 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Мазанор, Санорекс |
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Пути администрирования | Устный |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 93% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Ликвидация Период полураспада | 10–13 часов |
| Экскреция | Почечный |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.040.764  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 16 H 13 Cl N 2 O |
| Молярная масса | 284,74 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| Хиральность | Рацемическая смесь |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
| (проверять) | |
Мазиндол (торговые марки Mazanor , Sanorex ) - это стимулирующий препарат, который используется в качестве средства для подавления аппетита . [1] Он был разработан Сандоз-Вандером в 1960-х годах. [2]
Медицинское использование [ править ]
Мазиндол используется для краткосрочного (например, несколько недель) лечения ожирения в сочетании с режимом снижения веса, основанным на ограничении калорийности , физических упражнениях и изменении поведения у людей с индексом массы тела более 30 или лица с индексом массы тела более 27 при наличии таких факторов риска, как гипертония , диабет или гиперлипидемия . Мазиндол в настоящее время недоступен в качестве коммерчески доступного и регулируемого FDA рецептурного средства для лечения ожирения.
Фармакология [ править ]
Мазиндол - симпатомиметический амин , похожий на амфетамин . Он стимулирует центральную нервную систему , что увеличивает частоту сердечных сокращений и артериальное давление , а также снижает аппетит . Симпатомиметические аноретики (средства, подавляющие аппетит) используются для краткосрочного лечения ожирения. Их эффект снижения аппетита имеет тенденцию уменьшаться после нескольких недель лечения. Из-за этого эти лекарства полезны только в течение первых нескольких недель программы похудания.
Хотя механизм действия симпатомиметиков при лечении ожирения полностью не известен, эти лекарства обладают фармакологическими эффектами, аналогичными эффектам амфетаминов. Как и другие симпатомиметические подавления аппетита, мазиндол полагают, действует как ингибитор обратного захвата серотонина в норадреналин . Кроме того, он подавляет обратный захват дофамина и серотонина . Рекомендуемая доза составляет 2 мг в день в течение 90 дней для пациентов с избыточной массой тела 40 кг и ниже; 4 мг в сутки пациентам с избыточной массой тела более 50 кг; разделены на две дозы, разделенные 12-часовым окном между каждой дозой 2 мг.
Передозировка [ править ]
Симптомы передозировки мазиндола включают: беспокойство , тремор , учащенное дыхание , спутанность сознания , галлюцинации , панику , агрессивность , тошноту , рвоту , диарею , нерегулярное сердцебиение и судороги .
Химия [ править ]
Аналоги [ править ]
Из рассмотрения прилагаемой таблицы QSAR мы можем сделать очевидные наблюдения: [3]
- Дезоксилирование третичного спирта в мазиндоле улучшает связывание DAT и SERT. Соединение теперь ведет себя как функциональный SNDRI вместо преимущественно ингибитора обратного захвата норадреналина .
- Удаление р- атома хлора в мазиндоле означает, что соединение теперь ведет себя только как ингибитор обратного захвата норадреналина.
- Изменение размера кольцевой системы имидазолинового типа в мазиндоле до соответствующего шестичленного гомолога увеличивает эффективность полученного соединения в DAT примерно в десять раз.
| п | р | Р' | Р" | hSERT | hNET | hDAT |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Cl | ЧАС | ОЙ | 94 | 4.9 | 43 |
| 1 | Cl | ЧАС | ЧАС | 15 | 6.9 | 6.0 |
| 1 | ЧАС | ЧАС | ОЙ | 2140 | 2,8 | 730 |
| 1 | -C4H4- | ОЙ | 1,8 | 4.5 | 66 | |
| 2 | Cl | ЧАС | ОЙ | 53 | 4.9 | 3,7 |
| 2 | ОЙ | ЧАС | ОЙ | 60 | 1.9 | 59,0 |
| 2 | OMe | ЧАС | ОЙ | 94 | 4.1 | 30,4 |
| 2 | -OCH2O- | ОЙ | 83 | 0,62 | 2,21 | |
Чтобы получить шестичленный аналог (так называемый гомомазиндол), можно просто заменить 1,2-диаминоэтан 1,3-диаминопропаном. Важно отметить, что была опубликована и другая процедура.
Учитывая данные в приведенной выше таблице, можно было бы также заинтересовать создание аналога дезоксимазиндола. Синтез для этого несложен. Хотя «мазиндан» относительно стабилен на воздухе, он легко окисляется до мазиндола при контакте с ферментами моноаминоксидазы, присутствующими в DAT.
| Сложный | Буквенно-цифровое присвоение С. Сингха (имя) | р | Р' | Р'' | IC 50 (нМ) (ингибирование связывания [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (нМ) (ингибирование поглощения [ 3 H] DA) | Селективность поглощения / связывания |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ( кокаин ) | 89,1 ± 8 | 208 ± 12 | 2.3 | ||||
| (мазиндол) | ЧАС | ЧАС | 4′-Cl | 8,1 ± 1,2 | 8,4 ± 1,3 | 1.0 | |
| 384a | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 66,0 ± 8,9 | 124 ± 37 | 1.9 | |
| 384b | ЧАС | ЧАС | 4′-F | 13,3 ± 1,8 | 25,4 ± 2,7 | 1.9 | |
| 384c | ЧАС | 7-F | ЧАС | 29,7 ± 7,0 | 78 ± 46 | 2,6 | |
| 384d | ЧАС | ЧАС | 2′-Cl | 294 ± 6 | 770 ± 159 | 2,6 | |
| 384e | ЧАС | ЧАС | 3′-Cl | 4,3 ± 0,4 | 9,2 ± 5,3 | 2.1 | |
| 384f | CH 3 | ЧАС | 4′-Cl | 50,4 ± 5,5 | 106 ± 5,6 | 2.1 | |
| 384 г | ЧАС | 6-Cl | ЧАС | 57,2 ± 8,3 | 58 ± 6,4 | 1.0 | |
| 384ч | ЧАС | 7-Cl | ЧАС | 85,4 ± 14 | 55,17 | 0,6 | |
| 384i | ЧАС | 7-F | 4′-Cl | 6,5 ± 1,2 | 15 ± 9 | 2.3 | |
| 384j | ЧАС | 7-Cl | 4′-F | 52,8 ± 8,7 | 53 ± 18 | 1.0 | |
| 384 тыс. | ЧАС | ЧАС | 2 ', 4'-Cl 2 | 76,5 ± 1,11 | 92 ± 19 | 1.2 | |
| 384л | ЧАС | ЧАС | 3 ', 4'-Cl 2 | 2,5 ± 0,5 | 1,4 ± 1,6 | 0,6 | |
| 384 кв.м. | ЧАС | 7,8-Cl 2 | 4′-Cl | 13,6 ± 1,5 | |||
| 384н | ЧАС | ЧАС | 2′-Br | 1340 ± 179 | |||
| 384o | ЧАС | ЧАС | 4′-Br | 2,6 ± 1,5 | 8,6 ± 3,5 | 3.3 | |
| 384p | ЧАС | ЧАС | 4′-я | 17,2 ± 0,9 | 14 ± 6,4 | 0,8 |
| Сложный | Буквенно-цифровое присвоение С. Сингха (имя) | р | Р' | IC 50 (нМ) (ингибирование связывания [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (нМ) (ингибирование поглощения [ 3 H] DA) | Селективность поглощения / связывания |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 388a | ЧАС | ЧАС | 5,8 ± 1,6 | 18 ± 11 | 3.1 | |
| 388b | ЧАС | 2′-F | 23,2 ± 1,7 | 89 ± 2,8 | 3.8 | |
| 388c | ЧАС | 3′-F | 2,0 ± 0,02 | 3,1 ± 1,8 | 1.6 | |
| 388d | ЧАС | 4′-F | 3,2 ± 1,7 | 8,5 ± 4,9 | 0,4 | |
| 388e | ЧАС | 3′-Cl | 1,0 ± 0,2 | 1,3 ± 0,14 | 1.3 | |
| 388f | ЧАС | 4′-Cl | 1,7 ± 0,2 | 1,4 ± 0,35 | 0,8 | |
| 388 г | CH 3 | 4′-Cl | 6,3 ± 4,5 | 1,7 ± 1,6 | 0,3 | |
| 389a | ЧАС | 5,9 ± 0,1 | 11 ± 3,2 | 2.0 | ||
| 389b | 4′-Cl | 1,5 ± 0,1 | 3,4 ± 2,3 | 2.3 | ||
| 389c | 3 ', 4'-Cl 2 | 1,7 ± 0,1 | 0,26 ± 0,16 | 0,2 |
См. Также: контекст SNDRI .
Синтез [ править ]
Получение начинается с реакции замещенной бензоилбензойной кислоты ( 1 ) с этилендиамином . Продукт 3 можно рационально рассматривать как аминал от первоначально образованного моноамида 2 . Затем его подвергают восстановлению с помощью LiAlH4 и, без выделения, окислению воздухом. Восстановление, вероятно, происходит до смеси аминал / карбиноламин 4 ; ожидается, что такой продукт будет находиться в равновесии с альтернативным аминалом 5 . Ожидается, что последние будут преобладать из-за большей стабильности альдегидных аминалей по сравнению с соответствующими производными кетона. Окисление тетрагидроимидазола до имидазолина воздухом затем удаляет5 от равновесия. Таким образом получают аноректическое средство мазиндол ( 6 ).
Исследование [ править ]
По состоянию на 2016 год мазиндол изучается в клинических испытаниях на синдром дефицита внимания с гиперактивностью . [9]
См. Также [ править ]
- Циклазиндол
- Сетазиндол
- Trazium
Ссылки [ править ]
- ^ Carruba МО, Zambotti Ж, Vicentini л, Picotti ГБ, Mantegazza P (1978). «Фармакология и биохимический профиль нового аноректического препарата: мазиндола». Cent. Мех. Аноректические препараты : 145–64.
- ^ a b США предоставили 3597445 , Houlihan WJ, Eberle MK, «1H-Isoindole Intermediates», выданное 3 августа 1971 года, переданное Sandoz AG.
- ^ Houlihan WJ, Ахмад UF, Koletar J, Келли L, марка L, Kopajtic TA (сентябрь 2002). «Аналоги бензо и циклогексаномазиндола как потенциальные ингибиторы сайта связывания кокаина в переносчике дофамина». Журнал медицинской химии . 45 (19): 4110–8. DOI : 10.1021 / jm010301z . PMID 12213054 . Houlihan WJ, Kelly L, Pankuch J, Koletar J, Brand L, Janowsky A, Kopajtic TA (сентябрь 2002 г.). «Аналоги мазиндола как потенциальные ингибиторы сайта связывания кокаина на транспортере дофамина». Журнал медицинской химии . 45 (19): 4097–109. DOI : 10.1021 / jm010302r . PMID 12213053 .
- ^ a b Singh S (март 2000 г.). «Химия, дизайн и взаимосвязь структура-активность антагонистов кокаина» (PDF) . Химические обзоры . 100 (3): 925–1024. DOI : 10.1021 / cr9700538 . PMID 11749256 .
- ^ Aeberli P, Eden P, Gogerty JH, Houlihan WJ, Пенберти C (февраль 1975). «5-арил-2,3-дигидро-5H-имидазо [2,1-a] изоиндол-5-олы. Новый класс аноректических агентов». Журнал медицинской химии . 18 (2): 177–82. DOI : 10.1021 / jm00236a014 . PMID 804553 .
- ^ DE предоставлено 1814540 , Houlihan WJ, "Усовершенствование или относящийся к Imidazoisoindole производных", выданному 3 июля 1969, назначен Sandoz AG
- ^ DE предоставлено 1930488 , Houlihan WJ, Eberle МК "Heterocyclische Verbindungen унд цу Verfahren Ihrer HERSTELLUNG", выданный 19 марта 1970 г., назначенного Sandoz AG
- ^ США предоставил 3763178 , Sulkowski TS, «Midazolinyl фенилкарбонильной кислотно - аддитивные соли и родственные соединения», опубликованном 2 октября 1973, назначен American Home Products
- ^ Мэттингли GW, Андерсон RH (декабрь 2016). «Оптимизация результатов лечения СДВГ: от клинических целей до новых систем доставки» . Спектры ЦНС . 21 (S1): 45–59. DOI : 10.1017 / S1092852916000808 . PMID 28044946 .
- ^ [4] ← Страница № 1012 (88-я страница статьи) Рисунок 57 & Страница № 1013 (89-я страница статьи) Таблица 51
- ^ [4] ← Страница № 1012 (88-я страница статьи) Рисунок 58 & Страница № 1014 (90-я страница статьи) Таблица 52
