Глюкагоноподобный пептид-1 ( GLP-1 ) представляет собой пептидный гормон длиной 30 или 31 аминокислот , полученный в результате тканеспецифического посттрансляционного процессинга пептида проглюкагона . Он вырабатывается и секретируется кишечными энтероэндокринными L-клетками и некоторыми нейронами в ядрах солитарного тракта в стволе головного мозга при употреблении пищи. Исходный продукт ГПП-1 (1–37) подвержен амидированию и протеолитическому расщеплению , в результате чего образуются две укороченные и равноэффективные биологически активные формы: амид ГПП-1 (7–36) и ГПП-1 (7–37). . Вторичная структура активного белка GLP-1 включает две α-спирали.из аминокислотных положений 13–20 и 24–35, разделенных линкерным участком.
Наряду с глюкозозависимым инсулинотропным пептидом (ГИП) ГПП-1 является инкретином ; таким образом, он обладает способностью снижать уровень сахара в крови глюкозозависимым образом за счет усиления секреции инсулина . Помимо инсулинотропных эффектов, GLP-1 связан с многочисленными регулирующими и защитными эффектами. В отличие от GIP, действие GLP-1 сохраняется у пациентов с диабетом 2 типа , поэтому существенные фармацевтические исследования были направлены на разработку лечения на основе GLP-1.
Эндогенный GLP-1 быстро расщепляется, главным образом, дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), а также нейтральной эндопептидазой 24.11 (NEP 24.11) и почечным клиренсом , что приводит к периоду полувыведения примерно 2 минуты. Следовательно, только 10–15 % GLP-1 достигает кровообращения без изменений, что приводит к уровням в плазме натощак всего 0–15 пмоль/л. Чтобы преодолеть это, были разработаны агонисты рецептора GLP-1 и ингибиторы DPP-4 для повышения активности GLP-1. В отличие от обычных лечебных средств, таких как инсулин и сульфонилмочевина , лечение на основе GLP-1 было связано с потерей веса и более низким риском гипогликемии ., два важных соображения для пациентов с диабетом 2 типа.
Ген проглюкагона экспрессируется в нескольких органах, включая поджелудочную железу ( α-клетки островков Лангерганса ), кишечник (кишечные энтероэндокринные L-клетки) и головной мозг (каудальный ствол мозга и гипоталамус ). Экспрессия гена панкреатического проглюкагона повышается при голодании и индукции гипогликемии и ингибируется инсулином. И наоборот, экспрессия гена кишечного проглюкагона снижается во время голодания и стимулируется при употреблении пищи. У млекопитающих транскрипция дает идентичную мРНК во всех трех типах клеток, которая далее транслируется в предшественник из 180 аминокислот, называемый проглюкагоном .. Однако в результате тканеспецифических механизмов посттрансляционного процессинга в разных клетках продуцируются разные пептиды. [1] [2]
В поджелудочной железе ( α-клетки островков Лангерганса ) проглюкагон расщепляется прогормонконвертазой (PC) 2 с образованием глицентин-родственного панкреатического пептида (GRPP), глюкагона , промежуточного пептида-1 (IP-1) и основного фрагмента проглюкагона ( МПФГ). [3]
В кишечнике и головном мозге проглюкагон катализируется PC 1/3 с образованием глицентина, который может быть в дальнейшем процессирован до GRPP и оксинтомодулина , GLP-1, промежуточного пептида-2 ( IP-2) и глюкагоноподобного пептида-2 . ГЛП-2 ). Первоначально считалось, что GLP-1 соответствует проглюкагону (72–108), подходящему к N-концу MGPF, но эксперименты по секвенированию эндогенного GLP-1 выявили структуру, соответствующую проглюкагону (78–107), из которой были сделаны два открытия. найденный. Во-первых, было обнаружено, что полноразмерный GLP-1 (1–37) катализируется эндопептидазой до биологически активного GLP-1 (7–37). Во-вторых, глицин .Было обнаружено, что соответствующий проглюкагону (108) служит субстратом для амидирования С - концевого аргинина , что приводит к столь же активному амиду GLP-1 (7–36). У человека почти весь (>80%) секретируемый GLP-1 амидирован, тогда как у других видов значительная часть остается GLP-1 (7–37). [3] [4]