (хромобластомикоза), если восприимчивые штаммы вызывают инфекцию. Флуцитозин нельзя использовать в качестве единственного агента при угрожающих жизни грибковых инфекциях из-за относительно слабого противогрибкового действия и быстрого развития резистентности, а лучше в сочетании с амфотерицином B и / или азольными противогрибковыми средствами, такими как флуконазол или итраконазол . Незначительные инфекции, такие как кандидозный цистит, можно лечить только флуцитозином. В некоторых странах лечение медленнымвнутривенные инфузии продолжительностью не более недели также являются вариантом лечения, особенно если заболевание опасно для жизни.

Серьезные грибковые инфекции могут возникнуть у людей с ослабленным иммунитетом. Эти люди получают пользу от комбинированной терапии, включая флуцитозин, но частота побочных эффектов комбинированной терапии, особенно амфотерицина B, может быть выше.

Беременность и кормление грудью [ править ]

На животных моделях (крысы) было обнаружено, что флуцитозин обладает тератогенным действием . Достаточных человеческих данных не существует. Беременным женщинам следует назначать флуцитозин только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный вред для плода.

Неизвестно, распространяется ли флуцитозин с грудным молоком человека. Учитывая потенциальный риск для ребенка, пациентка не должна кормить грудью во время лечения флуцитозином.

Дети [ править ]

Эффективность и безопасность у пациентов младше 18 лет не определены.

Побочные эффекты [ править ]

  • Пациенты, принимающие препараты, нарушающие функцию костного мозга (например, цитостатики ), должны получать осторожное лечение. Подсчет кровяных телец следует проводить очень часто.
  • Пациентам с почечной недостаточностью следует осторожно назначать флуцитозин в уменьшенных дозах. Существуют инструкции по правильному дозированию. У этих пациентов обязательно определение уровня сыворотки.
  • Все пациенты, получающие флуцитозин, должны находиться под строгим медицинским наблюдением.
  • Гематологические , почек и печени функциональные исследования должно быть сделано часто во время терапии (сначала ежедневно, два раза в неделю в течение остальной части лечения).
  • С осторожностью следует относиться к пациентам с ранее существовавшей депрессией костного мозга и нарушением функции печени.
  • Антипролиферативное действие на костный мозг и ткань ЖКТ: из-за того, что препарат предпочитает быстро пролиферирующие ткани, может возникнуть угнетение костного мозга ( анемия , лейкопения , панцитопения или даже в редких случаях агранулоцитоз ). Также наблюдалась апластическая анемия . Токсичность костного мозга может быть необратимой и может привести к смерти, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. Токсическое поражение желудочно-кишечного тракта может быть тяжелым или, в редких случаях, смертельным и проявляться анорексией, вздутием живота, болью в животе , диареей , сухостью во рту, язвой двенадцатиперстной кишки , желудочно- кишечным кровотечением, тошнотой, рвотой и язвенным колитом .
  • Функция печени: повышение ферментов печени и билирубина , печеночная дисфункция, желтуха и, у одного пациента, некроз печени. Сообщалось о некоторых смертельных случаях; тем не менее, большинство случаев было обратимым.
  • Почечная функция: отмечено повышение уровня азота мочевины и креатинина в сыворотке крови . Также наблюдались кристаллурия (образование кристаллов и экскреция с мочой) и острое повреждение почек .
  • Неблагоприятные эффекты со стороны центральной нервной системы являются частыми и включают спутанность сознания, галлюцинации , психоз , атаксию , потерю слуха , головную боль, парестезию , паркинсонизм , периферическую невропатию , головокружение и седативный эффект.
  • Кожные реакции: были замечены сыпь, зуд и светочувствительность . Токсический эпидермальный некролиз ( синдром Лайелла ) также может быть опасным для жизни.
  • Анафилаксия : иногда наблюдаются случаи анафилаксии, состоящей из диффузной эритемы, зуда, инъекции конъюнктивы, лихорадки, боли в животе, отека, гипотонии и бронхоспастических реакций.

Неизвестно, является ли флуцитозин канцерогеном для человека . Проблема возникла из -за того , что следы 5-фторурацила , который является известным канцерогеном, обнаруживаются в толстой кишке в результате метаболизма флуцитозина.

Взаимодействия [ править ]

Флуцитозин может увеличивать токсичность амфотерицина B и наоборот, хотя комбинация может спасти жизнь и должна использоваться по показаниям (например, при криптококковом менингите). Цитостатический цитарабин подавляет антимикотическую активность флуцитозина.

Передозировка [ править ]

Симптомы и их тяжесть неизвестны, потому что флуцитозин используется под тщательным медицинским наблюдением, но ожидается, что он будет в большей степени по сравнению с обычно встречающимися побочными эффектами на костный мозг , желудочно-кишечный тракт, печень и функцию почек . Энергичная гидратация и гемодиализ могут помочь вывести лекарство из организма. Гемодиализ особенно полезен для пациентов с нарушением функции почек.

Фармакология [ править ]

Механизмы действия [ править ]

Выявлены два основных механизма действия:

  • Флуцитозин внутримышечно превращается в цитостатический фторурацил [8], который подвергается дальнейшим этапам активации и, наконец, взаимодействует как 5-фторуридинтрифосфат с биосинтезом РНК, тем самым нарушая построение некоторых важных белков.
  • Флуцитозин также превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует синтез ДНК грибов.

Спектр восприимчивых грибов и устойчивости [ править ]

Флуцитозин активен как in vitro, так и in vivo против некоторых штаммов Candida и Cryptococcus . Ограниченные исследования показывают, что флуцитозин может быть полезен против инфекций, вызываемых Sporothrix , Aspergillus , Cladosporium , Exophiala и Phialophora . Устойчивость также довольно часто наблюдается у пациентов, ранее не получавших лечения, и при текущем лечении флуцитозином. Было отмечено, что у различных штаммов Candida устойчивость встречается в 1–50% всех образцов, полученных от пациентов.

Фармакокинетические данные [ править ]

Флуцитозин хорошо всасывается (от 75 до 90%) из желудочно-кишечного тракта.. Прием во время еды замедляет всасывание, но не уменьшает всасываемое количество. После перорального приема 2 граммов пиковые уровни сыворотки достигаются примерно через 6 часов. Время достижения пикового уровня уменьшается при продолжении терапии. Через 4 дня пиковые уровни измеряются через 2 часа. Препарат выводится почками. У нормальных пациентов период полувыведения флуцитозина составляет от 2,5 до 6 часов. У пациентов с нарушением функции почек наблюдаются более высокие уровни в сыворотке крови, и препарат имеет тенденцию к накоплению. Препарат в основном выводится с мочой в неизмененном виде (90% пероральной дозы), метаболизируются и выводятся с калом только в следовых количествах. Терапевтические уровни в сыворотке крови колеблются от 25 до 100 мкг / мл. Уровни сыворотки, превышающие 100 мкг, связаны с более высокой частотой побочных эффектов.Периодические измерения уровня в сыворотке рекомендуются для всех пациентов и являются обязательными для пациентов с повреждением почек.

Экономика [ править ]

Хотя в США это непатентованное лекарство-генерик, по состоянию на январь 2016 года был только один фармацевтический поставщик, одобренный FDA, Valeant Pharmaceuticals . Из-за этой монополии стоимость таблетки 250 мг составляла 70,46 долларов США за таблетку при ежедневной стоимости лечения ~ 2110 долларов США в день для взрослого человека весом 75 кг (165 фунтов) и 29 591 доллар США за двухнедельный курс лечения по состоянию на декабрь 2015 года. [ 6] Стоимость флуцитозина в США более чем в 100 раз выше, чем в Соединенном Королевстве и Европе через Meda AB Pharmaceuticals. Таблетки флуцитозина доступны в Индии по цене 2 доллара США за таблетку через Jolly Healthcare Pvt. Ltd. и доступны в упаковках по 100 таблеток. [9]

Другие животные [ править ]

В некоторых странах, таких как Швейцария , флуцитозин был лицензирован для лечения кошек, собак и птиц (в большинстве случаев вместе с амфотерицином B) по тем же показаниям, что и у людей.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h "Флуцитозин" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря +2016 .
  2. ^ Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). ВОЗ Модель фармакологические 2008 . Всемирная организация здоровья. п. 147. ЛВП : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
  3. ^ «Использование флуцитозина (анкобона) во время беременности» . www.drugs.com . Архивировано 20 декабря 2016 года . Проверено 11 декабря +2016 .
  4. Перейти ↑ Network, Northern Neonatal (2008). Неонатальный формуляр: употребление лекарств во время беременности и в первый год жизни (5-е изд.). Джон Вили и сыновья. п. 108. ISBN 9780470750353. Архивировано 20 декабря 2016 года.
  5. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ a b Мерри, Мэтью; Boulware, Дэвид Р. (15 июня 2016 г.). «Стратегии лечения криптококкового менингита под влиянием взрывной стоимости флуцитозина в Соединенных Штатах: анализ экономической эффективности» . Клинические инфекционные болезни . 62 (12): 1564–1568. DOI : 10,1093 / CID / ciw151 . PMC 4885648 . PMID 27009249 .  
  7. ^ Лисак, Роберт П .; Truong, Daniel D .; Кэрролл, Уильям М .; Бхидаясири, Рунгродж (2016). Международная неврология (2-е изд.). Джон Вили и сыновья. п. 343. ISBN 9781118777350. Архивировано 20 декабря 2016 года.
  8. ^ Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J (август 2000). «Флуцитозин: обзор его фармакологии, клинических показаний, фармакокинетики, токсичности и лекарственных взаимодействий» . J. Antimicrob. Chemother . 46 (2): 171–9. DOI : 10.1093 / JAC / 46.2.171 . PMID 10933638 . 
  9. ^ "Архивная копия" . Архивировано 21 февраля 2016 года . Проверено 2 февраля 2016 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )

Внешние ссылки [ править ]

  • «Флуцитозин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.