Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Горденин
Диметилтирамин.svg
Hordenine.png
Имена
Название ИЮПАК
4- (2-диметиламиноэтил) фенол
Другие имена
N , N- диметилтирамин; Пейокактин; Anhaline
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.007.920 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
  • InChI = 1S / C10H15NO / c1-11 (2) 8-7-9-3-5-10 (12) 6-4-9 / h3-6,12H, 7-8H2,1-2H3 проверитьY
    Ключ: KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  • InChI = 1 / C10H15NO / c1-11 (2) 8-7-9-3-5-10 (12) 6-4-9 / h3-6,12H, 7-8H2,1-2H3
    Ключ: KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYAA
  • Oc1ccc (cc1) CCN (С) С
Характеристики
С 10 Н 15 Н О
Молярная масса165,236  г · моль -1
Внешностьбесцветное твердое вещество
Температура плавления От 116 до 117 ° C (от 241 до 243 ° F, от 389 до 390 K)
Точка кипения173 ° С (343 ° F, 446 К) при 11 мм рт. возгоняется при 140–150 ° C
высокое содержание: этанол; эфир; хлороформ
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Горденин ( N , N- диметилтирамин ) представляет собой алкалоид из класса фенэтиламинов, который встречается в природе в различных растениях, получив свое название от одного из наиболее распространенных видов - ячменя ( виды Hordeum ). Химически, горденин является N - метил производное от N -methyltyramine , и N , N - диметил производное известного биогенного амина тирамина , из которого он биосинтетически производного и с которым она разделяет некоторые фармакологические свойства (смотри ниже). По состоянию на сентябрь 2012 г.Горденин широко продается в качестве ингредиента пищевых добавок, утверждая, что он является стимулятором центральной нервной системы и обладает способностью способствовать снижению веса за счет усиления метаболизма. У экспериментальных животных при парентеральном введении достаточно больших доз (путем инъекции) горденин действительно вызывает повышение артериального давления, а также другие нарушения сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной систем. Эти эффекты, как правило, не воспроизводятся при пероральном введении препарата подопытным животным, и практически не публиковалось никаких научных отчетов о влиянии горденина на людей.

Происшествие [ править ]

Первое сообщение о выделении из природного источника соединения, которое сейчас известно как горденин, было сделано Артуром Хеффтером в 1894 году, который извлек этот алкалоид из кактуса Anhalonium fissuratus (теперь классифицируется как Ariocarpus fissuratus ), назвав его «анхалином». [1] Двенадцать лет спустя Э. Леже независимо выделил алкалоид, который он назвал горденином, из проросших семян ячменя ( Hordeum vulgare ). [2] Эрнст Шпет впоследствии показал, что эти алкалоиды идентичны, и предложил правильную молекулярную структуру для этого вещества, для которого в конечном итоге было сохранено название «горденин». [3]

Горденин присутствует в довольно широком диапазоне растений, особенно среди кактусов [4], но также был обнаружен в некоторых водорослях и грибах. [5] [6] [7] Он встречается в злаках и в значительно высоких концентрациях обнаруживается в проростках зерновых, таких как ячмень ( Hordeum vulgare ) (около 0,2%, или 2000 мкг / г), просо ( Panicum miliaceum). ) (около 0,2%) и сорго ( Sorghum vulgare ) (около 0,1%). [6] Рети в своем обзоре встречающихся в природе фенэтиламинов 1953 года отмечает, что самым богатым источником горденина является кактус Trichocereus candicans.(теперь классифицируется как Echinopsis candicans ), который, как было установлено, содержит 0,5–5,0% алкалоида. [8]

Поскольку ячмень, благодаря его превращению в солод , широко используется в производстве пива , пиво и солод были исследованы несколькими группами исследователей на предмет присутствия горденина. Ссылаясь на исследование Макфарлейна 1965 года, [9] Пучароен сообщил, что пиво содержало ~ 12-24 мг / л, сусло - примерно 11-13 мг / л, а солод - примерно 67 мкг / г горденина. [10] Содержание горденина в различных солодах и солодовых фракциях было тщательно изучено самим Пучароеном, который также предоставил хорошее освещение соответствующей литературы вплоть до 1983 года. Этот исследователь обнаружил среднюю концентрацию горденина в сыром ячмене [a]около 0,7 мкг / г; в зеленом солоде (т. е. ячмень, который вымачивали в воде в течение 2 дней, а затем проращивали в течение 4 дней), средняя концентрация составляла около 21 мкг / г, а в обожженных в печи солодах (т.е. 2 дня) средняя концентрация составила около 28 мкг / г. Когда были исследованы только зеленые корни солода, их среднее содержание горденина составляло примерно 3363 мкг / г, тогда как средний уровень в обожженных в печи корнях солода составлял около 4066 мкг / г. [10]

В ячмене уровни горденина достигают максимума в течение 5–11 дней после прорастания, затем медленно снижаются, пока через месяц не останутся только следы. Кроме того, горденин локализуется преимущественно в корнях. [11] Следовательно, при сравнении литературных значений концентраций горденина в «ячменном» или ячменном «солоде» следует учитывать возраст и части анализируемого растения: цифра около 2000 мкг / г, приведенная в обзоре Смит [6], например, согласуется с цифрами Пучароена [10] для уровней горденина в корнях пивоваренного ячменя, но не во «цельном» солоде, где его цифры 21-28 мкг / г больше соответствуют данным Макфарлейна. показатель около 67 мкг / г. [9]Однако виден широкий диапазон изменчивости; Исследование 43 различных линий ячменя, проведенное Ловеттом и его сотрудниками, показало, что концентрация горденина в корнях варьируется от 1 до 2625 мкг / г сырого веса. Эти исследователи пришли к выводу, что производство горденина не находится под значительным генетическим контролем, но гораздо более восприимчиво к факторам окружающей среды, таким как продолжительность освещения. [12]

Биосинтез [ править ]

Горденин биосинтезируется путем ступенчатого N- метилирования тирамина , который сначала превращается в N- метилтирамин , а который, в свою очередь, метилируется в горденин. Первый шаг в этой последовательности выполняется ферментом тирамин-N-метилтрансферазой (тираминметилфераза), но неясно, отвечает ли тот же самый фермент за второе метилирование, которое на самом деле производит горденин. [11] [13]

Химия [ править ]

Основность [ править ]

Поскольку молекула горденина содержит как основную (аминную), так и кислотную (фенол) функциональную группу, она является амфотерной .

Очевидные (см. Оригинальную статью для обсуждения) pK a s для протонированного горденина составляют 9,78 (фенольный H) и 10,02 (аммоний H). [14]

Обычными солями являются гидрохлорид горденина [15] R-NH 3 + Cl - , температура плавления 178 ° C, и сульфат горденина, [16] (R-NH 3 + ) 2 SO 4 2- , температура плавления 211 ° C.

« Метилгорденин HCl », который указан в качестве ингредиента на этикетках некоторых пищевых добавок, по всей вероятности, является просто гидрохлоридом горденина, поскольку «описание» «метилгорденина HCl», данное практически всеми оптовыми поставщиками этого вещества, соответствует тому, что для горденина гидрохлорида (или, возможно, просто горденина). [17] Пять региоизомерных соединений соответствовали бы названию «метилгорденин HCl», если бы его интерпретировали в соответствии с правилами химической номенклатуры: α-метилгорденин , β-метилгорденин , 2-метилгорденин , 3-метилгорденин и 4-O-метилгорденин- каждый в виде своей соли HCl; N- метилгорденин более известен как кандицин природного продукта , но он исключен из возможных, поскольку он представляет собой соль четвертичного аммония, которая не может быть протонирована и, следовательно, не может образовывать гидрохлоридную соль.

Синтез [ править ]

Первый синтез горденина произошел благодаря Баргеру: 2-фенилэтиловый спирт сначала был преобразован в 2-фенилэтилхлорид с использованием PCl 5 ; этот хлорид реагировал с диметиламином с образованием N, N-диметилфенилэтиламина, который затем нитровали с использованием HNO 3 ; N, N-диметил-4-нитрофенэтиламин восстанавливали до N, N-диметил-4-аминофенэтиламина с помощью Sn / HCl; этот амин был окончательно преобразован в горденин путем диазотирования / гидролиза с использованием NaNO 2 / H 2 SO 4 / H 2 O. [18]

Более эффективный путь синтеза был описан Чангом и его коллегами, которые также предоставили ссылки на более ранние синтезы. Этот синтез начался с п -метоксифенилэтилового спирта, который одновременно O- деметилировали и превращали в иодид нагреванием с HI; полученный п-гидроксифенилэтилиодид затем нагревали с диметиламином, получая горденин. [19]

Радиоактивно меченый горденин был получен гидрированием смеси 2- [ 14 C] -тирамина и 40% формальдегида в присутствии катализатора 10% Pd на угле. Обозначенный C в горденине, таким образом, является C, который является β- к N. [20]

Также был получен горденин, меченный 14 C в положении α - к N [21], как и горденин с 14 C-меткой в ​​обеих N-метильных группах. [22]

Фармакология [ править ]

Первое зарегистрированное фармакологическое исследование горденина было проведено Хеффтером, который также первым выделил его. Используя сульфатную соль (см. «Химия»), Хеффтер ввел подкожную дозу 0,3 г кошке весом 2,8 кг (около 107 мг / кг) и не обнаружил никаких эффектов, кроме сильной рвоты; кошка вела себя нормально в течение 45 минут. Он также сам принял дозу 100 мг перорально, не испытав заметного эффекта. Однако было обнаружено, что алкалоид вызывает паралич нервной системы у лягушек. [1]

Работая с сульфатом горденина Леже (см. «Возникновение»), Камю определил минимальные летальные дозы для собаки, кролика, морской свинки и крысы (см. «Токсикология»). Сопутствующие симптомы токсичности после парентеральных доз были: возбуждение, рвота, затрудненное дыхание, судороги и паралич со смертью в результате остановки дыхания. [23] В последующей статье Камю сообщил, что внутривенное (IV) введение нескольких сотен мг сульфата горденина собакам или кроликам вызывало повышение артериального давления и изменение ритма и силы сокращения сердца, отмечая также что препарат не имел пероральной активности. [24]

Сердечно-сосудистые и другие эффекты горденина были подробно рассмотрены Рейчелем в 1937 году [25].

Более современные исследования были проведены Фрэнком и соавторами, которые сообщили, что внутривенное введение 2 мг / кг горденина лошадям вызывает серьезный респираторный дистресс, увеличивает частоту дыхания на 250%, удваивает частоту сердечных сокращений и вызывает потоотделение без изменений в организме. базальная температура тела или поведение. Все эффекты исчезли в течение 30 минут. Та же доза горденина, введенная перорально, не вызвала каких-либо эффектов, наблюдаемых после парентерального введения. [26]

В исследовании 1995 года Хапке и Стратманн сообщили, что у собак и крыс горденин оказывал положительное инотропное действие на сердце (т.е. увеличивал силу сокращения), повышал систолическое и диастолическое кровяное давление и увеличивал объем периферического кровотока. Движения кишечника были заторможены. Дополнительные эксперименты на изолированной ткани привели этих исследователей к выводу, что горденин был адренергическим агентом опосредованного действия, который оказывал фармакологическое действие путем высвобождения накопленного норадреналина (NE). [27]

Было обнаружено, что горденин является селективным субстратом для MAO-B из печени крысы с K m = 479 мкМ и V max = 128 нМ / мг белка / ч. Он не дезаминировался МАО-А из кишечного эпителия крыс. [28]

В отличие от тирамина , горденин не вызывал сокращения изолированного семявыносящего протока крысы , но концентрация препарата в 25 мкМ усиливала его ответ на субмаксимальные дозы NE и подавляла его ответ на тирамин. Однако на реакцию на NE изолированных семявыносящих протоков, взятых у крыс, хронически леченных гуанетидином, не влиял горденин. Исследователи пришли к выводу, что горденин действует как ингибитор обратного захвата NE в семявыносящем протоке крысы. [28]

Было обнаружено, что горденин является мощным стимулятором высвобождения гастрина у крыс, будучи по существу равным N-метилтирамину : 83 нМ / кг горденина (что соответствует примерно 14 мг / кг свободного основания), увеличивая высвобождение гастрина примерно на 60%. . [29]

В исследовании влияния большого количества соединений на следовой аминный рецептор крысы (rTAR1), экспрессируемый в клетках HEK 293 , горденин в концентрации 1 мкМ имел почти такую ​​же эффективность, что и β-фенэтиламин в той же концентрации. в стимуляции производства цАМФ через rTAR1. Активность тирамина в этом рецепторном препарате была немного выше, чем у горденина. [30]

Токсикология [ править ]

LD 50 у мышей при внутрибрюшинном (IP) введении: 299 мг / кг. [31] Другие значения LD 50, приведенные в литературе:> 100 мг / кг (мышь; IP), [32] в виде соли HCl: 113,5 мг / кг (мышь; путь введения не указан) [33] Минимальная летальная доза ( в виде сульфатной соли): 300 мг / кг (собака; в / в); 2000 мг / кг (собака; перорально); 250 мг / кг (кролик; в / в); 300 мг / кг (морская свинка; в / в); 2000 мг / кг (морская свинка; подкожно); около 1000 мг / кг (крыса; подкожно). [23]

Из экспериментов , направленных на выявление токсина , ответственный за производство расстройства опорно - двигательного ( «зигзаг») и быстро смертельный сердечный токсикоз ( «внезапная смерть») периодически наблюдается в кормлении скота на траву Phalaris Aquatica , австралийские исследователи установили , что самые низкие дозы горденина что вызывали симптомы «шатания» у овец: 20 мг / кг внутривенно и 800 мг / кг перорально. Однако сердечные симптомы «внезапной смерти» не могли быть выявлены с помощью горденина. [34]

Хотя горденин способен реагировать с нитрозирующими агентами (например, нитрит-ионом, NO 2 - ) с образованием канцерогена N-нитрозодиметиламина (NDMA), и был исследован как возможный предшественник значительных количеств NDMA, однажды обнаруженных в пиве, [10] в конечном итоге было установлено, что уровни присутствующего в солоде горденина были слишком низкими, чтобы учесть наблюдаемые уровни NDMA. [35]

Фармакокинетика [ править ]

Фармакокинетика горденина изучалась на лошадях. После внутривенного введения лекарственного средства было обнаружено , что α-фаза T 1/2 составляет около 3 минут, а T 1/2 β-фазы составляет около 35 минут. [26]

Взаимодействие с насекомыми [ править ]

Было обнаружено, что горденин действует как сдерживающий фактор для кузнечиков ( Melanoplus bivittatus ) [36] и гусениц Heliothis virescens и Heliothis subflexa ; расчетная концентрация горденина, которая сокращала продолжительность кормления до 50% от контроля, составляла 0,4 М для H. virescens и 0,08 М для H. subflexa . [37]

Взаимодействие с растениями [ править ]

Горденин обладает некоторыми свойствами ингибировать рост растений: Лю и Ловетт сообщили, что при концентрации 50 ppm он уменьшал длину корешка в проростках белой горчицы ( Sinapis alba ) примерно на 7%; смесь с равным количеством грамина заметно усиливала этот ингибирующий эффект. [38]

См. Также [ править ]

  • Тирамин
  • N-метилтирамин
  • Candicine
  • N, N-диметилдопамин
  • 4-гидроксиамфетамин
  • Pholedrine
  • О-десметилвенлафаксин
  • Венлафаксин

Заметки [ править ]

  1. ^ Уровень горденина в непроросшем ячмене незначителен, но повышается по мере прорастания (первая часть процесса «соложения»). [10]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Хеффтер, А. (1894). «Убер Пеллоте». Arch. опыт Дорожка. Фармакол . 34 : 6586.
  2. ^ Леже, Э. (1906). "Sur l'hordenine: alcaloide nouveau retiré des germes, dits touraillons, de l'orge". Компт. Ренд. (На французском). 142 : 108–10.
  3. ^ Späth, Е. (1919). "Über die Anhalonium-Alkaloide. I. Anhalin und Mezcalin". Monatschefte für Chemie (на немецком языке). 40 : 129–54.
  4. ^ "Visionary Cactus Guide" . erowid.org . Проверено 14 января 2021 года .
  5. ^ Уитон, TA; Стюарт, И. (июнь 1970 г.). «Распределение тирамина, N-метилтирамина, горденина, октопамина и синефрина в высших растениях». Ллойдия . 33 : 244–54. PMID 5495514 . 
  6. ^ a b c Смит Т.А. (1977). «Фенэтиламин и родственные соединения в растениях». Фитохимия . 16 : 9–18.
  7. ^ Лундстрем, J. (1989). А. Бросси (ред.). «β-Фенэтиламины и эфедрины растительного происхождения». Алкалоиды . 35 : 77–154.
  8. ^ Рети, Л. (1953). РХФ Манске; HL Холмс (ред.). "Рассмотрение". Алкалоиды . Нью-Йорк: Academic Press. 3 : 313–38.
  9. ^ а б Макфарлейн, WD (1965). «Производные тирозина амины и фенолы в сусле и пиве». Proc. Europ. Заварить. Конв. : 387.
  10. ^ a b c d e Пучароен, Б. (1983). Определение выбранных алкалоидов вторичных и третичных аминов в ячменном солоде (кандидатская диссертация) . oregonstate.edu (Диссертация). Государственный университет Орегона.
  11. ^ а б Манн, JD; Мадд, Ш. (1963). «Алкалоиды и метаболизм растений IV. Тираминметилфераза корней ячменя» . Журнал биологической химии . 238 : 381–85 . Проверено 14 января 2021 года .
  12. ^ Ловетт, СП; Холт, AHC; Кристен, О. (1994). «Биологически активные вторичные метаболиты ячменя. IV. Производство горденина различными линиями ячменя». J. Chem. Ecol . 20 : 1945–54.
  13. ^ "Метаболизм тирозина - Контрольный путь" . Киотская энциклопедия генов и геномов - через genome.jp.
  14. ^ Каппе, Т .; Армстронг, доктор медицины (1965). «Ультрафиолетовые спектры поглощения и кажущиеся кислотные константы диссоциации некоторых фенольных аминов». J. Med. Chem . 8 : 368–74.
  15. ^ CAS № 6027-23-2
  16. ^ CAS № 622-64-0
  17. ^ См., Например: http://www.alibaba.com/showroom/methyl-hordenine-hcl.html
  18. ^ Г. Баргер (1909). «Синтез горденина, алкалоида из ячменя». J. Chem. Soc., Trans. 95 2193-2197.
  19. ^ C.-S. Chang et al. (1951). «Новый синтез горденина и других п-диалкиламиноэтилфенолов и некоторых их производных». J. Am Chem. Soc. » 73 4081-4084.
  20. ^ Г. А. Дигенис, Дж. В. Беркетт и В. Мигранян (1972). «Удобный синтез 2- [ 14 C] -горденина». J. Маркированные Cmpds. 8 231-235.
  21. Перейти ↑ CA Russo и EG Gross (1981). "Синтез 4- (2- (диметиламино) этил-2- 14 С) фенол (горденин-α- 14 С)." J. Маркированные Cmpds. и Радиофарм. 18 1185.
  22. Перейти ↑ CA Russo и EG Gross (1983). «Метаболизм [метил- 14 C 2 ] горденина врастениях Hordeum vulgare ». Фитохимия 22 1839-1840.
  23. ^ а б Л. Камю (1906). «L'hordénine, son degré dexicité, симптомы отравления». Компт. Ренд. 142 110-113.
  24. ^ Л. Камю (1906), «Действие сульфата д'орденина в обращении». Компт. Ренд. 142 237-239.
  25. ^ HG Reitschel (1937). "Zur Pharmakologie des Hordenins". Arch. опыт Дорожка. Фармакол. 186 387-408.
  26. ^ а б М. Франк и др. (1990). «Горденин: фармакология, фармакокинетика и поведенческие эффекты у лошади». Equine Vet. J. 22 437-441.
  27. ^ HJ Hapke и W. Strathmann (1995). «Фармакологические эффекты горденина». Dtsch. Tierarztl. Wochenschr. 102 228-232.
  28. ^ а б К. Дж. Барвелл и др. (1989). «Дезаминирование горденина моноаминоксидазой и его действие на семявыносящий проток крысы». J. Pharm. Pharmacol. 41 421-423.
  29. ^ Yokoo, Y .; и другие. (1999). «Изоляция от пива и структурное определение сильнодействующего стимулятора желудочного выброса» . Алкоголь и алкоголизм . 34 : 161–68.
  30. ^ Bunzow, JR; Sonders, MS; Arttamangkul, S .; и другие. (2001). «Амфетамин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин, диэтиламид лизергиновой кислоты и метаболиты нейротрансмиттеров катехоламинов являются агонистами рецептора амина крысиного следа» (PDF) . Молекулярная фармакология . Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии. 60 : 1181–88 - через semanticscholar.org. CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  31. ^ М. Шинода и др. (1977) Якугаку Засси 97 1117-1124
  32. ^ Л. М. Батиста и Р. Н. де Алмейда (1997) Acta Farm. Bonaerense 16 83-86.
  33. ^ Индекс Мерк (10-е изд.). Рэуэй, Нью-Джерси: Merck & Co., 1983. p. 687.
  34. ^ CA Бурк, MJCarrigan и RJ Dixon (1988) Aust. Вет. J. 65 218-220.
  35. ^ B. Poocharoen et al. (1992). «Предшественники N-нитрозодиметиламина в солодовом ячмене. 1. Определение горденина и грамина». J. Agric. Food Chem. 40 2216-2221.
  36. ^ KLS Harley (1967). «Влияние химических веществ растений на пищевое поведение, развитие и выживаемостьдвуполосогокузнечика, Melanoplus bivittatus (Sap), Aeridae: Orthoptera». Может J. Zool. 45 305-319.
  37. ^ EA Bernays et al. (2000). «Вкусовая чувствительность насекомых-травоядных к средствам отпугивания у специалистов выше, чем у специалистов широкого профиля: поведенческая проверка гипотезы с двумя близкородственными гусеницами». J. Chem. Ecol. 26 547-563.
  38. ^ Лю, DL; Ловетт, СП (1993). «Биологически активные вторичные метаболиты ячменя. II. Фитотоксичность аллелохимических веществ ячменя». J. Chem. Ecol . 19 : 2231–44.