 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Зароксолин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682345 |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования | Устно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ~ 65% |
| Метаболизм | почка (минимальная) |
| Ликвидация Период полураспада | 14 часов |
| Экскреция | в первую очередь моча |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.037.748  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 16 H 16 Cl N 3 O 3 S |
| Молярная масса | 365,83 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| Температура плавления | 260 ° С (500 ° F) |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
  (что это?) (проверить) | |
Метолазон - это тиазидоподобный диуретик, продаваемый под торговыми марками Zytanix , Metoz , Zaroxolyn и Mykrox . Он в основном используется для лечения застойной сердечной недостаточности и высокого кровяного давления . Метолазон косвенно снижает количество воды, реабсорбированной в кровоток почками , так что объем крови уменьшается, а объем мочи увеличивается. Это снижает артериальное давление и предотвращает накопление избыточной жидкости при сердечной недостаточности. Метолазон иногда используется вместе с петлевыми диуретиками, такими как фуросемид или буметанид., но эти высокоэффективные комбинации могут привести к обезвоживанию и электролитным нарушениям .
Он был запатентован в 1966 году и одобрен для медицинского использования в 1974 году. [1]
Медицинское использование [ править ]
Одно из основных применений метолазона - лечение отеков (задержки жидкости), связанных с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). При сердечной недостаточности легкой степени метолазон или другой диуретик можно использовать отдельно или в сочетании с другими диуретиками при сердечной недостаточности средней или тяжелой степени. Помимо предотвращения накопления жидкости, использование метолазона может позволить пациенту ослабить необходимое ограничение натрия. Хотя большинство тиазидных диуретиков теряют свою эффективность при почечной недостаточности , метолазон остается активным даже при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30–40 мл / мин (умеренная хроническая болезнь почек ). [ необходима цитата ]Это дает ему значительное преимущество перед другими тиазидными диуретиками, поскольку почечная и сердечная недостаточность часто сосуществуют и способствуют задержке жидкости. [2]
Метолазон также можно использовать при заболевании почек, таком как хроническое заболевание почек или нефротический синдром . Хроническое заболевание почек вызывает задержку избыточной жидкости, что часто лечится с помощью корректировки диеты и диуретиков. [2] Метолазон можно комбинировать с другими диуретиками (обычно петлевыми диуретиками) для лечения резистентности к диуретикам при застойной сердечной недостаточности , хронической болезни почек и нефротическом синдроме. [3] Метолазон и петлевой диуретик будут синергетически усиливать диурез по сравнению с использованием любого из этих агентов по отдельности. При использовании этой комбинации мочегонный эффект проявляется в двух разных сегментах нефрона; а именно петлевой диуретик будет действовать на петлю Генле., а метолазон будет действовать на дистальные извитые канальцы. Метолазон часто назначают в дополнение к петлевому диуретику. Метолазон также можно применять при отеках, вызванных циррозом печени .
Другое важное применение метолазона - лечение гипертонии (высокого кровяного давления). Тиазидные диуретики, хотя обычно не метолазон, очень часто используются отдельно в качестве лечения первой линии при легкой гипертензии. Они также используются в сочетании с другими лекарствами при трудноизлечимой или более тяжелой гипертонии. «Седьмой отчет Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления» (JNC 7) рекомендует тиазидные диуретики в качестве начального лечения гипертонии. На сегодняшний день наиболее часто используется гидрохлоротиазид , поскольку он лучше изучен и дешевле (примерно в четыре раза), чем метолазон, хотя, как упоминалось выше, метолазон используется у пациентов с умеренным хроническим заболеванием почек. [4]
Токсичность [ править ]
Поскольку тиазидные диуретики влияют на транспорт электролитов и воды в почках, они могут быть причиной нарушений водного баланса и уровня электролитов. Удаление слишком большого количества жидкости может вызвать уменьшение объема и гипотонию . Могут возникнуть различные электролитные нарушения, в том числе гипонатриемия (низкий уровень натрия), гипокалиемия (низкий уровень калия), гипохлоремия (низкий уровень хлорида), гипомагниемия (низкий уровень магния ), гиперкальциемия (высокий уровень кальция ) и гиперурикемия (высокий уровень мочевой кислоты ). Это может вызвать головокружение., головная боль или сердечная аритмия (учащенное сердцебиение). [4] Серьезные, хотя и редкие, побочные эффекты включают апластическую анемию , панкреатит , агранулоцитоз и ангионевротический отек . Метолазон, как и другие тиазидные диуретики, может выявить скрытый сахарный диабет или обострить подагру , особенно за счет взаимодействия с лекарствами, используемыми для лечения подагры. Кроме того, тиазидные диуретики, в том числе метолазон, представляют собой сульфаниламиды ; люди с гиперчувствительностью к сульфаниламидам («сульфамидная аллергия») также могут иметь аллергию на метолазон. [4]
Механизм действия [ править ]
Основная цель всех тиазидных диуретиков, включая метолазон, - это дистальный извитый канальец, часть нефрона в почке , где они ингибируют симпортер хлорида натрия .
В почках кровь фильтруется в просвет или открытое пространство канальца нефрона. Все, что остается в канальцах, попадает в мочевой пузырь в виде мочи и в конечном итоге выводится из организма. Клетки, выстилающие канальцы, изменяют жидкость внутри, поглощая одни материалы и выделяя другие. Одна сторона клетки ( апикальная сторона) обращена к просвету; противоположная сторона ( базолатеральная сторона) обращена к интерстициальному пространству рядом с кровеносными сосудами. Остальные стороны плотно прилегают к соседним ячейкам.
Как и в других регионах, канальцев клеток в дистальных извитых канальцев обладают АТФ Приведено натрия - калия антипортер ( Na + / К + -АТФазы ), который использует энергию от АТФ для передачи трех ионов натрия из базолатеральной поверхности ( в направлении кровеносных сосудов ) при одновременном переносе внутрь двух ионов калия. Клетки дистальных извитых канальцев также обладают симпортером хлорида натрия.на апикальной стороне, что пассивно позволяет одному иону натрия и одному иону хлора диффундировать вместе из просвета (где образуется моча) внутрь клетки. Когда натрий выкачивается из клетки АТФазой, его внутриклеточная концентрация падает, и дополнительный натрий начинает диффундировать из просвета канальцев в качестве замены. Симпортер также требует транспортировки хлорида. Вода пассивно вытекает, чтобы поддерживать изотоничность ; избыток хлорида и калия пассивно диффундирует из клетки через базолатеральные каналы в интерстициальное пространство, а вода сопровождает их. Вода и хлорид, а также натрий, выкачиваемый АТФазой, будут всасываться в кровоток.
Метолазон и другие тиазидные диуретики подавляют функцию симпортера хлорида натрия, предотвращая выход натрия и хлорида, а следовательно, и воды из просвета в клетку канальца. В результате вода остается в просвете и выводится в виде мочи, вместо того, чтобы снова всасываться в кровоток. Поскольку большая часть натрия в просвете уже реабсорбируется к тому времени, когда фильтрат достигает дистальных извитых канальцев, тиазидные диуретики имеют ограниченное влияние на водный баланс и уровень электролитов . [4] Тем не менее, они могут быть связаны с низким уровнем натрия , истощением объема и низким кровяным давлением , среди других побочных эффектов.
Фармакокинетика [ править ]
Метолазон доступен только в пероральных препаратах. Примерно 65% принятого количества попадает в кровоток. Его период полувыведения составляет примерно четырнадцать часов, как и у индапамида, но значительно дольше, чем у гидрохлоротиазида . Метолазон примерно в десять раз сильнее гидрохлоротиазида. Первичная форма экскреции - с мочой (около 80%); остальные пятые равномерно распределены между билиарной экскреции и метаболизма в неактивные формы. [4]
Химия [ править ]
Использование активированных производных антраниловой кислоты облегчает получение амидов в тех случаях, когда амины либо нереактивны, либо их трудно получить.
Таким образом, реакция (1) с фосгеном дает реакционноспособный изатиновый ангидрид (2). Конденсация этого продукта с орто-толуидином приводит к образованию продукта ацилирования (3) с одновременной потерей диоксида углерода. Затем он превращается в хиназолон (4) нагреванием с уксусным ангидридом . Реакция с боргидридом натрия в присутствии хлорида алюминия избирательно восстанавливает двойную связь с образованием диуретического агента метолазона (5).
Структура и классификация [ править ]
Метолазон представляет собой хиназолин , производное аналогичного диуретического хинэтазона , а также сульфонамид . Относится к аналогам 1,2,4-бензотиадизин-1,1-диоксида ( бензотиадиазина ). Такие препараты называются бензотиадиазидами , сокращенно тиазидами ; однако с точки зрения химии метолазон не является замещенным бензотиадиазином и, следовательно, технически не является тиазидом . Поскольку метолазон (а также другие препараты, такие как индапамид) действует на ту же мишень, что и тиазиды, и ведет себя аналогичным фармакологическим образом, однако считается «тиазидоподобным диуретиком». Таким образом, метолазон и аналогичные препараты часто относят к тиазидным диуретикам, несмотря на то, что сами они не являются тиазидами. [4]
История [ править ]
Метолазон был разработан в 1970-х годах. Его создатель, индийский родился химик доктор Bola Vithal Шетти играет активную роль в оказании помощи в США пищевых продуктов и медикаментов приложений обзор наркотиков, а также в разработке новых лекарственных средств. [6] Метолазон быстро завоевал популярность благодаря более низкой токсичности для почек по сравнению с другими диуретиками (особенно тиазидами) у пациентов с хроническим заболеванием почек .
Ссылки [ править ]
- ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 457. ISBN. 9783527607495.
- ^ a b Браунвальд E (2005). «Сердечная недостаточность и легочное сердце». В Kasper DL et al. (ред.). Принципы внутренней медицины Харрисона (15-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл .
- ^ Розенберг J, F Густафссон, Galatius S, Hildebrandt PR (август 2005). «Комбинированная терапия метолазоном и петлевыми диуретиками у амбулаторных больных с рефрактерной сердечной недостаточностью: обсервационное исследование и обзор литературы». Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 19 (4): 301–6. DOI : 10.1007 / s10557-005-3350-2 . PMID 16189620 . S2CID 23704590 .
- ^ Б с д е е Джексон EK (2006). «Диуретики». В Brunton LL et al. (ред.). Гудман и Гилман Фармакологические основы терапии (11-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл .
- ^ Шетти Б.В., Кампанелла Л.А., Томас Т.Л., Федорчук М., Дэвидсон Т.А., Михельсон Л. и др. (Сентябрь 1970 г.). «Синтез и активность некоторых 3-арил- и 3-аралкил-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-6-хиназолинсульфонамидов». Журнал медицинской химии . 13 (5): 886–95. DOI : 10.1021 / jm00299a022 . PMID 5458377 .
- ^ Катаге DB. «Рецензент по химии все еще в лаборатории» (PDF) . Новости Вдоль щуки . Центр оценки и исследования лекарственных средств Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . 2 (10).
