Глицеронеогенез - это метаболический путь, который синтезирует глицерин-3-фосфат или триглицерид из предшественников, отличных от глюкозы . [1] Обычно глицерин-3-фосфат образуется из глюкозы в результате гликолиза , но когда концентрация глюкозы в цитозоле падает , он вырабатывается другим путем, называемым глицеронеогенезом. Глицеронеогенез использует пируват , аланин , глутамин или любые вещества из цикла TCA в качестве предшественников глицерин-3-фосфата. Фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPC-K), [1]которая представляет собой фермент , который катализирует декарбоксилирование из оксалоацетата к фосфоенолпируват является основным регулятором для этого пути. Глицеронеогенез можно наблюдать в жировой ткани, а также в печени . Это важный биохимический путь, регулирующий уровни цитозольных липидов . Интенсивное подавление глицеронеогенеза может привести к нарушению обмена веществ, например к диабету 2 типа . [2]
Резюме [ править ]
У млекопитающих триглицерин или его основная цепь, глицерин-3-фосфат, обычно синтезируется из глюкозы путем гликолиза. [1] Глюкоза будет разлагаться в процессе гликолиза до тех пор, пока фруктозо-1,6-бисфосфат не расщепится на глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат . Дигидроксиацетонфосфат играет важную роль в синтезе триглицеридов, поскольку его можно использовать для образования глицерин-3-фосфата. Однако глицерин-3-фосфат образуется другим путем, когда организм испытывает дефицит углеводов, таких как глюкоза. Во время голодания или низкоуглеводной диеты глицерин-3-фосфат вырабатывается другим метаболическим путем, называемым глицеронеогенезом, который использует предшественникикроме глюкозы. Глицеронеогенез очень важен, потому что это основной путь образования липидов во время голодания или голодания. Он не только производит липиды для организма, но также регулирует уровень липидов в клетке . [1] Глицеронеогенез включает повторную этерификацию жирных кислот с образованием триглицеридов. Другими словами, он может регулировать концентрацию жирных кислот в цитозоле. Сильная активность в глицеронеогенезе вызовет повторную этерификацию жирных кислот, что приведет к снижению концентрации жирных кислот в цитозоле. Следовательно, глицеронеогенез в значительной степени связан с контролем липидов у млекопитающих .
Метаболический путь [ править ]
Основными предшественниками глицеронеогенеза являются пируват , лактат , глутамин и аланин . Глицеронеогенез также известен как разветвленный путь глюконеогенеза, потому что первые несколько этапов глицеронеогенеза в точности такие же, как и глюконеогенез (рис. 3).
Когда пируват или лактат используются в качестве предшественника глицерин-3-фосфата, глицеронеогенез следует точно так же, как и глюконеогенез, до тех пор, пока он не образует дигидроксиацетонфосфат. Лактат, катализируемый лактатдегидрогеназой, будет образовывать пируват за счет NAD + . Кроме того, при использовании 1 АТФ и бикарбоната пируват будет преобразован в оксалоацетат. который катализируется пируваткарбоксилазой . Оксалоацетат будет катализироваться PEPC-K с образованием фосфоенолпирувата . Это фосфорилированиеи декарбоксилирование оксалоацетата является важным этапом в глицеронеогенезе, потому что весь путь регулируется этой реакцией. После производства фосфоенолпирувата, глюконеогенез будет продолжаться до тех пор, пока не образуется дигидроксиацетонфосфат, который производит 2-фосфоглицерат , 3-фосфоглицерат , 1,3-бисфосфоглицерат и глицеральдегид-3-фосфат в качестве промежуточных продуктов. Когда образуется дигидроксиацетонфосфат, глицеронеогенез ответвляется от глюконеогенеза. [1] За счет НАДНдигидроксиацетонфосфат превратится в глицерин-3-фосфат (рис. 4), который является конечным продуктом глицеронеогенеза. Кроме того, триглицерид можно получить путем повторной этерификации 3 цепей жирных кислот на глицерин-3-фосфате. Следовательно, глицеронеогенез - это метаболический путь, начинающийся с лактата или пирувата, и он похож на глюконеогенез, но этот путь будет разветвляться при образовании дигидроксиацетонфосфата. Вместо производства фруктозо-1,6-бисфосфата, как при глюконеогенезе, при глицеронеогенезе дигидроксиацетонфосфат преобразуется в глицерин-3-фосфат.
Аланин также может использоваться в качестве предшественника глицеронеогенеза, поскольку аланин может расщепляться до пирувата. Аланин разлагается до пирувата, переводя свою аминогруппу в 2-оксоглутарат с помощью фермента, называемого аланинаминотрансферазой . Аланинаминотрансфераза отщепляет аминогруппу от аланина и связывает ее с 2-оксоглутаратом, который образует пируват из аланина и глутамат из 2-оксоглутарата. Пируват, образующийся из аланина, вступает в глицеронеогенез и генерирует глицерин-3-фосфат.
Глутамат также является известным метаболитом, который может вступать в глицеронеогенез. Поскольку ключевой реакцией глицеронеогенеза является декарбоксилирование и фосфорилирование оксалоацетата до фосфоенолпирувата, теоретически любой биохимический путь образования оксалоацетата связан с глицеронеогенезом. Например, глутамат может образовывать оксалоацетат в 2 этапа. Прежде всего, глутамат можно превратить в 2-оксоглутарат за счет НАД + и Н 2 О с помощью глутаматдегидрогеназы . Во-вторых, 2-оксоглутарат может вступать в цикл трикарбоновой кислоты с образованием оксалоацетата. Следовательно, теоретически любые метаболиты в цикле TCA или любые метаболиты, образующие метаболиты цикла TCA, могут использоваться в качестве предшественника глицеронеогенеза, но глутамат является единственным подтвержденным предшественником,
Регламент [ править ]
Фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPC-K) [ править ]
Глицеронеогенез можно регулировать двумя путями реакции. Прежде всего, он может регулироваться декарбоксилированием оксалоацетата до фосфоенолпирувата. Во-вторых, цикл TCA может влиять на глицеронеогенез, когда глутамат или субстраты в цикле TCA используются в качестве предшественника. Декарбоксилирование оксалоацетата до фосфоенолпирувата катализируется ферментом PEPC-K. [1] PEPC-K известен как важный фермент, регулирующий глицеронеогенез. Увеличение количества PEPC-K или чрезмерная экспрессия гена PEPC-K увеличит активность глицеронеогенеза. Больше оксалоацетата можно декарбоксилировать до фосфоенолпирувата, когда есть больше PEPC-K, который может катализировать реакцию. Кроме того, экспрессия гена PEPC-K может подавляться гормонами, называемыми норадреналином., глюкокортикоид и инсулин . [3] Норэпинефрин - гормон- нейротрансмиттер, который снижает активность PEPC-K, когда клетка ориентируется в холодной среде. В результате глицеронеогенез, скорее всего, снизится в активности в холодной среде. Глюкокортикоид - это стероидный гормон, который участвует во взаимной регуляции глицеронеогенеза в печени и жировой ткани. К сожалению, фактический механизм реципрокной регуляции не совсем понятен, но глюкокортикоиды индуцируют транскрипцию PEPC-K в печени, уменьшая транскрипцию в жировых тканях. Инсулинпредставляет собой пептидный гормон, который побуждает клетки усваивать глюкозу. В глицеронеогенезе инсулин подавляет экспрессию PEPC-K как в печени, так и в жировой ткани.
Цикл TCA [ править ]
Когда метаболиты из цикла TCA или глутамат используются в качестве предшественника для глицеронеогенеза, регулятор цикла TCA также может вызывать поток продуктов, образованных в результате глицеронеогенеза. Регуляция цикла TCA в основном определяется ингибированием продукта и доступностью субстрата. Цикл TCA замедляется, когда в окружающей среде присутствует избыток продукта или недостаток субстрата, такого как ADP и NAD +.
Местоположение [ править ]
Поскольку глицеронеогенез связан с регуляцией липидов, его можно найти в жировой ткани и печени . В жировой ткани глицеронеогенез сдерживает высвобождение свободных жирных кислот за счет их повторной этерификации, а в печени триглицериды синтезируются для распределения липидов.
Белая жировая ткань [ править ]
Белая жировая ткань, также известная как белый жир, является одним из двух типов жировой ткани у млекопитающих. Белая жировая ткань хранит энергию в виде триглицеридов, которые можно расщепить до свободных жирных кислот. Его нормальная функция заключается в хранении свободных жирных кислот в виде триглицеридов в тканях. Однако, когда уровень глюкозы в клетке падает в таких ситуациях, как голодание , белая жировая ткань вырабатывает глицерин-3-фосфат. [3] Наличие глицеронеогенеза в белых жировых тканях доказано экспериментом на мышах . [1]Поскольку глицерин-3-фосфат обычно образуется из глюкозы посредством гликолиза, уровень содержания триглицеридов сравнивали с нормальными мышами и мышами, которые не могут поглощать глюкозу своими клетками. Транспортер глюкозы 4, также известный как GLUT 4 (рис. 6), является белком-транспортером глюкозы, который потребляет внеклеточную глюкозу во внутриклеточныесреда. Чтобы исследовать наличие глицеронеогенеза у мышей, гены, экспрессирующие GLUT4, были удалены, и содержание триглицеридов в жировой ткани сравнивалось с нормальными мышами. Поскольку глюкоза не может попасть в клетку, ожидалось снижение синтеза глицерин-3-фосфата. Однако результат не показал изменения концентрации триглицеридов. Этот эксперимент доказал наличие альтернативного метаболического пути синтеза триглицеридов в жировой ткани мыши. [1]Кроме того, был проведен дополнительный эксперимент для изучения взаимосвязи альтернативного пути синтеза глицерин-3-фосфата и PEPC-K. Наблюдалось содержание триглицеридов в белой жировой ткани мышей с мутированным геном, экспрессирующим PEPC-K. Поскольку PEPC-K является важным регуляторным ферментом для глицеронеогенеза, мутации в генах PEPC-K могут снизить активность глицеронеогенеза. Результат показал отсутствие образования триглицеридов в белых жировых тканях, как ожидалось. [3] Следовательно, глицеронеогенез присутствовал в белой жировой ткани, потому что он был способен генерировать триглицериды без глюкозы и не мог синтезироваться, когда PEPC-K был мутирован. Следовательно, во время голодания или низкоуглеводной диеты белые жировые ткани производят глицерин-3-фосфат с помощью глицеронеогенеза.
Коричневая жировая ткань [ править ]
Коричневая жировая ткань - это еще один тип жировой ткани, в которой хранятся свободные жирные кислоты. Коричневая жировая ткань особенно распространена у новорожденных млекопитающих и млекопитающих в спячке . Различия между коричневой и белой жировой тканью заключаются в том, что коричневая жировая ткань имеет более высокую активность в глицеронеогенезе, чем белая жировая ткань, а глицеронеогенез в коричневой жировой ткани связан с термогенезом . [3]Активность глицеронеогенеза в коричневой жировой ткани выше, чем в белой жировой ткани, потому что она содержит больше ферментов, участвующих в глицеронеогенезе. По сравнению с белой жировой тканью, коричневая жировая ткань имеет значительно более высокую активность PEPC-K и глицеринкиназы. Активность PEPC-K в коричневой жировой ткани почти в 10 раз превышает активность в белой жировой ткани. [3] PEPC-K, который участвует в превращении оксалоацетата в фосфоенолпируват, является ключевым ферментом, регулирующим глицеронеогенез. Увеличение активности фермента увеличит активность пути. Кроме того, не только PEPC-K, но и коричневая жировая ткань также богата активностью глицеринкиназы. Глицеринкиназа - это фермент, фосфорилирующий глицерин.для создания основы триглицеридов, глицерин-3-фосфата. Повышение активности глицеринкиназы приведет к увеличению продукции глицерин-3-фосфата. В результате коричневая жировая ткань будет иметь большую активность в глицеронеогенезе, потому что она содержит больше ферментов, участвующих в этом пути.
Кроме того, глицеронеогенез в коричневой жировой ткани связан с термогенезом в организме. У млекопитающих тепло генерируется за счет доставки свободных жирных кислот в митохондрии . [3] Когда глицеронеогенез протекает регулярно, концентрация свободных жирных кислот в межклеточной среде низкая, потому что глицеронеогенез повторно этерифицирует жирные кислоты до триглицеридов. Другими словами, термогенез под действием свободных жирных кислот менее вероятен, когда идет глицеронеогенез. Однако при воздействии холода гормон нейромедиатора, называемый норадреналином , подавляет активность PEPC-K. [3]Когда активность PEPC-K подавлена, глицеронеогенез не сможет повторно этерифицировать свободные жирные кислоты. В конце концов, концентрация свободных жирных кислот в клетке увеличится, что приведет к избыточному содержанию свободных жирных кислот в цитозоле, которые, следовательно, будут доставляться в митохондрии для термогенеза. [4] Следовательно, когда млекопитающее подвергается воздействию холода, в коричневой жировой ткани выделяется тепло за счет снижения активности глицеронеогенеза.
Печень [ править ]
Хотя глицеронеогенез был впервые обнаружен в жировой ткани, он не распознавался в печени до 1998 г. (Источник?). Глицеронеогенез в печени был неожиданным по 2 причинам; Синтез триглицеридов в печени считался неестественным, потому что глюконеогенез играет огромную роль в печени, и считалось, что печень имеет достаточное количество глицерин-3-фосфата, собираемого из кровотока . Однако несколько экспериментов, в которых использовались стабильные изотопы для отслеживания глицерина в печени и кровотоке, показали, что 65% глицериновой основы триглицерида, протекающего через кровоток, фактически синтезируется в печени. [3]Таким образом, был обнаружен синтез глицерин-3-фосфата в печени. Фактически, печень синтезирует более половины глицерина, который необходим млекопитающим для регулирования липидов в их организме.
Глицеронеогенез в печени и жировой ткани регулирует метаболизм липидов противоположным образом. С одной стороны, липиды в виде триглицеридов высвобождаются из печени. Однако, с другой стороны, глицеронеогенез сдерживает высвобождение жирных кислот из жировых тканей за счет их повторной этерификации. Другими словами, глицеронеогенез в печени и жировой ткани регулируется поочередно. [3]Когда концентрация липидов в крови относительно высока, глицеронеогенез в печени будет негативно регулироваться, чтобы остановить синтез триглицеридов, но глицеронеогенез в жировой ткани будет индуцироваться, чтобы ограничить высвобождение свободных жирных кислот в кровоток. И наоборот, глицеронеогенез в печени будет индуцироваться и подавляться в жировой ткани, когда уровень липидов в крови низкий. Несмотря на то, что реципрокная регуляция глицеронеогенеза до конца не изучена, гормон, называемый глюкокортикоидом, является лучшим примером регуляции. [4] Глюкокортикоиды индуцируют транскрипцию гена PEPC-K в печени, но подавляют транскрипцию в жировой ткани.
Болезнь [ править ]
Диабет 2 типа [ править ]
Нарушение регуляции глицеронеогенеза может привести к диабету 2 типа . [5] Диабет 2 типа - нарушение обмена веществ.вызвано высоким уровнем глюкозы в крови и липидов крови. Диабет 2 типа может быть вызван избыточной выработкой триглицеридов в печени из-за чрезмерно активного глицеронеогенеза или избыточным высвобождением жирных кислот из жировой ткани. Поскольку активность глицеронеогенеза в основном зависит от PEPC-K, колебания экспрессии PEPC-K будут резко влиять на активность глицеронеогенеза. Избыточная экспрессия PEPC-K в печени в конечном итоге приведет к избыточному производству триглицеридов, что может повысить уровень липидов в кровотоке. И наоборот, в жировой ткани подавленный глицеронеогенез может вызвать диабет 2 типа. Подавление глицеронеогенеза приведет к увеличению свободных жирных кислот в жировых тканях, потому что переэтерификации свободных жирных кислот не произойдет. Следовательно,глицеронеогенез, чрезмерно индуцированный в печени и сниженный в жировой ткани, может быть триггером диабета 2 типа.
Лечение [ править ]
Регуляция глицеронеогенеза является терапевтической мишенью диабета II типа. Следует подавить высвобождение триглицеридов в печени, а также высвобождение свободных жирных кислот в жировых тканях. Инсулин используется в качестве понижающего регулятора глицеронеогенеза в печени. Подавление глицеронеогенеза снизит выброс триглицеридов в кровоток из печени. Однако проблема с инсулином в том, что он также подавляет глицеронеогенез в жировой ткани. Чтобы ограничить высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, жирные кислоты должны быть повторно этерифицированы путем глицеронеогенеза. Тиазолидиндион (рис. 8) - это вещество, которое влияет только на глицеронеогенез в жировой ткани. Тиазолидиндион увеличивает транскрипциюPEPC-K и в конечном итоге индуцируют активность глицеронеогенеза. [5] В результате в клетке происходит повторная этерификация жирных кислот, что предотвращает выброс жирных кислот в кровоток. [5]
См. Также [ править ]
- Глюконеогенез
- Гликолиз
- Цикл TCA
- Норэпинефрин
- Глюкокортикоид
Ссылки [ править ]
- ^ a b c d e f g h Най С.К., Хэнсон Р.В., Калхан С.К. (октябрь 2008 г.). «Глицеронеогенез является доминирующим путем синтеза триглицеридов глицерина in vivo у крыс» . Журнал биологической химии . 283 (41): 27565–74. DOI : 10.1074 / jbc.M804393200 . PMC 2562054 . PMID 18662986 .
- ^ Jeoung NH, Harris RA (октябрь 2010). «Роль киназы 4 пируватдегидрогеназы в регуляции уровня глюкозы в крови» . Корейский журнал диабета . 34 (5): 274–83. DOI : 10.4093 / kdj.2010.34.5.274 . PMC 2972486 . PMID 21076574 .
- ^ a b c d e f g h i Решеф Л., Олсванг Й., Кассуто Х., Блюм Б., Кронигер С.М., Калхан С.К., Тилгман С.М., Хэнсон Р.В. (август 2003 г.). «Глицеронеогенез и цикл триглицерид / жирные кислоты» . Журнал биологической химии . 278 (33): 30413–6. DOI : 10.1074 / jbc.R300017200 . PMID 12788931 .
- ^ a b Чавес В.Э., Фрассон Д., Мартинс-Сантос М.Э., Бошини Р.П., Гарофало М.А., Фестучча В.Т., Кеттельхут IC, Мильорини Р.Х. (октябрь 2006 г.). «Глицеронеогенез снижается, а поглощение глюкозы увеличивается в жировой ткани у крыс, получавших питание в кафетерии, независимо от симпатической иннервации тканей» . Журнал питания . 136 (10): 2475–80. DOI : 10.1093 / JN / 136.10.2475 . PMID 16988112 .
- ^ a b c Бил EG, Hammer RE, Antoine B, Forest C (апрель 2004 г.). «Дерегулируемый глицеронеогенез: PCK1 как кандидатный ген диабета и ожирения». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 15 (3): 129–35. DOI : 10.1016 / j.tem.2004.02.006 . PMID 15046742 .
