Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с блокиратора H2 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бал-и-палки модели из циметидина , прототип H 2 антагонист рецепторов.

H 2 антагонисты , которые иногда упоминаются как блокаторы Н 2 -рецепторов [1] , а также называемые Н 2 блокаторов , представляют собой класс лекарственных препаратов , которые блокируют действие гистамина в гистаминовом Н 2 рецепторов из париетальных клеток в желудке . Это снижает выработку желудочного сока . Антагонисты H 2 могут использоваться при лечении диспепсии , язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни . Их превзошли ингибиторы протонной помпы.(ИЦП); ИЦП омепразол было установлено, что более эффективным в обоих исцеления и облегчения симптомов болезни желудка и рефлюкс - эзофагита , чем H 2 блокаторы ранитидин и циметидин . [2]

Антагонисты H 2 являются разновидностью антигистаминных препаратов , хотя обычно термин «антигистаминные препараты» часто используется для антагонистов H 1 , которые снимают аллергические реакции . Подобно антагонистам H 1 , некоторые антагонисты H 2 действуют как обратные агонисты, а не антагонисты рецепторов , из-за конститутивной активности этих рецепторов. [3]

Прототипом H 2 антагонист, называемый циметидин , был разработан сэром Джеймсом Black [4] на Смита, Kline & французский - теперь GlaxoSmithKline - в середине-конце 1960 - х годов. Впервые он появился на рынке в 1976 году и продавался под торговой маркой Tagamet , которая стала первым наркотиком-блокбастером . Использование количественных соотношений структура-активность (QSAR) привело к разработке других агентов - начиная с ранитидина , впервые продаваемого как Zantac , который имеет меньше побочных эффектов и взаимодействий с лекарствами и является более мощным.

Члены класса [ править ]

Этот список не может быть исчерпывающим.
  • циметидин
  • ранитидин (снят с производства в США, приостановлен в ЕС и Австралии из-за загрязнения канцерогенными веществами в процессе производства)
  • фамотидин
  • низатидин
  • роксатидин
  • лафутидин
  • Лаволтидин (прекращено как канцероген)
  • ниперотидин (отменен как вызывающий повреждение печени)

История и развитие [ править ]

Циметидин был прототипом антагониста гистаминовых Н 2 -рецепторов, из которого были разработаны более поздние лекарственные препараты. Циметидин стал кульминацией проекта компании Smith, Kline & French (SK&F; теперь GlaxoSmithKline) Джеймса У. Блэка , С. Робина Ганеллина и других по разработке антагониста гистаминовых рецепторов , который подавлял бы секрецию кислоты в желудке.

В 1964 году было известно, что гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты, а также что традиционные антигистаминные препараты не влияют на выработку кислоты. На основании этих фактов ученые SK&F постулировали существование двух разных типов гистаминовых рецепторов. Они обозначили тот, на который действуют традиционные антигистаминные препараты, как H 1 , а тот, на который действует гистамин, стимулирующий секрецию желудочной кислоты, как H 2 .

Команда SK&F использовала классический процесс проектирования, исходя из структуры гистамина. Сотни модифицированных соединений были синтезированы в попытке разработать модель тогда еще неизвестного рецептора H 2 . Первым прорывом был N α -гуанилгистамин, частичный антагонист H 2 -рецепторов. Исходя из этого, модель рецептора была дополнительно усовершенствована, что в конечном итоге привело к разработке буримамида , специфического конкурентного антагониста рецептора H 2 . Буримамид в 100 раз более эффективен, чем N α -гуанилгистамин, что доказывает его эффективность в отношении рецептора H 2 .

Активность буримамида все еще была слишком низкой для перорального приема. И усилия по дальнейшему улучшению структуры, основанные на модификации структуры в желудке из-за константы кислотной диссоциации соединения, привели к разработке метиамида . Метиамид был эффективным агентом; однако это было связано с неприемлемой нефротоксичностью и агранулоцитозом . Было высказано предположение, что токсичность проистекает из группы тиомочевины , и аналогичные аналоги гуанидина исследовались до открытия циметидина, который станет первым клинически успешным антагонистом H 2 .

Ранитидин (обычная торговая марка Zantac) был разработан Glaxo (также теперь GlaxoSmithKline ) в попытке сопоставить успех Smith, Kline & French с циметидином. Ранитидин также стал результатом рационального процесса разработки лекарств с использованием уже достаточно доработанной модели рецептора гистамина H 2 и количественных соотношений структура-активность ( QSAR ). Глаксо усовершенствовали модель дополнительно путем замены имидазола -кольца циметидина с фураном -кольцом с азотом -содержащего заместителем, и при этом развитый ранитидине, который был найден , чтобы иметь гораздо лучше , профиль переносимости (т.е. меньше побочные реакции), более продолжительное действие и в десять раз превышающее активность циметидина.

Ранитидин был представлен в 1981 году и к 1988 году стал самым продаваемым в мире лекарственным средством, отпускаемым по рецептам. С тех пор антагонисты H 2 -рецепторов были в значительной степени вытеснены еще более эффективными ингибиторами протонной помпы (ИПП), и омепразол стал самым продаваемым лекарством для многих годы.

Фармакология [ править ]

Антагонисты H 2 являются конкурентными антагонистами гистамина рецептора H 2 париетальных клеток . Они подавляют нормальную секрецию кислоты париетальными клетками и секрецию кислоты, стимулированную едой. Они достигают этого с помощью двух механизмов: гистамин, выделяемый клетками ECL в желудке, блокируется от связывания с рецепторами H 2 париетальных клеток , которые стимулируют секрецию кислоты; следовательно, другие вещества, которые способствуют секреции кислоты (например, гастрин и ацетилхолин ), оказывают пониженное влияние на париетальные клетки, когда рецепторы H 2 заблокированы.

Клиническое использование [ править ]

H 2 -антагонисты используются клиницистами при лечении желудочно - кишечных заболеваний , связанных с кислотой , в том числе: [5]

  • Язвенная болезнь (ЯБ)
  • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ / ГЭРБ)
  • Диспепсия
  • Профилактика стрессовой язвы (конкретное показание к ранитидину)
  • Профилактика аспирационного пневмонита во время операции. Оральные H 2 -антагонисты снижают кислотность и объем желудочного сока и снижают частоту аспирационного пневмонита; однако это преимущество при аспирации не было показано с антагонистами H 2 для внутривенного введения. [6]

Люди, страдающие нечастой изжогой, могут принимать для лечения либо антациды, либо антагонисты H 2 -рецепторов. H 2 -антагонисты обладают рядом преимуществ перед антацидами, включая более длительную продолжительность действия (6–10 часов против 1–2 часов для антацидов), большую эффективность и возможность профилактического применения перед едой для снижения вероятности возникновения изжоги. Однако ингибиторы протонной помпы являются предпочтительным средством лечения эрозивного эзофагита, поскольку было показано, что они способствуют заживлению лучше, чем антагонисты H 2 . [ необходима цитата ]

Побочные эффекты [ править ]

Н 2 антагонисты, в общем, хорошо переносится, для циметидина, в котором все из следующих побочных реакций (АДР) являются , кроме общих . Нечастые нежелательные реакции включают гипотонию . Редкие побочные эффекты включают: головную боль , усталость, головокружение, спутанность сознания, диарею , запор и сыпь. [5] Кроме того, гинекомастия встречалась у 0,1% - 0,5% мужчин, лечившихся от негиперсекреторных состояний циметидином в течение 1 месяца или дольше, и примерно у 2% мужчин, получавших лечение по поводу патологических гиперсекреторных состояний; у еще меньшего числа мужчин циметидин может также вызвать потерю либидо и импотенцию , которые обратимы после прекращения приема. [7]

Обзор 31 исследования показал, что общий риск пневмонии примерно на 1 из 4 выше среди пользователей антагонистов H 2 . [8]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Скелетная формула из фамотидина . В отличие от циметидина, фамотидин не взаимодействует с другими лекарственными средствами.

Что касается фармакокинетики , циметидин, в частности, нарушает некоторые механизмы метаболизма и выведения лекарств в организме через путь цитохрома P450 (CYP) печени . Чтобы быть конкретным, циметидин является ингибитором ферментов P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 . Уменьшая метаболизм лекарств с помощью этих ферментов, циметидин может повышать их сывороточные концентрации до токсичных уровней. Подвержены влиянию многие препараты, в том числе варфарин , теофиллин ,фенитоин , лидокаин , хинидин , пропранолол , лабеталол , метопролол , метадон , трициклические антидепрессанты , некоторые бензодиазепины , дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов , сульфонилмочевины , метронидазол , [9] и некоторые рекреационные наркотики , такие как этанол и метилендиоксиметамфетамина (МДМА) .

Недавно разработанные антагонисты H 2 -рецепторов с меньшей вероятностью изменяют метаболизм CYP. Ранитидин не является таким мощным ингибитором CYP, как циметидин, хотя он все еще имеет несколько взаимодействий с последним (например, с варфарином, теофиллином, фенитоином, метопрололом и мидазоламом). [10] Фамотидин оказывает незначительное влияние на систему CYP и, по-видимому, не имеет значимых взаимодействий. [9]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Фрэнсис К.Л. Чан (21 апреля 2017 г.). «Исследование ASP (PPI_H2RA)-H2RA по сравнению с PPI для предотвращения рецидивов UGIB у пользователей с высоким риском низких доз ASA» . ClinicalTrials.gov . Проверено 1 ноября 2017 года .
  2. ^ Эриксон S, Лангстром G, Rikner л, Carlsson R, Naesdal J (1995). «Омепразол и антагонисты Н2-рецепторов в остром лечении язвы двенадцатиперстной кишки, желудка и рефлюкс-эзофагита: метаанализ». Eur J Gastroenterol Hepatol . 7 : 467–75. PMID 7614110 . . Коррекция была опубликована в European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1996; 8: 192.
  3. ^ Панула П., Чазот П.Л., Коварт М. и др. (2015). "Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVIII. Гистаминовые рецепторы" . Фармакологические обзоры . 67 (3): 601–55. DOI : 10,1124 / pr.114.010249 . PMC 4485016 . PMID 26084539 .  
  4. ^ "Сэр Джеймс В. Блэк - Биографический" . Nobelprize.org . Проверено 7 апреля 2015 года .
  5. ^ а б Росси S (ред.) (2005). Справочник по лекарственным средствам Австралии, 2005 г. Аделаида: Справочник по лекарствам Австралии. ISBN 0-9578521-9-3 
  6. ^ Миллер, Ронал Д; Эрикссон, Ларс; Флейшер, Ли А; Винер-Крониш, Жанин П. (25 ноября 2014 г.). Анестезия Миллера Управление дыхательными путями у взрослых (8-е изд.). Эльзевир. С. 1647–1681.
  7. ^ Drugs.com «Побочные эффекты циметидина»
  8. ^ Eom CS, Джеон CY, Lim JW, Cho EG, Парк SM, Ли К. (2011). «Использование препаратов, подавляющих кислоту, и риск пневмонии: систематический обзор и метаанализ» . CMAJ . 183 (3): 310–9. DOI : 10,1503 / cmaj.092129 . PMC 3042441 . PMID 21173070 .   (скорректированное отношение шансов [OR] 1,22)
  9. ^ a b Хамфрис Т.Дж., Мерритт Г.Дж. (август 1999 г.). «Обзорная статья: лекарственные взаимодействия с агентами, используемыми для лечения кислотных заболеваний» . Пищевая фармакология и терапия . 13 Дополнение 3: 18–26. DOI : 10.1046 / j.1365-2036.1999.00021.x . PMID 10491725 . [ мертвая ссылка ]
  10. ^ Кирч Вт, Hoensch Н, Яниш HD (1984). «Взаимодействие и невзаимодействие с ранитидином». Клиническая фармакокинетика . 9 (6): 493–510. DOI : 10.2165 / 00003088-198409060-00002 . PMID 6096071 .