Рецепторы активации киллеров (KAR) - это рецепторы, экспрессируемые на плазматической мембране естественных киллерных клеток ( NK-клеток ). KAR работают вместе с ингибирующими рецепторами (сокращенно KIR в тексте), которые инактивируют их, чтобы регулировать функции NK-клеток на размещенных или трансформированных клетках . Эти два типа специфических рецепторов имеют некоторые общие морфологические особенности, например, являются трансмембранными белками . Сходства особенно заметны во внеклеточных доменах, а различия, как правило, во внутриклеточных доменах.. KAR и KIR могут иметь тирозинсодержащие активирующие или ингибирующие мотивы во внутриклеточной части молекулы рецептора (они называются ITAM и ITIM ).
Сначала считалось, что существует только один KAR и один KIR (модель с двумя рецепторами). В последнее десятилетие было обнаружено множество различных KAR и KIR, таких как NKp46 или NKG2D (модель противоположных сигналов). NKG2D активируется лигандами клеточной поверхности MICA и ULBP2 . [1]
Существует досадная путаница с аббревиатурой KIR . Термин KIR начал использоваться параллельно как для иммуноглобулиноподобных рецепторов киллерных клеток (KIR), так и для киллерных ингибирующих рецепторов. Убийцы-клеток иммуноглобулина-подобных рецепторов включают в себя как activatory и ингибирующие рецепторы. [2] Рецепторы, ингибирующие киллерные клетки, включают как иммуноглобулин-подобные рецепторы, так и лектин-подобные рецепторы С-типа . [3]
Морфология
Существует два различных типа поверхностных рецепторов, которые ответственны за запуск естественной цитотоксичности, опосредованной NK: NK KAR (что означает: рецепторы активации-киллеры) и NK KIR (что означает: ингибирующие рецепторы-киллеры). Такие рецепторы обладают широкой специфичностью связывания и, следовательно, способны передавать противоположные сигналы. Именно баланс между этими конкурирующими сигналами определяет, следует ли начинать цитотоксическую активность NK-клетки.
Поскольку KAR и KIR являются рецепторами с антагоническим действием на NK-клетки, они имеют некоторые общие структурные характеристики. Во-первых, оба они обычно являются трансмембранными белками . Кроме того, внеклеточные домены этих белков, как правило, имеют сходные молекулярные характеристики и отвечают за распознавание лигандов .
Следовательно, противоположные функции этих рецепторов должны объясняться различиями в их внутриклеточных доменах. Белки KARs обладают положительно заряженными трансмембранными остатками и короткими цитоплазматическими хвостами, которые содержат мало внутриклеточных сигнальных доменов. Напротив, белки KIRs обычно имеют длинные цитоплазматические хвосты.
Поскольку цепи, образующие KAR, не способны опосредовать какую-либо передачу сигнала изолированно, общей особенностью таких рецепторов является наличие нековалентно связанных субъединиц, которые содержат мотивы активации на основе тирозина иммунорецепторов (ITAM) в своих цитоплазматических хвостах. ITAM состоят из консервативной последовательности аминокислот , включая два элемента Tyr-xx-Leu / Ile (где x - любая аминокислота), разделенных шестью-восемью аминокислотными остатками. Когда происходит связывание активационного лиганда с комплексом рецептора активации , остатки тирозина в ITAM в связанной цепи фосфорилируются киназами , и сигнал, который способствует естественной цитотоксичности, передается внутрь NK-клетки. Таким образом, ITAM участвуют в облегчении передачи сигнала. Эти субъединицы, кроме того, состоят из вспомогательной сигнальной молекулы, такой как CD3ζ , цепь γc или одного из двух адаптерных белков, называемых DAP10 и DAP12 . Все эти молекулы обладают отрицательно заряженными трансмембранными доменами.
Общей чертой членов всех KIR является наличие иммунорецепторных мотивов ингибирования тирозина (ITIM) в их цитоплазматических хвостах. ITIM состоят из последовательности Ile / Val / Leu / Ser-x-Tyr-xx-Leu / Val, где x обозначает любую аминокислоту. Последние важны для сигнальных функций этих молекул. Когда ингибирующий рецептор стимулируется связыванием MHC класса I , киназы и фосфатазы привлекаются к рецепторному комплексу. Таким образом ITIM противодействуют эффекту киназ, инициируемому активацией рецепторов, и подавляют передачу сигнала внутри NK-клетки.
Типы
По критерию структуры KAR можно разделить на три разные группы. Первая группа рецепторов, в которую входят KAR, называется рецепторами естественной цитотоксичности (NCR), и она включает только рецепторы активации. Двумя другими классами являются: группа естественных киллеров 2 ( NKG2 ), которая включает рецепторы активации и ингибирования (в этой статье мы будем описывать только NKG2 с ролью активатора), и некоторые KIR, которые, в исключительных случаях, не играют роли ингибитора. .
Три рецептора, которые включены в класс NCR, - это NKp46, NKp44 и NKp30 . Определена кристаллическая структура NKp46, которая характерна для всех трех NCR. Он имеет два иммуноглобулиновых домена с набором C2 , и вероятно, что сайт связывания его лиганда находится рядом с междоменным шарниром.
Два рецептора класса NKG2 - это NKG2D, который считается наиболее важным и лучше изученным рецептором NKG2, и CD94 / NKG2C. NKG2D, который не связывается с CD94 , представляет собой гомодимерный лектин- подобный рецептор. С другой стороны, CD94 / NKG2C состоит из комплекса, образованного белком CD94, который представляет собой молекулу лектина C-типа , связанную с белком NKG2C. Эта молекула может связываться с пятью классами NKG2 (A, B, C, E и H), но объединение может запускать активационный или ингибирующий ответ, в зависимости от молекулы NKG2 (CD94 / NKG2A, например, представляет собой комплекс ингибиторов. ).
Важно отметить, что большинство KIR выполняют функцию ингибитора, которая была обобщена в этой статье, но также существует несколько KIR, выполняющих роль активатора. Одним из таких активирующих KIR является KIR2DS1 , имеющий Ig-подобную структуру, как и KIR в целом.
Наконец, существует CD16 , рецептор Fc с низким сродством (FcγRIII), который содержит сайты N-гликозилирования ; следовательно, это гликопротеин .
Рецепторы активации киллеров связаны с сигнальными внутриклеточными цепями. Фактически, эти внутриклеточные домены определяют противоположные функции активации и ингибирования рецепторов. Рецепторы активации связаны с дополнительной сигнальной молекулой (например, CD3ζ) или с адаптерным белком, которым может быть DAP10 или DAP12 . Все эти сигнальные молекулы содержат активированные иммунорецепторные тирозиновые мотивы (ITAM), которые фосфорилируются и, следовательно, способствуют передаче сигнала.
Каждый из этих рецепторов имеет определенный лиганд, хотя некоторые рецепторы, принадлежащие к тому же классу, такие как NCR, распознают аналогичные молекулы.
Физиология
Как мы упоминали ранее, естественные клетки-киллеры могут правильно выполнять свою функцию через два типа рецепторов: рецепторы активации киллеров (KAR) и рецепторы ингибирования киллеров (KIR). Оба типа рецепторов действуют вместе, чтобы активировать или не активировать естественную клетку-убийцу, следуя модели противоположных сигналов.
KAR могут обнаруживать определенный тип молекул: MICA и MICB . Эти молекулы относятся к классу I MHC человеческих клеток и связаны с клеточным стрессом: вот почему MICA и MICB появляются в инфицированных или трансформированных клетках, но не очень распространены в здоровых клетках. KAR признают MICA и MICB, когда их доля очень велика, и они принимают участие. Это взаимодействие активирует естественную клетку-убийцу, чтобы атаковать трансформированные или инфицированные клетки. Это действие можно делать по-разному. NK может убивать непосредственно размещенную клетку, он может делать это, разделяя цитокины , IFN-β и IFN-α , или выполняя оба действия.
Кроме того, существуют другие менее распространенные лиганды, такие как углеводные домены, которые распознаются группой рецепторов: лектины С-типа (названные так, потому что они имеют кальций- зависимые домены распознавания углеводов).
Помимо лектинов, в активации NK участвуют и другие молекулы. Эти дополнительные белки: CD2 и CD16. Последний работает в распознавании, опосредованном антителами.
Наконец, есть группа белков, которые неизвестным образом связаны с активацией. Это НКп30, Нкп44 и Нкп46.
Резюмируя, эти лиганды активируют NK, как мы объяснили. Однако перед активацией рецепторы ингибирования киллеров (KIR) распознают определенные молекулы в классе I MHC размещенной клетки и взаимодействуют с ними. Эти молекулы типичны для здоровых клеток, но некоторые из этих молекул подавляются в инфицированных или трансформированных клетках. По этой причине, когда клетка-хозяин действительно инфицирована, доля KAR, взаимодействующих с лигандами, больше, чем доля KIR, взаимодействующих с молекулами MHC I. Когда это происходит, NK активируется, и размещенная ячейка уничтожается. С другой стороны, если с молекулами MHC класса I задействовано больше KIR, чем KAR с лигандами, NK не активируется, и подозрительная размещенная клетка остается живой. В заключение мы должны добавить, что у каждого KAR есть свой конкретный KIR, и они всегда работают вместе. Например, рецепторы лектинов С-типа ингибируются некоторым комплексом CD94 / NKG2.
KAR и KIR: их роль в развитии рака
Одним из способов, с помощью которого NK-клетки могут различать нормальные и инфицированные или трансформированные клетки, является мониторинг количества молекул MHC класса I, которые клетки имеют на своей поверхности, при условии, что как в инфицированной, так и в опухолевой клетке экспрессия MHC класса I снижается.
Что происходит при злокачественных трансформациях, то есть раковых заболеваниях , так это то, что рецептор активации киллеров (KAR), расположенный на поверхности NK-клетки, связывается с определенными молекулами, которые появляются только на клетках, которые подвергаются стрессовым ситуациям. У людей этот KAR называется NKG2D, а молекулы, которые он распознает, MICA и MICB. Это связывание обеспечивает сигнал, который побуждает NK-клетку убивать клетку-мишень .
Затем ингибирующие рецепторы-убийцы (KIR) исследуют поверхность опухолевой клетки, чтобы определить уровни молекул MHC класса I. Если KIR в достаточной степени связываются с молекулами MHC класса I, «сигнал уничтожения» подавляется, чтобы предотвратить гибель клетки. В отличие от этого, если KIR недостаточно взаимодействуют с молекулами MHC класса I, происходит уничтожение клетки-мишени.
Рекомендации
- Перейти ↑ Song P, Zhao Q, Zou M (2020). «Ориентация на стареющие клетки для ослабления прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний» . Обзоры исследований старения . 60 : 101072. дои : 10.1016 / j.arr.2020.101072 . PMC 7263313 . PMID 32298812 .
- ^ Пархэм, Питер (март 2004 г.). «Разнообразие рецепторов иммуноглобулиноподобных клеток-киллеров: балансирующие сигналы в ответе естественных клеток-киллеров». Письма иммунологии . 92 (1–2): 11–13. DOI : 10.1016 / j.imlet.2003.11.016 . PMID 15081521 .
- ^ Радаев, Сергей; Солнце, Питер Д. (июнь 2003 г.). «Структура и функция естественных рецепторов на поверхности клеток-киллеров». Ежегодный обзор биофизики и структуры биомолекул . 32 (1): 93–114. DOI : 10.1146 / annurev.biophys.32.110601.142347 . PMID 12471063 .
дальнейшее чтение
- Ричард, А. ГОЛДСБИ; КИНДТ, Томас Дж .; и другие. (2003). Инмунология (5-е изд.). Нью-йорк: фриман. С. 331–3 . ISBN 0-7167-4947-5.
- РОИТТ. S (2008). Inmunologia Fundamentos (11-е изд.). Буэнос айрес: ; От редакции Médica panamericana. С. 94–95. ISBN 978-950-06-0899-2.
- Мерфи, Кеннет П .; Мерфи, Кеннет М .; Трэверс, Пол; Уолпорт, Марк; Джейнвей, Чарльз; Эренштейн, Майкл (2008). Иммунобиология Джейнвей . Наука о гирляндах. ISBN 978-0-8153-4123-9.
- Ёкояма, Уэйн М. (2008). «Естественные клетки-киллеры». У Пола, Уильяма Э. (ред.). Фундаментальная иммунология . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 483 -517. ISBN 978-0-7817-6519-0.
- Доан, Тао; Селада Котарело, Антонио; Ovid Technologies (2013). Inmunología (на испанском языке). Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. С. 38–42. OCLC 932805424 .
- Аббас, Абул К.; Lichtman, Andrew H; Бейкер, Дэвид Л; Бейкер, Александра (2005). Клеточная и молекулярная иммунология . Elsevier Saunders. ISBN 978-1-4160-2389-0. OCLC 981398164 .
- Комплексы природных киллеров и рецепторов лейкоцитов . Мунксгаард. 2001. pp. 53, 115 и 123. OCLC 248460612 .
- ТАК В., Мак; САУНДЕРС, Мэри (2010). Праймер к иммунному ответу: Academic Cell Update Edition . Академическая пресса. С. 174, 176, 379, 415, 431 и 437. ISBN 978-0-12-384743-0.
- ДОАН, Тао; МЕЛВОЛЬД, Роджер (2005). Краткая медицинская иммунология . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 32 -34. ISBN 978-0-7817-5741-6.
- Sentman, Charles L .; Парикмахер, Мелисса А .; Парикмахерская, Аморетта; Чжан, Тонг (2006). «Рецепторы NK-клеток как инструменты в иммунотерапии рака». Достижения в исследованиях рака . 95 . С. 249–292. DOI : 10.1016 / S0065-230X (06) 95007-6 . ISBN 9780120066957. PMID 16860660 .
- Салливан, Люси С .; Clements, Craig S .; Беддо, Трэвис; Джонсон, Дэррил; Hoare, Hilary L .; Линь, Цзе; Хайтон, Тревор; Хопкинс, Эмма Дж .; Рид, Хью Х .; Уилс, Мэтью CJ; Кабат, Джурадж; Боррего, Франсиско; Колиган, Джон Э .; Россджон, Джейми; Брукс, Эндрю Г. (декабрь 2007 г.). «Гетеродимерная сборка семейства рецепторов CD94-NKG2 и значение для распознавания человеческого лейкоцитарного антигена-E» . Иммунитет . 27 (6): 900–911. DOI : 10.1016 / j.immuni.2007.10.013 . PMID 18083576 .
- Фостер, Кристин Э .; Колонна, Марко; Солнце, Питер Д. (14 ноября 2003 г.). «Кристаллическая структура человеческого естественного киллера (NK) рецептора, активирующего NKp46, выявляет структурную связь с другими иммунорецепторами рецепторного комплекса лейкоцитов» . Журнал биологической химии . 278 (46): 46081–46086. DOI : 10.1074 / jbc.M308491200 . PMID 12960161 .
- Hibbs, ML; Classon, BJ; Уокер, ID; Маккензи, IF; Хогарт, П.М. (1988). «Структура мышиного рецептора Fc для IgG. Назначение внутрицепочечных дисульфидных связей, идентификация сайтов N-связанного гликозилирования и доказательства четвертой формы рецептора Fc». Журнал иммунологии . 140 (2): 544–50. PMID 2961814 .
- Агуэра-Гонсалес, Соня; Гросс, Катарина С .; Фернандес-Мессина, Лола; Аширу, Омоделе; Эстесо, Глория; Hang, Howard C .; Рейберн, Хью Т .; Long, Eric O .; Валес-Гомес, март (декабрь 2011 г.). «Пальмитоилирование MICA, лиганда NKG2D, опосредует его рекрутирование на микродомены мембраны и способствует его отщеплению» . Европейский журнал иммунологии . 41 (12): 3667–3676. DOI : 10.1002 / eji.201141645 . PMC 3709245 . PMID 21928280 .
- Bolanos, Fred D .; Трипати, Сандип К. (1 марта 2011 г.). «Индуцированная рецептором активация толерантности зрелых NK-клеток in vivo требует передачи сигналов через рецептор и является обратимой» . Журнал иммунологии . 186 (5): 2765–2771. DOI : 10.4049 / jimmunol.1003046 . PMC 3256587 . PMID 21263069 .
- Лопес-Ботет, М. "Activacion Celulas NK" . Архивировано из оригинала на 8 августа 2011 года . Проверено 8 ноября 2011 года .