Нечувствительность к гонадотропин-рилизинг-гормону

Гонадотропин-рилизинг-гормон ( ГнРГ ) нечувствительность также известные как изолированный гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) дефицит (IGD) является редким аутосомно - рецессивным генетическим и эндокринный синдромом , который характеризуется инактивирующей мутацию на рецепторе гормона гонадотропина-рилизинге (GnRHR) и , следовательно , нечувствительность рецептора к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ), что приводит к частичной или полной потере способности гонад синтезировать половые гормоны . Состояние проявляется какизолированный гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ), проявляющийся такими симптомами, как задержка, снижение или отсутствие полового созревания , низкое или полное отсутствие либидо и бесплодие , и является преобладающей причиной ИГГ, когда он не проявляется наряду с аносмией .

Признаки и симптомы [ править ]

Существует относительно широкий спектр клинических признаков и симптомов, которые могут проявляться, от полного отсутствия полового развития до частичного завершения полового созревания, которое впоследствии не прогрессирует. Следует отметить, что Х-связанная форма синдрома Каллмана ( СК ), форма нечувствительности к ГнРГ, связанная с мутациями в гене ANOS1 , имеет наиболее устойчивую тяжелую фенотипическую картину (т.е. размер яичек препубертата и полное отсутствие гонадотропин-высвобождающего гормона [ГнРГ] - индуцировал пульсации лютеинизирующего гормона (ЛГ) во время частотных выборочных исследований) всех генов, связанных с этим заболеванием. ^{[1] [2]}

Нечувствительность к гонадолиберину может проявляться в любом возрасте, но ее признаки и симптомы зависят от возрастного периода репродуктивной активности.

В неонатальный период у мальчиков с более тяжелыми случаями нечувствительности к гонадолиберину может наблюдаться микрофаллос и / или крипторхизм , предположительно из-за внутриутробного и / или неонатального дефицита гонадолиберина ; Примерно у половины мальчиков с микрофаллосом основным диагнозом является нечувствительность к гонадолиберину. Для сравнения, новорожденные девочки с нечувствительностью к гонадолиберину не имеют явных патологий репродуктивного тракта, которые могли бы дать ключ к постановке диагноза. Однако у обоих полов могут присутствовать другие врожденные непродуктивные особенности (например, дефекты средней линии лица, аномалии скелета).

В детстве, поскольку ось гипоталамуса ГнРГ-гипофиз-гонад находится в состоянии покоя, диагноз нечувствительности к ГнРГ обычно можно поставить только при наличии нерепродуктивных фенотипов (например, отсутствия обоняния у некоторых пациентов [аносмия] или аномалий скелета, такие как заячья губа / волчья пасть , нарушение слуха или синдактилия ).

В период полового созревания пациенты обоих полов могут иметь полную форму нечувствительности к ГнРГ, которая характеризуется неспособностью инициировать половое созревание (например, отсутствием вторичных половых признаков, первичной аменореей у девочек, отсутствием вирилизации у мальчиков) и невозможностью установить всплеск пубертатного роста.

Некоторые пациенты имеют частичные формы нечувствительности к гонадолиберину и в какой-то мере проходят пубертатный период, который впоследствии прекращается. Например, у некоторых мужчин с нечувствительностью к ГнРГ наблюдается некоторый рост яичек, в то время как у некоторых женщин могут быть телархе и менархе , но вскоре после этого проявляется гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ). Крайне редко у некоторых наблюдается полностью нормальное пубертатное развитие и функция гонад во взрослом возрасте, только для того, чтобы развить HH с препубертатным уровнем тестостерона, но иногда с нормальным размером яичек как ключом к его приобретенному статусу, т. в зрелом возрасте, что приводит к бесплодию и сексуальной дисфункции . ^[3] Эти пациенты имеют начальную или приобретенную форму нечувствительности к гонадолиберину.

Причины [ править ]

Врожденные причины

• Генетические мутации
  • Синдром Каллмана   
    • ANOS1 (ранее KAL1), X-сцепленный рецессивный KS
    • SOX10 (ген SRY-box 10), аутосомно-доминантный KS с переменной пенетрантностью
    • IL17RD , аутосомно-доминантный СК с переменной пенетрантностью
    • SEMA3A , аутосомно-доминантный СК с переменной пенетрантностью
    • FEZF1 , аутосомно-рецессивный KS
    • IL17RD , аутосомно-доминантный СК с переменной пенетрантностью
  • Дигенные и олигогенные мутации
    • Гетерозиготные ФРФР1 мутация и гетерозиготная делеция в гене NSMF в anosmic родословной
    • Составная гетерозиготная мутация GNRHR и гетерозиготная мутация FGFR1 в нормосмической родословной
• Дефицит ГнРГ, связанный с умственной отсталостью / ожирением   
• Врожденные пороки развития, часто связанные с черепно-лицевыми аномалиями   
• Синдром Лоуренса-Муна-Бидля
• Синдром Прадера-Вилли   

Приобретенные причины

• Доброкачественные опухоли и кисты
• Краниофарингиомы
• Герминомы , менингиомы , глиомы , астроцитомы
• Метастатические опухоли (груди, легких, простаты)
• Хроническое системное заболевание
• Недоедание , нервная анорексия , булимия
• Гипотиреоз , гиперпролактинемия , сахарный диабет , болезнь Кушинга
• Постандрогенное злоупотребление
• Инфильтративные заболевания
• Гемохроматоз
• Гранулематозные заболевания Гистиоцитоз
• Травма головы
• Апоплексия гипофиза
• Наркотики - марихуана , опиоиды , анаболические стероиды.

Патофизиология [ править ]

Генетические механизмы нечувствительности к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) включают мутации по крайней мере в двадцати четырех генах, регулирующих миграцию, секрецию и активность нейронов ГнРГ. До сих пор механизмы, лежащие в основе дефицита гонадотропина, как в препубертатном, так и во взрослом возрасте, в большинстве случаев остаются неизвестными.

Отсутствие секреции / действия эндогенного гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса (GnRH) у пациентов с нечувствительностью к GnRH не может быть доказано прямым анализом GnRH в портальном кровотоке, но может быть обоснованно предположено с помощью двух выводов:

• Отсутствие каких-либо импульсов эндогенного ГнРГ лютеинизирующего гормона (ЛГ) при частом заборе крови
• Как правило, большинство пациентов реагируют на экзогенный ГнРГ при введении в импульсном режиме, имитирующем секрецию эндогенного ГнРГ (доза и частота ГнРГ на основе предыдущего исследования секреции ЛГ у нормальных мужчин) ^[4] устойчивой секрецией гонадотропина. Эта отзывчивость демонстрирует неизменную анатомическую и функциональную целостность гонадотрофов и гонад у этих пациентов.

Диагноз [ править ]

При подозрении на основании клинических проявлений или физических данных диагноз нечувствительности к гонадолиберину должен быть подтвержден биохимически. Для постановки диагноза необходимы следующие выводы:

• Демонстрация препубертатном концентрации сыворотки от половых стероидных гормонов (тестостерона в сыворотке крови менее чем 100 нг / дл [3,5 нмоль / л] у мужчин или сыворотки эстрадиола менее 20 пг / мл [73 пмоль / л] у женщин).
• Неадекватно низкие или нормальные концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке (обычно менее 4–5 международных единиц / л), а не высокие концентрации, ожидаемые при первичной гонадной недостаточности.
• В остальном нормальная функция передней доли гипофиза .
• Нормальный вид области гипоталамуса и гипофиза на магнитно-резонансной томографии (МРТ) ; при поиске этого диагноза полезно запросить тонкие (1 мм) разрезы в области обонятельной луковицы на МРТ, чтобы определить тонкие аномалии обонятельной системы, которые могут сигнализировать о том, какие генетические тесты следует запросить в первую очередь.
• Дифференциальный диагноз - для пациентов, отвечающих вышеуказанным лабораторным критериям, основной (и самый сложный) дифференциальный диагноз - конституциональная задержка роста и полового созревания (CDGP).
• Окончательный диагноз нечувствительности к гонадолиберину при отсутствии семейного анамнеза или предшествующего генетического тестирования трудно поставить до достижения пациентом возраста 18 лет, если не присутствуют другие предполагающие признаки (например, предшествующий микрофаллос и / или крипторхизм, аносмия, агенезия почек, дефекты скелета и т. д.). CDGP встречается гораздо чаще, чем нечувствительность к GnRH, поражая примерно 3% подростков, в то время как частота нечувствительности к GnRH в форме синдрома Каллмана (KS) составляет 1:48 000 с явной разницей между мужчинами (1: 30 000) и женщинами (1: 125 000). ). ^[5]
• Ни один тест не может надежно отличить нечувствительность к GnRH и CDGP до тех пор, пока не станет доступным более широкое генетическое тестирование, и поэтому нужно полагаться на множество клинических подсказок, а также на естественную эволюцию с течением времени. Однако некоторые особенности могут указывать на более высокую вероятность нечувствительности к гонадолиберину, а не к CDGP:
• Семейный анамнез дефицита гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), аносмия и / или наличие одной или нескольких связанных врожденных аномалий предполагает врожденные непродуктивные аномалии (например, расщелина губы / неба, синдактилия), предполагающие KS-форму дефицита ГнРГ.
• История «остановленного» полового созревания, а не полного отсутствия развития, семейный анамнез отсроченного полового созревания или ранние признаки развития груди или яичек являются полезными индикаторами того, что половое созревание может происходить спонтанно (например, CDGP).
• Наличие лобковых волос предполагает нечувствительность к гонадолиберину, поскольку адренархе нормальный ; для сравнения, при CDGP задерживаются и адренархе, и гонадархе, и поэтому лобковые волосы обычно отсутствуют.
• У женщин функциональный гипогонадотропный гипогонадизм (ФГГ) (или функциональная гипоталамическая аменорея) является частью дифференциальной диагностики нечувствительности к гонадолиберину. Наличие предрасполагающих факторов, таких как чрезмерные физические нагрузки , потеря веса или психологический стресс, указывает на диагноз СГГ, а не нечувствительность к гонадолиберину.
• Когда дефицит ГнРГ проявляется после полового созревания ^[3], другие причины вторичного гипогонадизма (особенно опухоли гипоталамо-гипофизарной системы) должны быть устранены, поскольку нечувствительность к ГнРГ на самом деле является диагнозом исключения. К ним относятся:
• Опухоли гипоталамо-гипофизарной области, которые иногда можно заподозрить по наличию других неврологических симптомов (головные боли, нарушения зрения) или проявлению других дефектов или избытку секреции гормона передней доли гипофиза при первоначальном биохимическом скрининге. Однако увеличение массовых поражений гипофиза или центральной нервной системы снижает секрецию кортикотропина (АКТГ) или тиреотропного гормона (ТТГ) в меньшей степени, чем секреция гонадотропинов или гормона роста .
• Точно так же гемохроматоз должен быть устранен путем соответствующего тестирования сывороточного железа, общей железосвязывающей способности и уровней ферритина .

Подход к генетическому тестированию - при подозрении на нечувствительность к гонадолиберину рекомендуется направить к клиническому генетику для дальнейшей оценки и возможного генетического тестирования. Поскольку многие из генов, вызывающих нечувствительность к гонадолиберину, обладают плеотропными физиологическими функциями, генетическое тестирование может помочь в оценке как репродуктивных, так и непродуктивных клинических признаков. Кроме того, установление конкретных способов наследования может помочь генетическому скринингу в семье для прогнозирования будущего риска рецидива у братьев и сестер, членов семьи или потомков пациентов с нечувствительностью к гонадолиберину. Однако генетическое тестирование нечувствительности к гонадолиберину является сложной задачей, учитывая генетическую и аллельную гетерогенность , а также сложную олигогенную наследственность.узоры. Однако при наличии либо четких моделей менделевского наследования , либо конкретных фенотипических признаков может быть выполнено целевое генетическое тестирование или мультигенное панельное тестирование. Однако, если такое тестирование проводится, интерпретацию вариантов и генетическое консультирование следует проводить совместно со службой клинической генетики. Кроме того, несколько исследовательских подразделений имеют особые интересы в области генетики нечувствительности к гонадолиберину, и врачи могут рассмотреть возможность направления этих пациентов в такие специализированные центры. В настоящее время генетическое тестирование коммерчески доступно через несколько лабораторий в соответствии с поправками к клинической лаборатории (CLIA) в Соединенных Штатах ( GeneDx , Athena Diagnostics, Fulgent Diagnostics).

Лечение [ править ]

Выбор терапии нечувствительности к гонадолиберину зависит от возраста пациента и его желания достичь одной или нескольких из следующих целей:

• Индукция полового созревания и / или поддержание полового созревания
• Индукция или восстановление фертильности

Индукция полового созревания и половое созревание

Девочки и женщины - Экзогенные эстрогены используются для запуска вторичного полового развития у девочек препубертатного возраста, а также для наращивания и поддержания нормальной костной и мышечной массы . Начало лечения зависит от костного возраста пациента, текущего перцентиля роста, психосексуальных потребностей и прогнозируемого роста взрослого человека. Чем короче прогнозируемый рост взрослого человека, тем позже следует вызвать половое созревание. Неправильное использование эстрогенов может привести к быстрому созреванию костей, что приведет к низкому росту и нерегулярным менструальным кровотечениям .

Начало полового созревания может начинаться с любого типа или пути введения экзогенного эстрогена, перорального или трансдермального . Начало полового созревания с помощью трансдермального 17-бета-эстрадиола , начиная с низких доз приблизительно от 0,08 до 0,12 мкг эстрадиола на кг / день веса тела, является успешным и обычно назначается педиатрами . ^[6] Затем дозу постепенно увеличивают в течение нескольких лет. Первоначальная терапия состоит из одного эстрогена без сопротивления, чтобы максимизировать рост груди , достичь соответствующего созревания скелета и вызвать разрастание матки и эндометрия. В конечном итоге необходимо добавить прогестин, чтобы предотвратить гиперплазию эндометрия., но следует избегать его преждевременного добавления или введения комбинаций эстрогенов и прогестинов (например, противозачаточных таблеток ) до завершения развития груди, поскольку это может привести к уменьшению конечного размера груди.

После завершения пубертатной индукции терапия эстрогенами и прогестинами продолжается неопределенно долго. Дозы и принципы терапии аналогичны таковым для женщин с первичной недостаточностью яичников.

Мальчики и мужчины. У мальчиков половое созревание можно вызвать с помощью терапии тестостероном, экзогенными гонадотропинами или пульсирующим гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ). Последние два варианта также вызывают сперматогенез , что не является необходимым для этой возрастной группы. Для индукции полового созревания у мальчиков рекомендуется терапия тестостероном. Цели терапии:

• Вызвать вирилизацию
• Содействовать оптимальному созреванию скелета (с контролем костного возраста)
• Увеличить рост взрослого
• Содействовать психосексуальному развитию
• Наращивать и поддерживать нормальную костную и мышечную массу

Препараты тестостерона для приема внутрь не следует применять из-за токсичности для печени . Варианты замены тестостерона включают внутримышечные инъекции препаратов тестостерона длительного действия или гели / растворы / пластыри для местного применения. Следует контролировать уровень тестостерона в сыворотке и корректировать дозу.

Какая бы форма замены тестостерона ни была выбрана, оказание психологической поддержки важно, потому что у пациента будет множество новых и часто сбивающих с толку симптомов, как у подростка в период полового созревания, но более трудных, потому что это, вероятно, будет в более позднем возрасте. Терапию тестостероном следует начинать с низкой дозы и постепенно повышать до дозы для взрослых в течение нескольких лет.

После завершения пубертатной индукции терапию тестостероном продолжают бесконечно.

Прогноз [ править ]

Прогноз в целом благоприятный, а исход для фертильности зависит от тяжести дефицита половых гормонов и возраста начала лечения. Описаны редкие случаи полного излечения, но патофизиология болезни у этих пациентов не изучена.

Эпидемиология [ править ]

Нечувствительность к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) поражает обоих полов, но имеет значительное преобладание у мужчин. Популяционное эпидемиологическое исследование, проведенное в Финляндии, показало, что минимальная оценка распространенности формы синдрома Каллмана (СК) нечувствительности к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) составляет 1:48 000 с четкой разницей между мужчинами (1: 30 000) и женщинами ( 1: 125 000). ^[5]

Исследование [ править ]

Исследования дефицита гонадолиберина давно изучаются на протяжении последних пяти десятилетий. Классические исследования 1970-х годов показали, что пульсирующее высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса является предпосылкой физиологической функции гонадотропов. Дальнейшие исследования показали, что отсутствие, снижение частоты или уменьшение амплитуды пульсирующего высвобождения гонадолиберина приводит к клиническому синдрому гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ).

Текущее исследование в первую очередь направлено на определение физиологии ГнРГ, поскольку это критически важно для понимания клинической гетерогенности недостаточности ГнРГ и ее сравнения с другими состояниями, приводящими к гипогонадотропному гипогонадизму (ГГ). Некоторые общие цели текущего исследования сосредоточены на изучении:

• Нейроэндокринный контроль репродукции и, в частности, физиология и патофизиология секреции и действия гонадолиберина у людей
• Эффективность генетического консультирования и ведения пациентов   
• Психопатология, сексуальность и личностные особенности пациентов с дефицитом гонадолиберина на фоне заместительной гормональной терапии.

См. Также [ править ]

• ГнРГ и гонадотропины
• Гипогонадотропный гипогонадизм
• Гипопитуитаризм
• Врожденные нарушения метаболизма стероидов
• Синдром Каллмана
• Гипоплазия клеток Лейдига
• Половые гормоны

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]