Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Иботеновая кислота
Иботеновая кислота2.png
Иботеновая кислота 3D structure.png
Имена
Название ИЮПАК
( S ) -2-амино-2- (3-гидроксиизоксазол-5-ил) уксусная кислота
Другие имена
Иботеновая кислота
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.151.170 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C 5 H 6 N 2 O 4
Молярная масса158,113  г · моль -1
Температура плавления151-152 ° C (безводный)
144-146 ° C (моногидрат)
H 2 O: 1 мг / мл
0,1 M NaOH: 10,7 мг / мл
0,1 M HCl: 4,7 мг / мл
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Иботеновая кислоты или ( S ) -2-амино-2- (3-гидроксиизоксазол-5-ил) уксусной кислоты , также упоминается как иботената , является химическое соединение , и психоактивных веществ , которое происходит естественным образом в Мухомор и связанных с ними видов грибов обычно Встречается в умеренных и северных регионах северного полушария. Это конформационно ограниченный аналог из нейротрансмиттер глутамата , и из - за его структурное сходство с этой нейротрансмиттер, выступает в качестве неселективного рецептора глутамата агониста . [1]Из-за этого иботеновая кислота может быть мощным нейротоксином и используется в научных исследованиях как « агент поражения мозга » путем инъекций в череп . [2] [3]

Фармакология [ править ]

Amanita muscaria , содержащий иботеновую кислоту

Иботеновая кислота действует как мощный агонист на NMDA и группы I ( mGluR1 и mGluR5 ) и II ( mGluR2 и mGluR3 ) метаботропных глутаматных рецепторов . [1] [4] Он неактивен в mGluR группы III . [5] Иботеновая кислота также действует как слабый агонист АМРА и каинатных рецепторов . [1] [4] Кроме того, благодаря декарбоксилированию in vivo в мусцимол , он косвенно действует как мощныйАгонист рецепторов GABA A и GABA A -ρ . [4] В отличие от мусцимола, основного психоактивного компонента Amanita muscaria, который, как считается, вызывает седативный эффект и делирий , психоактивные эффекты иботеновой кислоты неизвестны независимо от того, служит ли она пролекарством мусцимола, однако можно предположить, что она будет действовать как стимулятор. [6] [7]

Биологические свойства [ править ]

Механизм действия [ править ]

Иботеновая кислота является агонистом рецепторов глутамата, особенно в сайтах рецепторов N-метил-D-аспартата или NMDA и транс-ACPD во множестве систем центральной нервной системы . Иботеновая нейротоксичность может усиливаться глицином и блокироваться дизоцилпином . Дизоцилпин действует как неконкурентный антагонист рецепторов NMDA . [8]

Токсичность иботеновой кислоты возникает из-за активации рецепторов NMDA . Рецепторы NMDA связаны с синаптической пластичностью и работают с метаботропными рецепторами глутамата для установления долгосрочного потенцирования или LTP. Считается, что процесс долгосрочной потенциации связан с получением информации. Рецептор NMDA функционирует должным образом, позволяя ионам Ca 2+ проходить через него после активации на сайте рецептора.

Активированный NMDAR

Связывание иботеновой кислоты позволяет избытку Ca 2+ попадать в систему, что приводит к гибели нервных клеток. Ca 2+ также активирует CaM-KII или Ca 2+ / кальмодулин киназу, которая фосфорилирует несколько ферментов. Активированные ферменты затем начинают производить активные формы кислорода, которые повреждают окружающие ткани. Избыток Ca 2+ приводит к усилению митохондриальной системы транспорта электронов, что еще больше увеличивает количество активных форм кислорода. [9]

Биологические эффекты [ править ]

Иботеновая кислота обычно влияет на рецепторы NMDA и транс-ACPD в центральной нервной системе. [8] Из-за того, что они нацелены на эти системы, симптомы, связанные с отравлением иботеновой кислотой, часто связаны с восприятием и контролем.

Большая часть принятой внутрь иботеновой кислоты, вероятно, декарбоксилируется в мусцимол, поэтому эффекты приема иботеновой кислоты аналогичны эффектам мусцимола. [10] Симптомы, связанные с иботеновой кислотой, обычно проявляются в течение 30–60 минут и включают ряд эффектов нервной системы. Наиболее частые симптомы включают тошноту, рвоту и сонливость. Однако по прошествии первого часа симптомы начинают включать спутанность сознания, эйфорию , зрительные и слуховые искажения, ощущение плавания и ретроградную амнезию . [11]

Симптомы у детей немного отличаются, обычно они проявляются через 30–180 минут. Доминирующие симптомы у детей включают атаксию , заторможенность и летаргию . Однако иногда сообщается об припадках, чаще всего у детей. [11]

Лечение [ править ]

Лоразепам , бензодиазепин
Атропин

Лечение отравления иботеновой кислотой ограничено и варьируется, поскольку токсическая доза соединения варьируется от человека к человеку. Пациентам, госпитализированным по поводу отравления иботеновой кислотой, обычно дают древесный уголь, чтобы остановить абсорбцию соединения и предотвратить дальнейшее отравление. После приема древесного угля контролируются жизненно важные функции пациента, и токсичность обычно сохраняется от 6 до 8 часов; однако исчезновение некоторых симптомов может занять несколько дней. Иногда для уменьшения дискомфорта, связанного с симптомами, назначают бензодиазепины для контроля панических атак и галлюцинаций.

Особое внимание следует уделять контролю дыхания, контролю дыхательных путей и кровообращению. Если лечение проводится в течение первого часа после приема внутрь, может оказаться эффективным промывание желудка . Если рвота становится слишком сильной, вводятся внутривенные жидкости , также может быть оказана психиатрическая помощь.

В редких случаях могут потребоваться антихолинергические препараты, такие как атропин . [12]

Использование в исследованиях [ править ]

Иботеновая кислота, используемая для поражения мозга крыс, хранится замороженной в забуференном фосфатом физиологическом растворе с pH 7,4 и может храниться до года без потери токсичности. Введение 0,05–1 мкл иботеновой кислоты в гиппокамп со скоростью 0,1 мкл / мин приводило к полуселективному поражению. Повреждение гиппокампа привело к значительной потере клеток пирамидных клеток (CA1-CA3), а также гранулярных клеток в зубчатой ​​извилине . Повреждение иботеновой кислотой также вызывает некоторое повреждение аксонов вдоль перфорантного пути .

Обычно, когда поражение проводится другими химическими веществами, субъект не может заново освоить задачу. Однако из-за реакционной способности иботеновой кислоты с рецепторами глутамата, такими как рецептор NMDA, повреждение иботеновой кислоты действительно позволяет субъекту заново изучать задачи. Таким образом, поражение иботеновой кислотой является предпочтительным в исследованиях, где важно повторное изучение задачи после поражения. По сравнению с другими повреждающими агентами иботеновая кислота является одной из наиболее сайт-специфичных; однако в настоящее время ведется поиск менее разрушительных альтернатив. [13]

Биосинтез [ править ]

Гены биосинтеза иботеновой кислоты организованы в физически связанный кластер биосинтетических генов . Биосинтетический путь инициируется гидроксилированием глутаминовой кислоты специальной Fe (II) / 2-оксоглутарат-зависимой оксигеназой . Реакция дает трео- 3-гидроксиглутаминовую кислоту, которая превращается в иботеновую кислоту, вероятно, ферментами, кодируемыми в кластере биосинтетических генов. [14]

См. Также [ править ]

  • Квискваловая кислота

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Томми Лильефорс; Повл Крогсгаард-Ларсен; Ульф Мадсен (25 июля 2002 г.). Учебник по дизайну и открытию лекарств, третье издание . CRC Press. С. 263–. ISBN 978-0-415-28288-8.
  2. ^ Беккер, А; Grecksch, G; Бернштейн, HG; Höllt, V; Богертс, Б. (1999). «Социальное поведение крыс, пораженных иботеновой кислотой в гиппокампе: количественный и качественный анализ». Психофармакология . 144 (4): 333–8. DOI : 10.1007 / s002130051015 . PMID 10435405 . S2CID 25172395 .  
  3. ^ Isacson, O; Брундин, П; Келли, Пенсильвания; Гейдж, FH; Бьёрклунд, А (1984). «Функциональная замена нейронов привитыми нейронами полосатого тела в полосатом теле крысы, пораженном иботеновой кислотой». Природа . 311 (5985): 458–60. Bibcode : 1984Natur.311..458I . DOI : 10.1038 / 311458a0 . PMID 6482962 . S2CID 4342937 .  
  4. ^ a b c Wantanabe (23 июля 1999 г.). Фармакологические исследования традиционных лекарственных трав . CRC Press. С. 107–. ISBN 978-90-5702-054-4.
  5. ↑ Hermit MB, Greenwood JR, Nielsen B, Bunch L, Jørgensen CG, Vestergaard HT, Stensbøl TB, Sanchez C, Krogsgaard-Larsen P, Madsen U, Bräuner-Osborne H (2004). «Иботеновая кислота и тиоиботеновая кислота: заметное различие в активности метаботропных глутаматных рецепторов III группы». Евро. J. Pharmacol . 486 (3): 241–50. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2003.12.033 . PMID 14985045 . 
  6. ^ Чилтон 1975; Теобальд и др. 1968 г.
  7. ^ Чилтон 1975; Отт 1976a
  8. ^ а б Зинканд, Уильям; Мур, В .; Томпсон, Кэроланн; Салама, Андре; Патель, Джитендра (февраль 1992 г.). «Иботеновая кислота опосредует нейротоксичность и гидролиз фосфоинозитидов с помощью независимых рецепторных механизмов». Молекулярная и химическая невропатология . 16 (1–2): 1–10. DOI : 10.1007 / bf03159956 . PMID 1325800 . 
  9. ^ Суреда, Ф. "Эксайтотоксичность и рецептор NMDA" . euroiva . Проверено 30 апреля 2015 года .
  10. ^ Мишело, Дидье; Мелендес-Хауэлл, Леда Мария (2003). «Amanita muscaria: химия, биология, токсикология и этномикология» (PDF) . Микологические исследования . 107 (2): 131–146. DOI : 10.1017 / s0953756203007305 . PMID 12747324 .  
  11. ^ a b Даффи, Томас. «Симптомы отравления иботеником / мусцимолом (отравление изоксазолом)» . Токсичные грибы западной части Северной Америки . MykoWeb . Проверено 30 апреля 2015 года .
  12. ^ Ролстон-Cregler, Луи. «Отравление галлюциногенными грибами» . MedScape . Проверено 30 апреля 2015 года .
  13. ^ Jarrard, Леонард (2 февраля 1989). «Об использовании иботеновой кислоты для избирательного поражения различных компонентов гиппокампа». Журнал методов неврологии . 29 (3): 251–259. DOI : 10.1016 / 0165-0270 (89) 90149-0 . PMID 2477650 . S2CID 3767525 .  
  14. ^ Obermaier, Себастьян; Мюллер, Михаэль (31 марта 2020 г.). «Биосинтез иботеновой кислоты в мухоморе инициируется гидроксилированием глутамата» . Angewandte Chemie International Edition . 59 (30): 12432–12435. DOI : 10.1002 / anie.202001870 . PMC 7383597 . PMID 32233056 .