Гелданамицин

Гелданамицин
Имена

Название ИЮПАК (4 E , 6 Z , 8 S , 9 S , 10 E , 12 S , 13 R , 14 S , 16 R ) -13-гидрокси- 8,14,19-триметокси-4,10,12,16-тетраметил -3,20,22-триоксо-2-азабицикло [16.3.1] докоса-1 (21), 4,6,10,18-пентаен-9-ил карбамат
Идентификаторы
Количество CAS	30562-34-6^Y
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 5292^Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL278315^Y
ChemSpider	10272739^Y
DrugBank	DB02424^Y
PubChem CID	5288382
UNII	Z3K3VJ16KU^Y
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID7042691
ИнЧИ InChI = 1S / C29H40N2O9 / c1-15-11-19-25 (34) 20 (14-21 (32) 27 (19) 39-7) 31-28 (35) 16 (2) 9-8-10- 22 (37-5) 26 (40-29 (30) 36) 18 (4) 13-17 (3) 24 (33) 23 (12-15) 38-6 / ч 8-10,13-15,17, 22-24,26,33H, 11-12H2,1-7H3, (H2,30,36) (H, 31,35) / b10-8-, 16-9 +, 18-13 + / t15-, 17 +, 22 +, 23 +, 24-, 26 + / м1 / с1^Y Ключ: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZSA-N^Y InChI = 1S / C29H40N2O9 / c1-15-11-19-25 (34) 20 (14-21 (32) 27 (19) 39-7) 31-28 (35) 16 (2) 9-8-10- 22 (37-5) 26 (40-29 (30) 36) 18 (4) 13-17 (3) 24 (33) 23 (12-15) 38-6 / ч 8-10,13-15,17, 22-24,26,33H, 11-12H2,1-7H3, (H2,30,36) (H, 31,35) / b10-8-, 16-9 +, 18-13 + / t15-, 17 +, 22 +, 23 +, 24-, 26 + / м1 / с1 Ключ: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZBP Ключ: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZSA-N
Улыбки NC (= O) O [C @ H] 1C (/ C) = C / [C @ H] (C) [C @@ H] (O) [C @@ H] (OC) C [C @ H ] (C) C \ C2 = C (/ OC) C (= O) \ C = C (\ NC (= O) C (\ C) = C \ C = C / [C @@ H] 1OC) C2 = O
Характеристики
Химическая формула	C ₂₉ H ₄₀ N ₂ O ₉
Молярная масса	560,64 г / моль
Появление	Золотисто-желтый мелкокристаллический порошок
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Y проверить ( что есть ?)^YN
Ссылки на инфобоксы

Гелданамицин представляет собой противоопухолевый антибиотик 1,4-бензохинон- ансамицина, который ингибирует функцию Hsp90 (белок теплового шока 90), связываясь с необычным АДФ / АТФ-связывающим карманом этого белка. ^[1] Клиентские белки HSP90 играют важную роль в регуляции клеточного цикла, роста клеток, выживания клеток, апоптоза , ангиогенеза и онкогенеза .

Комплекс Hsp90-гелданамицин. PDB 1yet ^[2]

Гелданамицин индуцирует деградацию белков, которые мутировали в опухолевых клетках, таких как v-Src , Bcr-Abl и p53, предпочтительно по сравнению с их нормальными клеточными аналогами. Этот эффект опосредуется HSP90. Несмотря на свой мощный противоопухолевый потенциал, гелданамицин имеет несколько основных недостатков в качестве кандидата в лекарственные средства, такие как гепатотоксичность , кроме того, Jilani et al. . Сообщается , что гельданамицин индуцирует апоптоз в эритроцитах в физиологических концентрациях. ^[3] Эти побочные эффекты привели к разработке аналогов гелданамицина, в частности аналогов, содержащих дериватизацию в положении 17:

17-AAG
17-DMAG

Биосинтез [ править ]

Первоначально гелданамицин был обнаружен в организме Streptomyces hygroscopicus . ^[4] Это макроциклическое поликетидное , который синтезируется с помощью типа I поликетидсинтаза . Гены gelA, gelB и gelC кодируют поликетидсинтазу. PKS сначала загружается 3-амино-5-гидроксибензойной кислотой (AHBA). Затем он использует малонил-КоА , метилмалонил-КоА и метоксималонил-КоА для синтеза молекулы-предшественника прогелданамицина. ^[5] Этот предшественник подвергается нескольким ферментативным и неферментативным стадиям адаптации для получения активной молекулы гелданамицина, которые включают гидроксилирование, о-метилирование, карбамоилирование и окисление. ^[6]

Заметки [ править ]

^ Шульте, TW; Akinaga, S .; Сога, С .; Салливан, В .; Стенсгард, В .; Тофт, Д .; Некерс, Л. М. (1998). «Антибиотик радицикол связывается с N-концевым доменом Hsp90 и разделяет важные биологические активности с гелданамицином» . Клеточный стресс и шапероны . 3 (2): 100–108. DOI : 10,1379 / 1466-1268 (1998) 003 <0100: ARBTTN> 2.3.CO; 2 . PMC 312953 . PMID 9672245 .
^ Стеббинс, CE; Руссо, АА; Schneider, C .; Rosen, N .; Hartl, FU; Павлетич, Н.П. (1997). «Кристаллическая структура комплекса Hsp90-гелданамицин: нацеливание на белковый шаперон противоопухолевым агентом». Cell . 89 (2): 239–250. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80203-2 . PMID 9108479 . S2CID 5253110 .
^ Джилани, Кашиф; Qadri, Syed M .; Ланг, Флориан (2013). «Гелданамицин-индуцированная транслокация фосфатидилсерина в мембране эритроцитов» . Cell Physiol Biochem . 32 (6): 1600–1609. DOI : 10.1159 / 000356596 . PMID 24335345 .
^ Он, W .; Wu, L .; Gao, Q .; Du, Y .; Ван, Ю. (2006). «Идентификация биосинтетических генов AHBA, связанных с биосинтезом гелданамицина у Streptomyces hygroscopicus 17997». Современная микробиология . 52 (3): 197–203. DOI : 10.1007 / s00284-005-0203-у . PMID 16502293 . S2CID 22291736 .
^ Ким, W .; Ли, Д .; Хонг, СС; Na, Z .; Шин, JC; Roh, SH; Wu, CZ; Choi, O .; Лук-порей.; Шен, ЮМ; Paik, SG; Ли, Джей Джей; Хонг, Ю.С. (2009). «Рациональная биосинтетическая инженерия для оптимизации аналогов гелданамицина». ChemBioChem . 10 (7): 1243–1251. DOI : 10.1002 / cbic.200800763 . PMID 19308924 . S2CID 3273370 .
^ Ли, D .; Лук-порей.; Cai, XF; Dat, NT; Буванахалли, СК; Ли, М .; Шин, JC; Kim, W .; Jeong, JK; Ли, JS; Ли, Швейцария; Ли, JH; Hong, YS; Ли, Джей Джей (2006). "Биосинтез ингибитора белка теплового шока 90 гелданамицина: новый взгляд на формирование бензохинонового фрагмента". ChemBioChem . 7 (2): 246–248. DOI : 10.1002 / cbic.200500441 . PMID 16381049 . S2CID 42998903 .

Ссылки [ править ]

Бедин, М .; Габен, AM; Saucier, CC; Местер, Дж. (2004). «Гелданамицин, ингибитор шаперонной активности HSP90, вызывает MAPK-независимую остановку клеточного цикла» . Международный журнал рака . 109 (5): 643–652. DOI : 10.1002 / ijc.20010 . PMID 14999769 . S2CID 39451213 .

Внешние ссылки [ править ]

Подробный обзор гелданамицина, 17AAG и 17DMAG
Гелданамицин от Fermentek
Гелданамицин от Центра фармацевтических исследований и инноваций
Гелданамицин связаны с белками в PDB

[1] Шульте, TW; Akinaga, S .; Сога, С .; Салливан, В .; Стенсгард, В .; Тофт, Д .; Некерс, Л. М. (1998). «Антибиотик радицикол связывается с N-концевым доменом Hsp90 и разделяет важные биологические активности с гелданамицином» . Клеточный стресс и шапероны . 3 (2): 100–108. DOI : 10,1379 / 1466-1268 (1998) 003 <0100: ARBTTN> 2.3.CO; 2 . PMC 312953 . PMID 9672245 .

[2] Стеббинс, CE; Руссо, АА; Schneider, C .; Rosen, N .; Hartl, FU; Павлетич, Н.П. (1997). «Кристаллическая структура комплекса Hsp90-гелданамицин: нацеливание на белковый шаперон противоопухолевым агентом». Cell . 89 (2): 239–250. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80203-2 . PMID 9108479 . S2CID 5253110 .

[3] Джилани, Кашиф; Qadri, Syed M .; Ланг, Флориан (2013). «Гелданамицин-индуцированная транслокация фосфатидилсерина в мембране эритроцитов» . Cell Physiol Biochem . 32 (6): 1600–1609. DOI : 10.1159 / 000356596 . PMID 24335345 .

[4] Он, W .; Wu, L .; Gao, Q .; Du, Y .; Ван, Ю. (2006). «Идентификация биосинтетических генов AHBA, связанных с биосинтезом гелданамицина у Streptomyces hygroscopicus 17997». Современная микробиология . 52 (3): 197–203. DOI : 10.1007 / s00284-005-0203-у . PMID 16502293 . S2CID 22291736 .

[5] Ким, W .; Ли, Д .; Хонг, СС; Na, Z .; Шин, JC; Roh, SH; Wu, CZ; Choi, O .; Лук-порей.; Шен, ЮМ; Paik, SG; Ли, Джей Джей; Хонг, Ю.С. (2009). «Рациональная биосинтетическая инженерия для оптимизации аналогов гелданамицина». ChemBioChem . 10 (7): 1243–1251. DOI : 10.1002 / cbic.200800763 . PMID 19308924 . S2CID 3273370 .

[6] Ли, D .; Лук-порей.; Cai, XF; Dat, NT; Буванахалли, СК; Ли, М .; Шин, JC; Kim, W .; Jeong, JK; Ли, JS; Ли, Швейцария; Ли, JH; Hong, YS; Ли, Джей Джей (2006). "Биосинтез ингибитора белка теплового шока 90 гелданамицина: новый взгляд на формирование бензохинонового фрагмента". ChemBioChem . 7 (2): 246–248. DOI : 10.1002 / cbic.200500441 . PMID 16381049 . S2CID 42998903 .

[1]