 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | бис [3- [6,7-диметокси-2-метил-1 - [(3,4,5-триметоксифенил) метил] -3,4-дигидро- 1H- изохинолин-2-ил] пропил] окт-4 -направленный |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Пути администрирования | IV |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (IV) |
| Метаболизм | гидролиз сложного эфира холинэстеразами плазмы |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭМБЛ | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 58 H 80 N 2 O 14 +2 |
| Молярная масса | 1 029 0,278 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Мивакуриум хлорид (ранее признан BW1090U81, BW B1090U или BW1090U) является кратковременным недеполяризующим нервно - мышечным блокирующим препаратом [1] или скелетным релаксант мышц в категории недеполяризующих нервно - мышечные блокирующие препараты , [2] использовал вспомогательное средство в анестезия для облегчения интубации трахеи [3] и расслабления скелетных мышц во время операции или искусственной вентиляции легких .
Структура [ править ]
Мивакуриум представляет собой симметричную молекулу, хотя он представляет собой смесь трех из двадцати возможных изомеров: изомерия проистекает из хиральности в углеродном положении C-1 обоих тетрагидроизохинолиниевых колец, а также обеих положительно заряженных азотных (ониевых) головок, и диастереомерия E / Z по двойной связи C = C диэфирного мостика окт-4-ен. Таким образом, из-за симметрии и хиральности три изомера мивакурия: (E) -1R, 1'R, 2R, 2'R, (обозначены как BW1217U84), (E) -1R, 1'R, 2R, 2'S. , (BW1333U83) и (E) -1R, 1'R, 1'S, 2'S, (BW1309U83). Они также известны как цис - цис , цис - транс и транс - транс мивакуриум. Пропорции такие; (E) - цис -цис 6% смеси, (E) - цис - транс 36% смеси и (E) - транс - транс 56% смеси. В отличие от потенции цис - цис - изомера атракуриум (также известный как 51W89 и в конечном итоге в продажу в качестве лекарственного средства cisatracurium ), в цис - цис - изомеров мивакуриум имеет гораздо самую низкую активность в качестве миорелаксантов, по сравнению с его двух других стереоизомеров. На него приходится примерно 10% активности каждой из двух других структур.
Мивакуриум принадлежит к классу соединений, которые обычно и наиболее ошибочно называют «бензилизохинолинами», хотя на самом деле это бис- бензилтетрагидроизохинолиниевый агент, часто сокращенно bbTHIQ.
Ориентация двух атомов O в мостике находится на стороне THIQ карбонильной группы C = O, тогда как в Atracurium атом O находится на стороне моста. Группы Атракуриума представляют собой "обратные сложноэфирные" связи. Это делает более благоприятным гидролиз сложного эфира холинэстеразой плазмы.
Фармакология [ править ]
Имея десять групп метокси -OCH 3 , мивакуриум является более сильным нервно-мышечным блокирующим лекарством, чем Атракуриум, у которого восемь, но менее эффективен, чем Доксакуриум, у которого двенадцать.
Как и другие недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, фармакологическое действие мивакурия является антагонизмом к никотиновым рецепторам ацетилхолина . Однако, в отличие от других недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов, он метаболизируется холинэстеразой плазмы. Следовательно, у людей с дефицитом псевдохолинэстеразы метаболизм может быть очень медленным , что приводит к длительному параличу. Та же проблема существует с деполяризующим сукцинилхолином NMB .
Доступность [ править ]
Мивакуриум доступен во всем мире, хотя в Соединенных Штатах он стал недоступен весной 2006 года из-за потери поставщика, который предоставил химического посредника. По словам производителя, он снова станет доступен позже в 2016 году в США.
История [ править ]
Мивакуриум представляет собой второе поколение нейромышечных блокирующих препаратов тетрагидроизохинолиния в длинной линии антагонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, синтезированных Мэри М. Джексон и Джеймсом К. Висовати, доктором философии (оба химики из лабораторий химических разработок в Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, NC ) в сотрудничестве с доктором медицины Джоном Дж. Саварезе (который в то время был анестезиологом в отделении анестезии Гарвардской медицинской школы при Массачусетской больнице общего профиля , Бостон., Массачусетс). В частности, мивакурий был впервые синтезирован в 1981 году. Ранние исследования структуры и активности подтвердили, что объемная природа "бензилизохинолиния" обеспечивает недеполяризующий механизм действия. Частичное насыщение бензилизохинолинового кольца до тетрагидроизохинолинового кольца обеспечило еще большее повышение активности молекул без вредного воздействия на другие фармакологические свойства: это ключевое открытие привело к быстрому принятию структур тетрагидроизохинолиния в качестве стандартного строительного блока (вместе с 1 -бензильное присоединение), и это основная причина, по которой продолжающееся необоснованное упоминание «бензилизохинолиния» является полным неправильным употреблением для всех клинически введенных и используемых в настоящее время нервно-мышечных блокаторов этого класса, потому что все они, по сути, являютсяпроизводные тетрагидроизохинолина. Таким образом, по определению в истории клинической анестезиологической практики никогда не использовалосьбензилизохинолин нервно-мышечный блокатор.
Наследие мивакуриума и его очень близкого родственника, доксакуриума хлорида , восходит к синтезу многочисленных соединений в соответствии с взаимосвязями структура-активность, которые побудили исследователей найти идеальную замену сукцинилхолину (суксаметоний). И мивакуриум, и доксакуриум являются потомками ранних энергичных попыток синтезировать мощные недеполяризующие агенты с фармакофорами, полученными из перекрестных комбинаций недеполяризующего агента, лаудексия , и хорошо известного деполяризующего агента, сукцинилхолина ( хлорид суксаметония ). По иронии судьбы, сам лаудексий был изобретен путем перекрестной комбинации прототипного недеполяризующего агента, d-тубокурарина.и деполяризующий агент декаметоний . С 1950-х по 1970-е годы современная концепция нервно-мышечного блокирующего агента с быстрым началом и ультракороткой продолжительностью действия не прижилась: исследователи и клиницисты все еще находились в поисках эффективных, но недеполяризующих заменителей. лишены высвобождения гистамина и ужасных эффектов «рекураризации», наблюдаемых при использовании тубокурарина, и, что более важно, отсутствия деполяризующего механизма действия, наблюдаемого при использовании сукцинилхолина и декаметония .
Клиническая фармакология и фармакокинетика [ править ]
Первое клиническое испытание мивакуриума (BW1090U) в 1984 году было проведено на когорте 63 американских пациентов, перенесших хирургическую анестезию. [4] в Гарвардской медицинской школе при Массачусетской больнице общего профиля , Бостон , Массачусетс. Предварительные данные исследования подтвердили обещание, что этот агент будет вызывать значительно меньшую тяжесть высвобождения гистамина, чем тот, который наблюдался у его непосредственных предшественников, клинически протестированных агентов, BW785U77 [5] [6] и BWA444U, [7] которые были исключены из дальнейшей клинической разработки. . Mivacurium не проявлял ультракороткой продолжительности действия, наблюдаемой с BW785U; тогда как BW A444U произвел промежуточную продолжительность действия.
Мивакуриум представляет собой биоразлагаемый нервно-мышечный блокирующий агент из-за его деградации холинэстеразами плазмы - эстеразы быстро гидролизуют одну сложноэфирную составляющую, в результате чего сначала образуются два моночетвертичных метаболита, один из которых все еще имеет интактную сложноэфирную составляющую. Второй эфир метаболизируется гораздо медленнее, хотя отсутствие бис-четвертичной структуры эффективно прекращает нервно-мышечное блокирующее действие.
Ссылки [ править ]
- ^ Ihmsen Н, Шмидт Дж, Schwilden Н, Шмитта HJ, Мюнстер Т (май 2009 г.). «Влияние прогрессирования заболевания на нервно-мышечный блокирующий эффект мивакурия у детей и подростков с мышечной дистрофией Дюшенна» . Анестезиология . 110 (5): 1016–9. DOI : 10.1097 / ALN.0b013e31819daf31 . PMID 19352159 .
- ↑ Stout RG, Shine TS, Silverman DG, Brull SJ (сентябрь 2004 г.). «Восстановление нервно-мышечной функции после комбинации мивакуриума и рокурония» . Yale J Biol Med . 77 (5–6): 149–54. PMC 2259125 . PMID 15989744 .
- ^ Dempsey Е.М., Al Hazzani F, Faucher D, Баррингтон KJ (июль 2006). «Облегчение неонатальной интубации трахеи с мивакуриумом и фентанилом в отделении интенсивной терапии новорожденных» . Arch. Dis. Ребенок. Fetal Neonatal Ed . 91 (4): F279–82. DOI : 10.1136 / adc.2005.087213 . PMC 2672731 . PMID 16464937 .
- ^ Баста SJ, Savarese JJ, Али HH, Scott RP, Gargarian M, Эмбри PB, Murphy B, Слабосвязанные Ю.Н., Batson А.Г. (1985). «Нервно-мышечная фармакология BW B1090u у пациентов под наркозом». Анестезиология . 63 (3): A318. DOI : 10.1097 / 00000542-198509001-00318 .
- ^ Savarese JJ, Али HH, Баста SJ, Ramsey FM, Rosow CE, Lebowitz PW, Lineberry CG, Клотье G (1980). «Клиническая нервно-мышечная фармакология Bw785u, недеполяризующего эфирно-мышечного блокатора ультракороткого действия». Анестезиология . 53 (3): S274. DOI : 10.1097 / 00000542-198009001-00274 .
- ^ Али HH, Саварезе JJ, Баста SJ, Рэмси Ф, Rosow CE, Лебовиц PW (1980). «Прогнозирование клинического нервно-мышечного Ed95 Bw785u из исследований низких доз на бодрствующих добровольцах». Анестезиология . 53 (3): S275. DOI : 10.1097 / 00000542-198009001-00275 .
- ^ Savarese JJ, Али HH, Баста SJ, Зундер Н, Мосс Дж, Gionfriddo М.А., Lineberry CG, Wastila ВБ, Эль-Sayad HA, Монтегью D, Braswell L (1983). «Клиническая фармакология BW A444U. Недеполяризующий сложноэфирный релаксант средней продолжительности действия». Анестезиология . 58 (4): 333–341. DOI : 10.1097 / 00000542-198304000-00006 . PMID 6220623 .
